MODERNSTE KREBSFORSCHUNG konzentriert sich oft punktgenau auf winzige Variationen im genetischen Code. Es ist vergleichbar mit Tippfehlern in einem Telefonbuch. Als Forscher letzten Sommer enthüllten, dass es möglicherweise einen signifikanten Unterschied zwischen Darmkrebs gibt, der auf der rechten Körperseite auftritt, und dem, der auf der linken Seite auftritt, wurden Onkologen sehr neugierig auf diese scheinbar viel einfachere Entdeckung.
Es wird seit Jahren beobachtet, dass Patienten mit rechtsseitigem Darmkrebs schlechtere Ergebnisse hatten als Patienten mit linksseitiger Erkrankung. Niemand wusste warum, und obwohl es einige Hinweise auf molekulare Unterschiede gab, die darauf beruhten, wo ein Darmkrebs auftrat, schien die Konsensusannahme vernünftig: Rechtsseitige Patienten schnitten schlechter ab, weil ihre Krankheit in einem frühen Stadium weniger wahrscheinlich war.
Der Stuhl ist auf der rechten Seite flüssiger und der Darm ist größer. „Wir gingen davon aus, dass Sie einen fortgeschritteneren Krebs auf der rechten Seite benötigen, um Symptome zu manifestieren“, erklärt Alan Venook, MD, ein gastrointestinaler (GI) Onkologe am UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center in Kalifornien. Bei Patienten mit einem rechtsseitigen Tumor wurde daher häufiger eine Erkrankung im späteren Stadium diagnostiziert. Es war der Zufall, der Venook dazu brachte, links gegen rechts zu überdenken. Er wurde eingeladen, im April 2016 einen Gedenkvortrag an der Cornell Medical School zu Ehren von Scott Wadler zu halten, einem Spezialisten für GI-Krebs, der 2007 gestorben war. Während der Recherche seines Vortrags fand Venook 2001 ein Papier, das einen fünfmonatigen Unterschied im Überleben zwischen links- und rechtshändigen Darmkrebs zeigte. „Das hat mich umgehauen“, sagt Venook. Da das Therapieschema in der Zeitung veraltet war, erhielt die Forschung nie die Aufmerksamkeit, die sie verdiente.Venook war motiviert, die Daten, die er als leitender Forscher der Krebs- und Leukämiegruppe B / Southwest Oncology Group 80405, einer Studie, die einige Kombinationstherapien für metastasierten Darmkrebs untersucht hatte, erneut zu untersuchen. Wie der schwerfällige Name und die Nummer vermuten lassen, war es eine von Tausenden von allgemein anonymen Studien, die die Krebsbehandlung nach und nach vorantreiben.
Studie 80405 war bis 2014 weitgehend abgeschlossen, hatte aber nie untersucht, wo der Krebs entstanden war. „Es war uns nicht in den Sinn gekommen, dass das relevant war“, sagt Venook. „In fast keiner Studie in dieser Zeit haben wir diese Informationen erfasst.“ Sechs Wochen lang durchkämmte ein kleines Team mehr als tausend Patientenakten und zog den primären Krankheitsort im Dickdarm heraus.
Als sie die Zahlen liefen, sprangen die Unterschiede von der Seite. Um dies zu überprüfen, durchforstete er andere Studien. „Es hat mich einfach umgehauen. Ich hatte keine Ahnung, dass es ein so großer Unterschied war „, sagt Venook.Kollegen waren ähnlich fasziniert, als Venook 2016 seine Analyse vorstellte (sie wurde noch nicht veröffentlicht). Für Patienten mit metastasiertem Darmkrebs, fand er, die Seitlichkeit des Primärtumors im Dickdarm scheint sowohl das Überleben als auch die Wirksamkeit der häufig verwendeten biologischen Wirkstoffe Avastin (Bevacizumab) und Erbitux (Cetuximab) zu beeinflussen, die entworfen sind, um die Bildung von Blutgefäßen zu stören, die einen Tumor ernähren, und mit Wachstumsfaktor-Rezeptor-Signalisierung. Patienten mit linksseitiger Erkrankung hatten ein medianes Gesamtüberleben von 33 Monaten im Vergleich zu 19,4 Monaten bei rechtsseitiger Erkrankung. Und ein Vergleich von Avastin und Erbitux zeigte, dass Erbitux für Patienten mit rechtsseitigen Tumoren tatsächlich schädlich sein könnte.
Da die Studie ursprünglich nicht dazu gedacht war, die Seitenlage zu untersuchen, glauben Wissenschaftler, dass mehr Forschung zur Bestätigung erforderlich ist. Aber das Problem hat die Aufmerksamkeit von GI-Onkologen. „Die meisten von uns glauben, dass dieser Befund die Praxis verändern könnte“, sagt Mohamed Salem, MD, vom Lombardi Comprehensive Cancer Center an der Georgetown University in Washington, DC.
DARMKREBS VERSTEHEN
Anatomisch gesehen scheint der Dickdarm oder Dickdarm ein einziges Organ zu sein, ein einheitliches Stück menschlicher Rohrleitungen. Jahrelang war das primäre Instrument der Darmkrebsvorsorge ein Sigmoidoskop, das nur die linke Seite des Dickdarms betrachtet. Die Prämisse: Keine Polypen – potenziell präkanzeröse Wucherungen – auf der linken Seite bedeuteten, dass der rechte Dickdarm in Ordnung wäre, da tatsächlich mehr Krebserkrankungen im Rektum oder auf der linken Seite des Dickdarms auftreten. Das wurde schließlich widerlegt, ein Grund, warum die Koloskopie, die den gesamten Dickdarm untersuchen kann, heute von vielen Anbietern favorisiert wird. Flexible Sigmoidoskopie wird immer noch für das Screening verwendet, aber alle fünf Jahre im Vergleich zu jedem Jahrzehnt für die Koloskopie durchgeführt.
Tatsächlich treten die beiden Seiten des Dickdarms aus verschiedenen Teilen des Embryos hervor. Jede Zelle im Körper stammt von dieser ersten Fusion zwischen dem Ei und dem Sperma ab, aber wenn der Embryo wächst, beginnen sich diese Zellen in verschiedene Richtungen zu entwickeln. Einige Zellen werden zur Haut, während andere Zellen zu Neuronen im Gehirn werden. Einige Zellen werden zum rechten Dickdarm, während andere zum linken Dickdarm werden. Der rechte Dickdarm kommt aus dem mittleren Darm, während der linke Dickdarm aus dem Hinterdarm kommt, und sie haben unterschiedliche Blutversorgung. Die Zellen auf der linken und rechten Seite funktionieren etwas anders, und deshalb, während sie die gleichen Gene besitzen, können sie nicht alle eingeschaltet werden, um den gleichen Satz von Proteinen zu exprimieren. „Das bedeutet nicht, dass ihre Genexpressionsmuster notwendigerweise unterschiedlich sind, aber es wäre sicherlich glaubwürdig, dass sie es sind“, sagt Venook.
Es wird auch angenommen, dass das Mikrobiom, das die Funktionsweise des Körpers beeinflusst, eine Rolle spielt. Das Mikrobiom besteht aus allen Genen innerhalb der Sammlung von Mikroben (meist Bakterien), die in und auf Menschen leben. Die überwiegende Mehrheit des GI-Mikrobioms befindet sich im Dickdarm, wo es ständig mit dem Immunsystem durch die Auskleidung des Darms interagiert. Es kann die chemische Zusammensetzung des Dickdarminhalts beeinflussen, einschließlich dessen, was in den Körper aufgenommen wird, Aber das Mikrobiom ist ein bewegliches Ziel: unterschiedlich in verschiedenen Teilen des Dickdarms, unterschiedlich in jeder Person und unterschiedlich im Laufe der Zeit. „Das Mikrobiom ist bei Darmkrebs sehr schwer zu verstehen“, sagt Venook. Es wird auch durch die Verfahren zur Diagnose und Behandlung von Darmkrebs gestört. „Das ist eine Black Box. Zweifellos ist dies wichtig, aber wir wissen einfach nicht wie.Während Darmkrebs typischerweise eine Erkrankung älterer Menschen ist, berichtet Salem „einen alarmierenden Befund:“ In den letzten 10 bis 15 Jahren ist bei Patienten zwischen 20 und 49 Jahren eine Zunahme von Darmkrebs zu verzeichnen. Und während es insgesamt einen leichten Rückgang bei Darmkrebs gab, scheint die Häufigkeit von rechtsseitigem Darmkrebs zuzunehmen. Aber die Rechts / Links-Kluft ist komplexer als nur Patienten mit linksseitiger Erkrankung, die es etwas besser machen. Es gibt etwas mehr linksseitige Krankheit als rechts. Patienten mit rechtsseitiger Erkrankung sind in der Regel auch älter und eher weiblich.
Die rechtsseitige Erkrankung ist auch subtil anders: fortgeschrittener, mit größeren Tumoren, die anders aussehen und unterschiedliche chemische Signaturen haben.
Die Informationen über Seitenlage kommt auch auf den Fersen von einem großen Upgrade in unserem Verständnis von Darmkrebs. Da unsere Fähigkeit, die Genetik und Molekularbiologie von Tumoren zu entschlüsseln, sowohl billiger als auch leistungsfähiger geworden ist, wird Darmkrebs heute als mehr als eine Krankheit anerkannt. Genmutationen wie HER2 und BRAF, die mit Medikamenten gezielt werden können, sind nur ein Teil des Bildes, da Experten lernen, dass die Gesamtbiologie des Tumors auch wichtig ist, wenn es um die Gestaltung der Behandlung geht. Im Jahr 2015 teilten Wissenschaftler die Krankheit in sogenannte „konsensuelle molekulare Subtypen“ ein: CM1, CM2, CM3 und CM4.
Zwischen diesem neuen Klassifizierungssystem und dem Bewusstsein für links / rechts sind zukünftige klinische Studien vielversprechender denn je. Zu den ersten Aufgaben gehört es herauszufinden, was die Seitenlage bedeutet. „Es ist unsere Aufgabe herauszufinden, wofür es ein Ersatz ist“, sagt Venook. „Ist es ein unabhängiger Prognostiker oder eine Art Voodoo, den wir nicht verstehen?“Alle zukünftigen klinischen Studien werden die Patienten nach der Seite stratifizieren“, fügt Salem hinzu.
NEUE IDEEN ANWENDEN
Aber können diese Informationen jetzt verwendet werden? Zuallererst ist es wichtig zu verstehen, dass rechtsseitige Krankheit kein Todesurteil ist. „Ich hatte Patienten, die sagten:’Oh, ich habe rechtsseitigen Krebs. Ich bin Toast“, sagt Venook. „Das sind Generalitäten, das sind Durchschnittswerte. Es gibt Patienten in der Gruppe, denen es gut geht.“ In der Tat, wenn früh genug gefangen, Chirurgie, um rechtsseitige Krankheit zu entfernen ist in der Regel weniger kompliziert als die für linksseitigen Darmkrebs durchgeführt.
Alternativ kann das Medikament für einige mit linksseitiger Erkrankung beruhigend sein. Während C.. Damon Hecker, ein in Virginia ansässiger Manager, war mitten in der Chemotherapie für sein Stadium 3 Darmkrebs, seine Frau, Karen, machte den größten Teil der Familienerziehung, Lesen von Zeitschriftenartikeln und Verbinden mit Darmkrebs und anderen Patientengemeinschaften. Als sie von dem Rechts / Links-Unterschied erfuhr, übermittelte sie die Nachricht glücklich an ihren Ehemann — es war schließlich eine der ermutigenderen Statistiken angesichts des Verlusts von fast einem Fuß seines linken Dickdarms.
„Ich habe keinen s*** gegeben, um ehrlich zu sein“, gesteht er — die Chemo traf ihn hart. „Ich war ziemlich konzentriert auf andere Dinge, aber es hat ihr geholfen.“ Sie stimmt zu: „Sie suchen immer nach einer Kante.“
Sobald die Krankheit metastasiert ist, ändern sich die Behandlungsmöglichkeiten. Salem und Venook verwenden jetzt die Seitlichkeit als eine Variable von vielen, von Fall zu Fall.
Zunächst einmal verheißt die Erkenntnis, dass Erbitux für rechtsseitige Patienten riskanter ist, langfristig Gutes. „Als Arzt ist die erste Richtlinie, Ihrem Patienten keinen Schaden zuzufügen“, sagt Salem. Die Vorstellungen des Patienten über Lebensqualität und Behandlungsziele sind ebenfalls sehr wichtig. Oft genug – und in Ermangelung bestätigter Richtlinien, die darauf hindeuten, dass Erbitux nicht bei rechtsseitigem Darmkrebs angewendet werden sollte – hängt die Wahl der Behandlung von Nebenwirkungen ab, wie dem Wunsch, einen Hautausschlag zu vermeiden, oder von bereits bestehenden Erkrankungen wie Bluthochdruck. Erbitux wird auch nicht bei Dickdarmkrebs mit KRAS-Mutationen angewendet.“Wir können die meisten Darmkrebspatienten nicht heilen“, gibt Salem zu. „Dennoch ist das mediane Gesamtüberleben von sechs Monaten vor 20 Jahren auf fast drei Jahre gestiegen. Die wichtigste Änderung ist, dass wir mehr Drogen haben. Es ist wichtig, alle Therapielinien zu erhalten. Je mehr Optionen verfügbar sind, desto besser.“
Rechtsseitige Erkrankung könnte auch bedeuten, klinische Studien zu wählen. „Wir können Sie aggressiver behandeln“, sagt Venook. Das Brustkrebsmedikament Herceptin, das auf eine Überexpression des Proteins HER2 abzielt, wird derzeit bei Darmkrebs getestet, und Immuntherapieoptionen blühen auf. Und es sollte nicht lange dauern, bis die Forschungsgemeinschaft die Links / Rechts-Dynamik und die neuen molekularen Subtypen in eine ganze Reihe neuer Studien einbezieht.“Dies ist ein Grund, um sicherzustellen, dass Sie mit einem Arzt in einem großen Zentrum in Kontakt stehen oder tatsächlich einen Arzt aufsuchen“, sagt Venook. „Dies ist eine Evolution, und sie sind die Menschen, die darüber Bescheid wissen.“
Salem stimmt zu: „Klinische Studien geben Ihnen die Möglichkeit für die Therapie 2018.”