Nüchterntriglyceride, High-Density-Lipoprotein und Risiko eines Myokardinfarkts

In den letzten vier Jahrzehnten, seit der erstmalige Zusammenhang des Serumcholesterinspiegels mit atherosklerotischen Erkrankungen festgestellt wurde, wurden eine Reihe zusätzlicher Marker identifiziert, um das atherogene Potenzial des Lipidprofils besser zu charakterisieren. Beziehungen von cholesterinesterreichen Lipoproteinen (LDL und HDL) mit Atherosklerose wurden eindeutig nachgewiesen. Jüngste Daten deuten darauf hin, dass TG-reiche Lipoproteine (Chylomikronen, Chylomikronenreste und VLDL) auch eine Rolle bei der Atherogenese spielen können.12345

Trotz umfangreicher Forschung in den letzten Jahrzehnten bleibt unklar, ob Plasma-TG als Marker für die TG-reichen Lipoproteine einen unabhängigen Wert für die Vorhersage des Risikos von Herz-Kreislauf-Erkrankungen hat. Eine kürzlich durchgeführte Konsenskonferenz der National Institutes of Health kam zu dem Schluss, dass die Daten, die eine Beurteilung eines Kausalzusammenhangs zwischen erhöhtem TG und Herz-Kreislauf-Erkrankungen stützen, „gemischt“ sind.“6 Die meisten Fall-Kontroll- und prospektiven Kohortenstudien, die den Zusammenhang von Fasten-TG mit dem Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen untersucht haben, haben starke klinische Assoziationen berichtet.78 Es scheinen komplexe metabolische Beziehungen zwischen cholesterinester– und triglyceridreichen Lipoproteinen19 zu bestehen, und die Kontrolle anderer Lipidparameter kann die TG-Assoziation erheblich abschwächen.789 Insbesondere neigt die Kontrolle des HDL-Cholesterins, das umgekehrt mit TG korreliert, dazu, die Assoziation von TG mit KHK wesentlich zu dämpfen.10

Wie bereits von Austin et al.8 und Crique et al.11 dargelegt, wird die Beurteilung eines Zusammenhangs von TG mit dem Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch mehrere methodische Probleme erschwert. Erstens gibt es eine beträchtliche innerindividuelle Variabilität der gemessenen TG-Werte.12 Zweitens ist die Verteilung der TG-Spiegel in der Bevölkerung nicht normal.13 Drittens korreliert TG stark mit anderen Lipidparametern.1415 Viertens gibt es komplexe metabolische Beziehungen zwischen den TG- und Cholesterinester–reichen Lipoproteinen, die interagieren können, um das Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erhöhen.1916 In einem Versuch, die komplexen Wechselwirkungen von TG- und Cholesterinester–reichen Lipoproteinen besser zu verstehen, untersuchten wir die Wechselbeziehungen des Nüchtern-TG-Spiegels, anderer Lipidparameter und Nicht-Lipid-Risikofaktoren mit MI-Risiko in einer Studie mit 340 Fällen und einer gleichen Anzahl von Kontrollpersonen, die auf Alter, Geschlecht und Wohnortnähe abgestimmt waren.

Methoden

Die Methoden der Boston Area Health Study wurden zuvor beschrieben.1718 Kurz gesagt, wir überprüften alle Einweisungen zwischen dem 1. Januar 1982 und dem 31. Dezember 1983 in die Koronarversorgung und andere Intensivstationen von sechs Bostoner Vorstadtkrankenhäusern (Emerson, Framingham Union, Leonard Morse, Mount Auburn, Newton-Wellesley und Waltham-Weston), um geeignete Fälle zu identifizieren. Diejenigen, die für die Aufnahme in Frage kamen, waren weiße Männer oder Frauen <im Alter von 76 Jahren, die in der Gegend von Boston lebten und keine Vorgeschichte von MI oder Angina pectoris hatten, bei denen die Symptome von MI innerhalb von 24 Stunden nach der Aufnahme begonnen hatten. Patienten mit der Diagnose eines bestätigten MI, basierend auf der Anamnese, die einen Anstieg der Kreatinkinase aufwiesen und lebend entlassen wurden, wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie zur Teilnahme bereit und in der Lage waren und wenn eine Einverständniserklärung des Patienten und des aufnehmenden Arztes eingeholt werden konnte. Das Forschungsprotokoll wurde von institutionellen Humansubjektausschüssen aller teilnehmenden Krankenhäuser genehmigt.

Für jeden Fall wurde ein Kontrollsubjekt zufällig aus der Liste der Bewohner der Stadt ausgewählt, in der der Patient lebte. Insbesondere befand sich der Name des Patienten in der entsprechenden Wohnsitzliste der Stadt, in der der Fallpatient lebte, und der nächste Einwohner desselben Geschlechts und Alters (innerhalb von 5 Jahren) mit einer aufgelisteten Telefonnummer wurde als Kontrolle ausgewählt. Potentiell förderfähige Probanden wurden Einladungsschreiben geschickt und dann telefonisch kontaktiert. Von den in Frage kommenden Probanden wurden 84% der Fälle und 60% der Kontrollpersonen aufgenommen, was insgesamt 340 Fall-Kontroll-Paare ergab.

Alle Fälle und Kontrollpersonen wurden zu Hause befragt. Fallpatienten wurden ≈8 Wochen nach ihrem MI befragt. Es wurden Informationen zu einer Vielzahl potenzieller koronarer Risikofaktoren gesammelt, die sich auf den Zeitraum vor dem MI beziehen für die Fallpatienten und vor dem Interview für die Kontrollpersonen. Diese Informationen umfassten Alter, Geschlecht, Bluthochdruck (definiert als gemeldete Behandlung von Bluthochdruck), Diabetes mellitus, Zigarettenrauchen, Body-Mass-Index, Familiengeschichte von vorzeitigen (<60 Jahre) MI, Nahrungsaufnahme, psychologische Indikatoren, sozioökonomischer Status, körperliche Aktivität und Alkoholkonsum. Informationen zu Ernährung und Alkoholkonsum wurden mithilfe eines semiquantitativen Fragebogens zur Häufigkeit von Lebensmitteln gesammelt.1920 Psychologische Indikatoren wurden anhand von 18 Fragen aus der Framingham Heart Study gemessen (10 zur Beurteilung des Verhaltens vom Typ A, 7 zur Beurteilung des Ärgers und 1 zur Anzahl der Beförderungen in den letzten 10 Jahren).21 Angaben zum sozioökonomischen Status umfassten den üblichen Beruf und das höchste erreichte Bildungsniveau.

Es wurden nüchterne venöse Blutproben entnommen und auf Lipide analysiert. Venöses Blut wurde in 0 gezogen.1% EDTA, und Plasma wurde durch Zentrifugation bei 3000 U / min für 30 Minuten bei 4 ° C erhalten. Frisches Plasma wurde verwendet, um TG-Spiegel, Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, VLDL-Cholesterin und HDL-Cholesterin unter Verwendung von Lipid Research Clinics-Methoden zu bestimmen.2223 Cholesterinbestimmungen wurden durch das Lipidstandardisierungsprogramm der Zentren für Krankheitskontrolle und Prävention, Atlanta, Ga, standardisiert. Lipidbestimmungen wurden an insgesamt 605 Probanden (306 Fälle und 299 Kontrollpersonen) durchgeführt, die eine ausreichende venöse Blutprobe zur Verfügung stellten. HDL-Subfraktionen wurden an frischem ungefrorenem Plasma nach der Dextransulfat-Methode von Gidez an einer Teilstichprobe von 558 Probanden (283 Fälle und 275 Kontrollpersonen) bestimmt.24

Matched Pair und rohe nicht angepasste relative Risiken wurden berechnet.25 Da diese praktisch identisch waren, beurteilten wir, dass die Übereinstimmung sicher ignoriert werden konnte, und führten danach unübertroffene Analysen durch. Multiple logistische Regressionsanalysen wurden verwendet, um die relativen Risiken abzuschätzen und gleichzeitig eine Reihe von koronaren Risikofaktoren zu kontrollieren.26 Tests für Trend wurden mit logistischer Regression durchgeführt. Logistische Regressionsmodelle wurden mit dem Likelihood Ratio Test verglichen. Aufgrund der schiefen Natur der rohen TG-Verteilung haben wir die Variable normalisiert, indem wir das natürliche Log von TG (logTG) genommen haben. Parallele Modelle wurden sowohl mit rohem TG als auch mit logTG ausgeführt, wenn TG als kontinuierliche Variable zu multivariaten Modellen hinzugefügt wurde. Um die Wechselbeziehungen zwischen Fasten-TG und anderen Lipoproteinspiegeln zu untersuchen, wurden Gesamtcholesterin, LDL, VLDL, HDL, HDL2 und HDL3 Cholesterin dem Risikofaktormodell mit TG einzeln hinzugefügt. Darüber hinaus verwendeten wir eine schrittweise logistische Regression, um zu bestimmen, welche Lipidparameter, einschließlich der Verhältnisse von Gesamtcholesterin, LDL und TG zu HDL, den größten Vorhersagewert hatten. Relative Risiken wurden für diejenigen im zweiten, dritten und vierten Quartil des TG-Spiegels und des Verhältnisses von Triglycerid zu HDL im Vergleich zu denen im ersten Quartil berechnet. Aufgrund früherer Berichte über eine stärkere Assoziation von TG mit CHD2728 bei Frauen im Vergleich zu Männern wurden separate, nach Geschlecht geschichtete Analysen durchgeführt.

Ergebnisse

Baseline-Charakteristika von Fällen und Kontrollpersonen sind in Tabelle 1 dargestellt. Wie erwartet waren die wichtigsten koronaren Risikofaktoren bei den Fällen häufiger als bei den Kontrollpersonen. Die koronaren Risikofaktoren nach jedem Quartil des TG-Spiegels unter den Kontrollpersonen sind in Tabelle 2 dargestellt. Diejenigen in den höheren TG-Kategorien waren eher männlich, hatten Bluthochdruck, Diabetes mellitus und einen höheren Body-Mass-Index. Darüber hinaus neigten sie dazu, aktiver zu sein und mehr Alkohol zu konsumieren.

Alters- und geschlechtsbereinigte Spiegel anderer Plasmalipidparameter nach Quartil des TG-Spiegels bei den Kontrollpersonen sind in Tabelle 3 dargestellt. Es gab starke positive Assoziationen von TG mit dem Gesamtcholesterin und dem VLDL-Cholesterinspiegel sowie starke inverse Assoziationen von TG mit dem HDL-Spiegel und seinen beiden Subfraktionen, obwohl die Assoziation für HDL2 im Vergleich zu HDL3 stärker zu sein schien. Es gab auch eine schwache Assoziation mit dem LDL-Cholesterinspiegel. Der mittlere LDL-Partikeldurchmesser war umgekehrt proportional zu den TG-Spiegeln.

Das relative Risiko von MI unter denen im höheren im Vergleich zu denen im niedrigsten Quartil von TG sind in Tabelle 4 dargestellt. Alters- und geschlechtsbereinigte relative Risiken im zweiten, dritten und vierten Quartil betrugen 3,2, 4,5 bzw. 6,8 (P für Trend <.001). Die Anpassung an verfügbare koronare Risikofaktoren veränderte die Ergebnisse nicht wesentlich. Erwartungsgemäß schwächte die Bereinigung um HDL die relativen Risiken ab, wenngleich sie in jeder der höheren Kategorien signifikant erhöht blieben (P für Trend=.016). Die Abschwächung war im höchsten Quartil stärker ausgeprägt. Eine weitere Anpassung der LDL-Werte veränderte die Ergebnisse nicht wesentlich.Basierend auf früheren Berichten, dass die Wechselbeziehung zwischen triglyceridreichen Apoprotein-C-III-haltigen Lipoproteinpartikeln (weitgehend VLDL) und cholesterinesterreichen Apoprotein–C-III–haltigen Partikeln (weitgehend HDL) das angiographische Fortschreiten der Atherosklerose vorhersagt,229 Wir haben ein Verhältnis definiert, das wahrscheinlich ähnliche Informationen erfasst: TG-Spiegel (der ungefähr VLDL entspricht) geteilt durch HDL (TG / HDL). Die TG-Spiegel wurden logarithmisch transformiert, um die Verteilung zu normalisieren. Daten zum MI-Risiko nach TG / HDL-Quartil sind in Tabelle 5 dargestellt. Im Vergleich zu denen im niedrigsten Quartil hatten diejenigen im höchsten Quartil ein 16,0-fach erhöhtes Risiko für MI (95% CI = 7,7 bis 33,1; P für Trend über Quartile <.001) nach multivariater Einstellung. Die schrittweise logistische Regression wurde auch verwendet, um den Vorhersagewert des TG / HDL-Verhältnisses im Vergleich zu LDL / HDL (zuvor der stärkste Lipidprädiktor für das MI-Risiko in diesem Datensatz) und Gesamtcholesterin / HDL zu bewerten. Obwohl alle drei hochsignifikante unabhängige Prädiktoren blieben, trat Triglycerid / HDL zuerst ein (Daten nicht gezeigt).

Die LDL-Unterklasse wurde zuvor in einer Teilmenge von 197 der 680 Fälle und Kontrollpersonen (101 Fälle und 96 Kontrollpersonen) in der aktuellen Studie bestimmt.30 Verglichen mit denen mit Muster A-Probanden (Vorherrschen von großem schwimmendem LDL) hatten Muster B-Probanden (Vorherrschen von kleinem dichtem LDL) signifikant höhere TG (232,0 gegenüber 124,7 mg / dl; P<.0001) und niedriger HDL (32,3 versus 43,4 mg/dL; P<.001) Ebenen. Es gab ein 3,3-faches (95% CI = 1,6 bis 6,8) erhöhtes Risiko für MI bei Patienten mit Muster B; Diese Beziehung war jedoch nach Kontrolle für TG (RR = 1,9; 95% CI = 0,8 bis 4,5) und HDL (RR = 2,1; 95% CI = 1,0 bis 4,8) erheblich abgeschwächt.

Es gab offensichtliche quantitative, wenn auch nicht qualitative Unterschiede in der Beziehung von TG und HDL nach Geschlecht. Die Assoziation von TG mit dem Risiko von MI schien für Frauen stärker zu sein als für Männer, obwohl die Assoziation von HDL für Männer stärker zu sein schien als für Frauen. Für Männer gab es eine 2,6-fache (95% CI = 1,7 bis 3.9)-erhöhtes Risiko für MI für jede Einheit Änderung der logTG nach multivariater Anpassung im Vergleich zum 4, 5-fachen (95% CI = 1, 7 bis 12, 1) für Frauen. Es gab jedoch keine offensichtlichen Geschlechtsunterschiede in der Assoziation von TG / HDL mit dem MI-Risiko (Daten nicht gezeigt). Es gab keine qualitativen Unterschiede im Vorhersagewert von TG oder TG / HDL bei Personen mit hohem im Vergleich zu niedrigem LDL-Cholesterin.

Diskussion

Unsere Daten stimmen mit früheren Berichten überein, dass erhöhte Nüchtern-TG-Spiegel stark mit dem Risiko für MI verbunden sind.10 Obwohl erhöhte TG mit Bluthochdruck, Diabetes mellitus, körperlicher Aktivität, erhöhtem Alkoholkonsum und männlichem Geschlecht assoziiert waren, änderte die Anpassung für diese und andere Nicht-Lipid-Risikofaktoren die rohen Schätzungen nicht wesentlich.

Obwohl Fasten-TG im Allgemeinen einen starken Prädiktor für KHK nach Kontrolle für Nicht-Lipid-Faktoren darstellen, dämpft die Anpassung für andere Lipidparameter die Assoziation erheblich. Die Kontrolle des Gesamtcholesterins dämpft die Beziehung zur Nicht-Signifikanz in einigen, aber nicht allen früheren Studien; eine Anpassung des Gesamtcholesterins ist jedoch möglicherweise nicht angemessen.911 Ein Teil des Gesamtcholesterins wird von TG-reichen VLDL-Partikeln getragen. Daher kann die Anpassung des Gesamtcholesterins eine Überanpassung darstellen. Ebenso wäre eine Anpassung der TG-reichen VLDL-Werte nicht angemessen. Die Anpassung für HDL dämpft den Zusammenhang von TG mit dem KHK-Risiko erheblich,7891011 im Einklang mit unseren Ergebnissen. Obwohl es nach der Kontrolle des HDL-Cholesterins eine signifikante Abschwächung gibt, deuten unsere Daten darauf hin, dass die nüchterne TG auch nach der Kontrolle des HDL-Cholesterins ein unabhängiger Prädiktor für MI bleibt.

Die Abschwächung des TG-Effekts nach Kontrolle des HDL-Cholesterins kann auf eine echte Verwechslung zurückzuführen sein oder ist wahrscheinlicher das Ergebnis metabolischer Wechselwirkungen. Neuere Daten legen nahe, dass es komplexe metabolische Zusammenhänge zwischen den TG- und Cholesterinester–reichen Lipoproteinen gibt.1231 Die Beziehung der TG-Spiegel zu anderen Lipidparametern ist wahrscheinlich metabolischer Natur. Die TG-Spiegel sind bei verminderter Lipoproteinlipaseaktivität erhöht. Dies führt zu höheren Chylomikron-Rest- und VLDL-Spiegeln (die beide atherogen sein können) und niedrigeren HDL-Spiegeln (die eindeutig die Atherogenese fördern). Somit kann das Verhältnis von TG / HDL ein wertvoller Marker für einen abnormalen TG-Metabolismus sein. Darüber hinaus könnte eine geringere Lipoproteinlipaseaktivität die Zirkulationszeit von VLDL verlängern und zu einer erhöhten Dichte von VLDL-Partikeln führen. Die Unterklassenmuster von LDL können teilweise von der VLDL-Dichte abhängig sein. Ein Vorherrschen kleiner dichter LDL-Partikel (LDL-Subklassenmuster B), die atherogener zu sein scheinen, ist stark mit erhöhten TG-Spiegeln und niedrigeren HDL-Spiegeln verbunden. Ein kleinerer LDL-Durchmesser kann das Ergebnis kleinerer, dichterer VLDL-Vorläufer sein, die aus einem abnormalen TG-Metabolismus resultieren. Diese mögliche mechanistische Erklärung der aktuellen Befunde bleibt etwas spekulativ und rechtfertigt weitere grundlegende und epidemiologische Untersuchungen.

Verhältnisse von cholesterinesterreichen Lipoproteinspiegeln (Gesamtcholesterin / HDL und LDL / HDL) sind gut etablierte Prädiktoren für KHK, 632 und ein hohes Verhältnis kann ein guter Indikator für einen abnormalen Cholesterinstoffwechsel sein. In der Physicians ‚Health Study war ein Anstieg des LDL / HDL-Verhältnisses um 1 Einheit mit einem Anstieg des MI-Risikos um 53% verbunden.32 In ähnlicher Weise waren in unserer Studie beide Verhältnisse starke unabhängige Prädiktoren mit einem Anstieg des TC / HDL um 1 Einheit und des LDL / HDL, die mit einem Anstieg des MI-Risikos um 49% bzw. 75% verbunden waren. Unsere Daten legen nahe, dass das TG / HDL-Verhältnis ein wichtiger, wenn auch grober Marker für einen abnormalen TG-Metabolismus sein kann, der wertvolle zusätzliche Informationen über das atherogene Potenzial eines Lipidprofils liefern kann. Obwohl es einige quantitative Geschlechtsunterschiede in der Beziehung von TG und HDL mit MI-Risiko geben kann, gibt es keine offensichtlichen Geschlechtsunterschiede für die Beziehung TG / HDL mit MI-Risiko.

Bei der Interpretation dieser Ergebnisse sollten mehrere Einschränkungen berücksichtigt werden. Erstens basieren die Ergebnisse auf einer einzigen Messung der Nüchternlipide. Die beträchtliche individuelle Variabilität der TG-Messungen würde zu einer erheblichen Regressionsverdünnungsverzerrung führen, die dazu neigen würde, einen wahren Zusammenhang zwischen erhöhtem TG und MI zu unterschätzen. Zweitens wurden nur Überlebende von MI in diese Studie aufgenommen, da Risikofaktorinformationen zu einer großen Anzahl von Lebensstilvariablen angemessen bewertet werden müssen und vorübergehende Lipoproteinveränderungen wieder normal werden können, bevor Plasmaproben erhalten werden. Das Ergebnis dieses Prozesses wird wahrscheinlich die Auswirkungen vieler koronarer Risikofaktoren aufgrund der Auswahl der gesündesten MI-Patienten unterschätzen. Drittens könnte der Zeitpunkt der Blutentnahme den Lipidspiegel beeinflussen, da bekannt ist, dass MI den Fettstoffwechsel akut beeinflusst. Aus diesem Grund verwendeten wir Blutproben, die ≈10 Wochen nach der Entlassung aus dem Krankenhaus gesammelt wurden, und nicht solche, die im Krankenhaus entnommen wurden. Mehrere Interventionen nach MI können den Lipidspiegel verändert haben, einschließlich Ernährungsumstellungen, Bewegung und Behandlung von erhöhtem Cholesterin. Somit kann eine Verwechslung durch Intervention nach MI nicht ausgeschlossen werden. Die Gesamtwirkung dieser Interventionen hätte wahrscheinlich nur zu geringfügigen Veränderungen der TG- und HDL-Spiegel in den Fällen geführt. Risikofaktormodifikationen können im Allgemeinen die TG- und HDL-Spiegel senken oder erhöhen. Wir konnten die medikamentöse Behandlung nach dem MI nicht kontrollieren, da nur begrenzte Informationen zur Medikamenteneinnahme nach dem MI verfügbar waren. Die Anpassung an die vorherige Behandlung bei erhöhtem Cholesterinspiegel sowie die Verwendung von β-Blockern und Thiaziden veränderten die Ergebnisse jedoch nicht wesentlich. Darüber hinaus stimmen unsere Ergebnisse mit denen überein, die in früheren prospektiven Studien berichtet wurden. Schließlich war diese Studie zu schwach, um bescheidene Unterschiede in der Wirkung zwischen Männern und Frauen festzustellen, da nur 32% der Studienpopulation weiblich waren. Darüber hinaus bestand die Stichprobe hauptsächlich aus weißen Teilnehmern; Daher kann die Verallgemeinerbarkeit auf Minderheiten eingeschränkt sein.Zusammenfassend lässt sich sagen, dass, obwohl Ungenauigkeiten bei TG-Messungen, individuelle Variabilität und komplexe Wechselwirkungen zwischen TG- und Lipoproteinspiegeln den Einfluss von TG auf die Entwicklung von KHK verschleiern können, unsere Daten zeigen, dass erhöhte Nüchtern-TG einen nützlichen Marker für das KHK-Risiko darstellen, insbesondere wenn HDL-Spiegel berücksichtigt werden. Die starke Assoziation des Verhältnisses von TG / HDL mit dem KHK-Risiko deutet auf eine metabolische Wechselwirkung zwischen den TG- und cholesterinesterreichen Lipoproteinen hin erhöhtes Risiko für MI, obwohl weitere grundlegende und epidemiologische Studien gerechtfertigt sind, um mechanistische Erklärungen für diese Ergebnisse zu untersuchen. Obwohl andere Labormaßnahmen, wie Chylomikronenreste und LDL-Unterklasse, zusätzliche Informationen über die Atherogenität des Lipoproteinprofils über das Standard-Lipoproteinprofil hinaus liefern können, kann ein einfaches TG-Maß viele Informationen in dieser Hinsicht liefern. Wenn diese Ergebnisse in anderen Studien bestätigt werden, können Studien mit interventionellen Strategien, die speziell zur Korrektur von Anomalien im TG-Metabolismus entwickelt wurden, gerechtfertigt sein. Letztendlich können Screening- und Behandlungsrichtlinien geändert werden müssen, damit den Nüchtern-TG-Spiegeln mehr Aufmerksamkeit geschenkt werden kann.

Ausgewählte Abkürzungen und Akronyme

Nachdruckanfragen an Dr. J. Michael Gaziano, Brigham and Women’s Hospital, 900 Commonwealth Ave E, Boston MA 02215-1204.