Swardson begann im Alter von 18 Jahren mit Stand-up-Auftritten und besuchte Open-Mic-Abende im Minneapolis Comedy Club Acme Comedy Co.. Swardson erklärte 2007 in einem Interview mit dem Portland Mercury, dass er sein erstes Open Mic „als Goof“ gemacht habe, aber er wurde vom Clubbesitzer ermutigt, wieder aufzutreten, und er gewann den Comedy Club Award für die „lustigste Person in den Twin Cities“. Er trat auch regelmäßig bei Knuckleheads auf, Ein aufgelöster Comedy-Club, der sich in der Mall of America befand. Swardson war auch ein gelegentlicher Darsteller bei Balls Cabaret.Nachdem Swardson in Comedy-Kreisen einige Aufmerksamkeit erregt hatte, wurde er im Alter von 20 Jahren ausgewählt, beim U.S. Comedy Arts Festival Stand-up zu spielen. Das Festival, das bis 2007 in Aspen, Colorado, stattfand, war ein jährliches Festival, an dem Unterhaltungsinsider teilnahmen, und ein Ort für Comics und komödiantische Schauspieler, um sich mit der Branche auseinanderzusetzen. Es war einst die größte Comedy-Convention ihrer Art in den USA und wurde zur Startrampe für viele Comedians und Comedy-Autoren. Nach Swardsons erstem Auftritt auf dem Festival wurde der Komiker Tony Camin, der als MC der Nacht fungierte, mit den Worten zitiert: „Es gibt einen Deal, der darauf wartet, zu passieren. Ich kann jetzt die TV-Show sehen: ‚An Aspen Kid With Altitude.“Swardson verließ schließlich die Gegend von Minneapolis-Saint Paul nach New York City, wo er in Veranstaltungsorten wie der Luna Lounge auftrat, und dann nach Los Angeles, wo er in vielen Nachtclubs als Headliner auftrat. Zusätzlich zu seinem Stand-Up begann Swardson, in Werbespots und in kleinen Rollen sowohl im Fernsehen als auch im Film zu arbeiten, wie in einer Episode der Al Franken-Sitcom LateLine im Jahr 1999 und in der Rolle eines verrückten David Bowie-Fans im Film Almost Famous aus dem Jahr 2000.Im Jahr 2001 wurde Swardsons Stand-up-Act in einem halbstündigen Comedy Central Presents Special vorgestellt. 2006 trat er ein zweites Mal in der Show auf — eine Performance, die 2008 auf der DVD-Compilation The Best of Comedy Central Presents: Uncensored II veröffentlicht wurde.Im Jahr 2003 schrieb Swardson zusammen mit Jamie Kennedy und Adam Small das Drehbuch für Malibu’s Most Wanted. Im selben Jahr übernahm er die Rolle des Terry Bernadino in der Comedy Central-Serie Reno 911!. Ein wiederkehrender Charakter in der gesamten Serie von 2003 bis 2009 – zusätzlich zu dem Film Reno 911!: Miami – Swardson spielte die Rolle eines extravaganten Gigolos, der oft Rollschuhe trug. 2003 begann auch eine langjährige Zusammenarbeit und Freundschaft mit Adam Sandler. Nachdem er Swardsons Comedy Central Special gesehen hatte, kontaktierte Sandler Swardson, um zu fragen, ob er an einer Zusammenarbeit interessiert wäre; Swardsons erstes Projekt mit Sandler war das Co-Schreiben des Drehbuchs für Grandma’s Boy — Swardson war auch Co-Produzent und hatte eine Schauspielrolle in dem Film, der 2006 veröffentlicht wurde.Im Jahr 2004 schrieb, produzierte und spielte Swardson in einem TV-Show-Piloten für Comedy Central namens Gay Robot, der auf einer gleichnamigen Komödie basiert, die auf Adam Sandlers fünftem Album Shh erschien…Erzählen Sie nicht; Comedy Central entschied sich jedoch, das TV-Projekt weiterzugeben. Swardson hatte dann die Absicht, daraus eine animierte Show zu machen, aber die Show wurde nie verwirklicht. Eine Kopie des Live-Action-Piloten wurde jedoch im Januar 2007 auf MySpace verfügbar gemacht. Swardson hat auch den schwulen Robotercharakter in seiner Comedy Central-Serie Nick Swardson’s Pretend Time wiederbelebt.Swardsons Sketch-Comedy-Show Nick Swardson’s Pretend Time wurde am 12.Oktober 2010 auf Comedy Central uraufgeführt und lief zwei Staffeln lang. Die Show wurde in Zusammenarbeit mit Adam Sandlers Happy Madison Productions produziert. Am 6. Februar 2012 Swardson kündigte über seine Facebook-Seite, dass es nicht eine dritte Staffel sein; in seinem Beitrag Swardson erklärte, dass „die Bewertungen waren solide, aber es war zu teuer für das Netzwerk und hart kreativ“, und fügte hinzu, dass er „die Entwicklung einer neuen Show, wo ich einen Ninja spielen.“Im Jahr 2011 spielte Swardson in dem Film Bucky Larson: Born to Be a Star, der ebenfalls von Happy Madison Productions produziert wurde. Im selben Jahr spielte er neben Jesse Eisenberg, Danny McBride und Aziz Ansari in dem Film 30 Minuten oder weniger.
Im Jahr 2014 spielte Swardson die Stimme des Charakters Troy in der Zeichentrickserie Chozen.