OMIM-Eintrag – # 147791 – JACOBSEN-SYNDROM; JBS

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Bei diesem Eintrag wird ein Zahlenzeichen (#) verwendet, da das Jacobsen-Syndrom (JBS) ein zusammenhängendes Gen-Deletionssyndrom mit terminalem Chromosom 11q ist.

Das Jacobsen-Syndrom (JBS) ist ein zusammenhängendes Gen-Deletionssyndrom mit den wichtigsten klinischen Merkmalen Wachstumsverzögerung, psychomotorischer Retardierung, Trigonozephalie, divergentem intermittierendem Strabismus, Epikanthus, Telecanthus, breiter Nasenbrücke, kurzer Nase mit antevertierten Nasenlöchern, karpfenförmiger Oberlippe, Retrognathie, niedrig gesetzten dysmorphen Ohren, bilateralen camptodaktylie, Hammerzehen und isoimmune Thrombozytopenie (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

Das Jacobsen-Syndrom ist eine klinisch charakteristische Störung aufgrund der Deletion der terminalen Bande 11q23. Es ist bekannt, dass diese Bande eine vererbbare folatempfindliche fragile Stelle beherbergt (Sutherland und Hecht, 1985). Die Störung wurde zuerst von Jacobsen et al. (1973).

In einem 45,X-Männchen mit einer Translokation (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) gefundene Merkmale, die für das Jacobsen-Syndrom charakteristisch sind: trigonozephalie, Ptosis, ‚tiefliegende‘ kurze Nase, karpfenförmiger Mund, hoch implantierte kurze Daumen, schmale Brust, Diastase recti und anterior gelegener Anus. Zusätzlich zu den dysmorphen Merkmalen hatte der Junge Hypoglykämie und Panzytopenie. Aalfs et al. (1999) beschrieben einen Patienten mit Jacobsen-Syndrom mit einem De-novo-Translokationssyndrom (6;11)(p21;q25).

In einer Überprüfung von 48 veröffentlichten Fällen von 11q-Deletionen und Translokationen haben Lewanda et al. (1995) fanden heraus, dass 80% mit abnormaler Kopfform assoziiert waren. Sie beschrieben 2 Patienten, die wegen abnormaler Kopfform im Zusammenhang mit einer partiellen Monosomie von 11q überwiesen wurden.

Pivnick et al. (1996) berichteten über ein 2-jähriges Mädchen mit Jacobsen-Syndrom, bei dem die Chromosomenanalyse einen 46,XX, del (11) (q23q25) de novo-Karyotyp zeigte. Zusätzlich zu den typischen Manifestationen hatte dieses Mädchen Kolobomaten der Iris, der Aderhaut und der Netzhaut, einen Endokardkissendefekt, einen Wachstumshormonmangel und eine zentrale Hypothyreose. Endokrinologische Defekte waren bei Patienten mit diesem Syndrom bisher nicht beschrieben worden.

Unter Verwendung der Elektronenmikroskopie zur Untersuchung der Thrombozyten eines Säuglings mit einer 11q23.3-qter-Deletion und klinischen Merkmalen des Jacobsen-Syndroms, Krishnamurti et al. (2001) identifizierten riesige Alpha-Granulate, die mit denen identisch sind, die im Paris-Trousseau-Syndrom (188025) beschrieben wurden. Sie schlugen vor, dass TCPT eine Variante des Jacobsen-Syndroms sein kann und dass die Thrombozytopenie in allen Fällen der 11q23.3-Deletion auf Dysmegakaryopoese zurückzuführen ist, mit Bildung von riesigen Alpha-Granulaten bei längerem Aufenthalt im Knochenmark.

Laleye et al. (2002) beschrieben ein Kind mit einer Deletion von 11q24-qter, das schwere Hypotonie, Dolichozephalie, Hypertelorismus, langes Philtrum und schlecht geformte und tief liegende Ohren hatte. Sie hatte auch eine sehr leichte Thrombozytopenie und riesige Thrombozyten mit einem mittleren Thrombozytenvolumen von 12,8 fL (normal, 7-9,5 fL). Mehrere Thrombozytenglykoproteine wurden untersucht und als normal exprimiert befunden.

Favier et al. (2003) berichteten über 10 nicht verwandte Kinder mit Deletionen von 11q23 und Paris-Trousseau-Thrombozytopenie, von denen 9 für eine Deletion des FLI1-Gens heterozygot waren (193067). Favier et al. (2003) stellten klinische, hämatologische und zytogenetische Ähnlichkeiten zwischen dieser Kohorte von Patienten und Patienten mit Jacobsen-Syndrom fest und gaben an, dass ihre Ergebnisse eine klare Überschneidung zwischen den 2 Syndromen zeigten.

Haghi et al. (2004) untersuchten 9 Kinder mit Jacobsen-Syndrom, von denen 8 kleinwüchsig waren. Niedrige Niveaus des Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktors-1 (IGF1; 147440) wurden in 4 der 8 Kinder mit kleiner Statur gefunden, 3, die für Alter niedrig sind und 1 niedrig für Gerberstadium. Kryptorchismus war bei 4 von 6 Männern vorhanden, was auf Hypogonadismus hindeutet. Zahn et al. (2005) berichteten über einen 4-jährigen Jungen und den Cousin seiner Mutter, die identische chromosomale Ungleichgewichte hatten, die eine 9,3- bis 9,5-Mb-partielle Monosomie des Chromosoms 11q24.2-qter und eine 4,9- bis 5,4-Mb-partielle Trisomie des Chromosoms 16q24.1-qter beinhalteten. Die Ergebnisse bei diesen Patienten verfeinerten die Phänotypkarte für mehrere Merkmale des Jacobsen-Syndroms weiter, einschließlich abnormaler Bildgebung des Gehirns, Nierenfehlbildungen, Thrombozytopenie / Panzytopenie, Leistenbruch, Hodenektopie, Pes equinovarus und Hörverlust.

Giampietro et al. (2006) beschrieb ein 15-jähriges Mädchen mit einer Deletion von 11q24.2-q25, die Merkmale aufwiesen, die mit der 11q-Deletionsstörung übereinstimmten, aber auch Osteopenie und sensorineuralen Hörverlust aufwiesen. Da es keine Familiengeschichte von Osteoporose oder Hörverlust gab, Giampietro et al. (2006) kamen zu dem Schluss, dass diese Merkmale höchstwahrscheinlich mit der Deletion von Chromosom 11q zusammenhängen und das klinische Spektrum des Syndroms erweitern.

In einer Studie mit 4 Patienten mit Jacobsen-Syndrom haben Miller et al. (2006) identifizierte die folgenden Augenmanifestationen: hypertelorismus / Telecanthus, abnormal schräge Palpebralfissuren, abnormale Netzhautbefunde (einschließlich leichter vorübergehender kirschroter Fleck, Makulahypoplasie, Kolobom und unspezifisches körniges Erscheinungsbild des Netzhautpigmentepithels), Obstruktion des Tränengangs, anomale extraokulare Muskeln, Amblyopie und Mikrocornea (Durchmesser 9,5 mm). In einer Literaturübersicht identifizierten sie die folgenden als die häufigsten Augenanomalien beim Jacobsen-Syndrom: Telecanthus und / oder Hypertelorismus, Ptosis, epicanthal Falten und Strabismus. Andere Augenanomalien waren einseitiges oder bilaterales Kolobom mit oder ohne Mikrophthalmie, nuklearer Katarakt, abnormale Wimpern / Augenbrauen und Irisverfärbungen.

Maas et al. (2008) untersuchten Schlafeigenschaften und -probleme bei 43 Patienten mit Jacobsen-Syndrom und stellten fest, dass 10 (23%) ein Schlafproblem hatten, einschließlich Einschwingproblemen, häufigem Nachtwachen und frühem Aufwachen. Zweiundzwanzig Personen (54%) hatten in der Vergangenheit Schlafprobleme, 25 (60%) zeigten unruhigen Schlaf und 23 (54%) schliefen in einer ungewöhnlichen Position. Es wurde kein signifikanter Zusammenhang zwischen Schlafproblemen und anderen Variablen wie Atemproblemen, Herzfehlern oder Verhaltensdiagnose gefunden.

Assoziation mit transversalen Gliedmaßendefekten

Von Bubnoff et al. (2004) berichtete über einen 34-jährigen deutschen Mann mit Merkmalen des Jacobsen-Syndroms, einschließlich Kleinwüchsigkeit, geistiger Behinderung, Strabismus, angeborener Herzkrankheit, Kryptorchismus, distaler Hypospadia glandis und leichter Thrombozytopenie. Die Chromosomenanalyse ergab einen Mosaik-46,XY, del(11) (q24.1) / 46,XY-Karyotyp mit einem sehr geringen Prozentsatz normaler Zellen. Darüber hinaus hatte der Patient einen unperforierten Anus und eine Schwerhörigkeit sowie einen transversalen Defekt der oberen Extremität, der das vollständige Fehlen der rechten Hand und des Handgelenks mit einem hypoplastischen Unterarm beinhaltete, der distal 4 rudimentäre kutane fingerähnliche Stummel aufwies. Zelluläre Anomalien umfassten funktionelle Beeinträchtigungen und einen Mangel an T-Helferzellen sowie einen niedrigen IgM-Serumspiegel. Von Bubnoff et al. (2004) kamen zu dem Schluss, dass das Spektrum der beim Jacobsen-Syndrom beobachteten Anomalien auf schwere Defekte der oberen transversalen Extremitäten, primäre Immunschwäche und unperforierten Anus ausgeweitet werden sollte.

Fujita et al. (2010) berichteten über ein japanisches weibliches Kind, das mit hervorstehender Stirn, Geburtszähnen und fehlender vorderer Hälfte des linken Fußes geboren wurde, mit abruptem Abschneiden von einem normal geformten Kalb. Die Auswertung eines Herzgeräusches durch Echokardiographie ergab ventrikuläre und atriale Septumdefekte. Der Patient war thrombozytopenisch ohne andere hämatologische Anomalien. Die Chromosomenanalyse zeigte einen 46,XX, del (11) (q23.2) -Karyotyp; Die CGH-Analyse zeigte eine Deletion der 11q24.3-Region einschließlich des FLI1-Gens (193067). In Anbetracht dessen, dass die Kombination von Jacobsen-Syndrom und transversalem Gliedmaßendefekt zuvor von von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) schlugen vor, dass Thrombozytopenie und transversaler Gliedmaßendefekt kausal zusammenhängen könnten.

Fryns et al. (1986) identifizierten die entscheidende Bande für dieses Syndrom als 11q24.1; Eine sehr distale 11q24.2-Deletion führte zu einem völlig anderen Phänotyp. In einem typischen Fall haben Hausmann et al. (1988) konnten die folatempfindliche fragile Stelle bei 11q23 nicht identifizieren.2 in Lymphozyten von beiden Elternteilen. Voullaire et al. (1987) schlugen vor, dass der Ursprung der 11q23.3-Deletion, die sie im Karyotyp eines Patienten mit typischem Jacobsen-Syndrom zeigten, eine familiäre folatempfindliche 11q23.3-Fragilität war, die von der Mutter getragen wurde. Sie schlugen vor, dass das fragile Chromosom 11 auf den Embryo übertragen wurde und anschließend an der Stelle der Fragilität brach, wodurch eine vorherrschende Zelllinie mit dem gelöschten Chromosom 11 erzeugt wurde, während das nicht gelöschte Chromosom als Nebenlinie im Mosaik persistierte.

Jones et al. (1994) präsentierten Beweise, die mit der Rolle der vererbten folatempfindlichen fragilen Stelle in Band 11q23.3, FRA11B (600651), in der Ätiologie dieses Chromosomendeletionssyndroms übereinstimmen. Mit Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsexperimenten unter Verwendung von YACs und Cosmiden aus einer 600-kb-Region von 11q23.3, Jones et al. (1994) lokalisierte FRA11B in einem Intervall von ungefähr 100 kb, das das 5-Prime-Ende des CBL2-Onkogens enthält (165360), das ein CCG-Trinukleotid-Repeat enthält. In: Jones et al. (1994) zeigten, dass der von Voullaire et al. (1987) im gleichen Intervall wie die fragile Site abgebildet. Der Haltepunkt war offenbar durch die De-novo-Zugabe eines Telomers repariert und stabilisiert worden. Wie von Jones et al. (1995), die weitere Beweise für die Rolle von FRA11B bei der Erzeugung der Deletion vorlegten, war dies der erste Nachweis einer direkten Verbindung zwischen einer fragilen Stelle und einem Chromosomenbruch in vivo. Der Nachweis einer vererbten Komponente bei der Entwicklung zumindest einiger Fälle des Jacobsen-Syndroms stellt das Dogma in Frage, dass chromosomale Deletionen und Umlagerungen, die mit klinischen Manifestationen verbunden sind, de novo auftreten, mit geringen oder keinen Auswirkungen des genetischen Hintergrunds.

Um die kritische Region zu definieren, die für die klinischen Anomalien des Jacobsen-Syndroms verantwortlich ist, haben Penny et al. (1995) untersuchten 17 Personen mit de-novo-terminalen Deletionen von 11q. Die Patienten wurden in einer Heterozygotie-Analyse mit polymorphen Dinukleotid-Wiederholungen charakterisiert. Die Breakpoints in den kompletten 2-Generationen-Familien wurden mit einer durchschnittlichen Auflösung von 3,9 cm lokalisiert. Bei 8 Patienten mit den größten Deletionen (von 11q23.3 bis 11qter) wurden Haltepunkte zwischen D11S924 und D11S1341 gefunden. Diese zytogenetische Region macht die meisten 11q- Patienten aus und kann mit der FRA11B-fragilen Stelle in 11q23.3 zusammenhängen. Ein Patient mit einer kleinen terminalen Deletion distal zu D11S1351 hatte Gesichtsdysmorphismus, Herzfehler und Thrombozytopenie, was darauf hindeutet, dass die Gene, die für diese Merkmale verantwortlich sind, distal zu D11S1351 liegen können.

Michaelis et al. (1998) berichteten über 2 Patienten mit Jacobsen-Syndrom und Deletion von 11q23.3. In beiden Fällen zeigten Mikrosatelliten- und Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsanalysen, dass der Deletions-Haltepunkt etwa 1,5 bis 3 Mb telomer zu FRA11B betrug. Es gab keine Hinweise auf eine Ausdehnung des CBL2 (CCG) n-Repeats bei den Eltern beider Patienten. Das gelöschte Chromosom war in beiden Fällen väterlichen Ursprungs, obwohl es in den Fällen, die Berichten zufolge durch FRA11B verursacht wurden, mütterlichen Ursprungs war.

Jones et al. (2000) identifizierten und charakterisierten 6 CCG-Trinukleotid-Wiederholungen innerhalb eines 40-Mb-YAC-zusammenhängenden distalen Chromosoms 11q23.3-q24. Die Haltepunkte in 11 Fällen des Jacobsen-Syndroms wurden mit einer dieser 6 CCG-Wiederholungen kolokalisiert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass diese Daten starke Beweise für das nicht-zufällige Clustering von Chromosomen-Deletions-Breakpoints mit CCG-Wiederholungen lieferten, und schlugen vor, dass sie eine wichtige Rolle in einem gemeinsamen Mechanismus des Chromosomenbruchs spielen könnten.

Hart et al. (2000) fanden heraus, dass alle 14 Patienten mit Jacobsen-Syndrom, bei denen Thrombozytopenie ein Merkmal ist, hemizygote terminale Deletionen von 11q einschließlich des FLI1-Gens aufwiesen (193067). Basierend auf Mausstudien schlugen die Autoren vor, dass der hemizygote Verlust von FLI1 für die Dysmegakaryopoese bei diesen Patienten verantwortlich war.

Gadzicki et al. (2006) beschrieben einen Säugling mit typischen klinischen Merkmalen des Jacobsen-Syndroms, einschließlich Trigonozephalie, Thrombozytopenie, angeborenem Herzfehler, Harnröhrenstenose und partieller Agenese des Corpus callosum. Konventionelle Karyotypisierung, FISH, spektrale Karyotypisierung (SKY) und vergleichende genomische Hybridisierung (CGH) zeigten, dass die Region distal zum MLL-Locus (159555) auf 11q23 verloren ging und durch die distale Region von 11p ersetzt wurde, was zu einer partiellen Trisomie von 11p und einer partiellen Monosomie von 11q führte. (2006), um die Haltepunkte auf 11p15.1 und 11q24.1 einzugrenzen. Methylierungsanalysen von Genen, die sich auf 11p befanden, zeigten ein erhöhtes Niveau des nicht methylierten väterlichen Allels des KCNQ1OT1-Gens (604115), was das gleichzeitige Vorhandensein des Beckwith-Wiedemann-Syndroms (BWS) bestätigte; 130650).

In einer kognitiven Bewertung von 14 Patienten mit 11q terminaler Deletion haben Coldren et al. (2009) fanden heraus, dass alle 9 Patienten mit einer Deletion von mindestens 12,1 Mb eine schwere globale kognitive Beeinträchtigung aufwiesen, während alle 5 Patienten mit kleineren Deletionen von weniger als oder gleich 11,8 Mb eine mildere kognitive Beeinträchtigung aufwiesen. Basierend auf dem Phänotyp deuteten die Ergebnisse auf eine Rolle für das Vorhandensein einer proximalen kritischen Region auf Chromosom 11q hin, die ein Gen enthält, das für die globale kognitive Funktion in der proximalen Region wichtig ist, und ein Gen, das für die auditive Aufmerksamkeit in der distalen Region wichtig ist. Coldren et al. (2009) identifizierten BSX (611074) im proximalen Bereich und Neurogranin (NRGN; 602350) im distalen Bereich als mögliche Kandidatengene.

Ye et al. (2009) untersuchten die Haltepunkte einer parazentrischen Inversion im distalen Chromosom 11q bei einem weiblichen Säugling mit hypoplastischem Linksherz und schwerer Thrombozytopenie und stellten fest, dass der distale Haltepunkt innerhalb einer 70-kb-Region lag, die Exon 1 des JAM3-Gens umspannte (606871). Die Autoren führten eine umfassende Herzanalyse bei Mäusen mit Deletion des Maus-Jam3-Gens durch und beobachteten einen normalen kardialen Phänotyp, was darauf hindeutet, dass eine Haploinsuffizienz von JAM3 die angeborenen Herzfehler, die bei 11q-deletierten Patienten auftreten, wahrscheinlich nicht verursacht.

Ji et al. (2010) berichteten über 2 unabhängige chinesische Patienten mit Jacobsen-Syndrom, die aus einer Kohorte von 451 Patienten mit ungeklärter Entwicklungsverzögerung / geistiger Behinderung ermittelt wurden. Multiplex Ligation-dependent probe Amplification (MLPA) Studien zeigten, dass 1 Patient eine de novo 4 hatte.1-Mb-Deletion von Chromosom 11q25 und der andere hatte eine de novo 12.8-Mb-Deletion von Chromosom 11q23.3-q25. Beide Patienten hatten eine schwere Entwicklungsverzögerung, Mikrozephalie und Gesichtsdysmorphismus. Der Patient mit der größeren Deletion hatte auch einen ventrikulären Septumdefekt und Skelettanomalien. Beide hatten zum Zeitpunkt der Diagnose keine Thrombozytopenie. Ji et al. (2010) stellte fest, dass die 4,1-Mb-Deletion die kleinste war, die in Verbindung mit dem Jacobsen-Syndrom berichtet wurde, und somit die kritische Region für Entwicklungsverzögerung / geistige Behinderung definieren kann.

Grossfeld et al. (2004) identifizierten zuvor eine ungefähr 7 Mb große kardiale kritische Region im distalen Chromosom 11q, die ein mutmaßliches ursächliches Gen (e) für die angeborene Herzkrankheit des Menschen enthielt. Ye et al. (2010) verwendeten chromosomales Microarray-Mapping, um 3 Patienten mit angeborenen Herzfehlern und interstitiellen distalen 11q-Deletionen zu charakterisieren, die die kritische 7-Mb-Herzregion überlappen. Die 1,2-Mb-Überlappungsregion enthält 6 Gene, einschließlich des ETS1 (164720) -Gens, das während der frühen Entwicklung des Mausherzens im Endokard und in der Neuralleiste exprimiert wird. Die gen-gezielte Deletion von Ets1 in C57 / B6-Mäusen verursachte große membranöse Ventrikelseptumdefekte und eine bifide Herzspitze und seltener eine nicht apexbildende linke Herzkammer. Ye et al. (2010) schlugen eine wichtige Rolle für ETS1 in der Herzentwicklung von Säugetieren vor und schlugen vor, dass die Hemizygotie für diesen Locus für die beim Jacobsen-Syndrom beobachteten Herzläsionen verantwortlich sein könnte.

Grossfeld et al. (2004) lieferten eine molekulare Analyse der Deletions-Breakpoints bei 65 Patienten mit der terminalen Deletionsstörung 11q und definierten genetische ‚kritische Regionen‘ für 14 klinische Phänotypen.

Bernaciak et al. (2008) berichteten über ein 4-jähriges Mädchen mit partiellem JBS, das mit einer 5-Mb-Deletion auf Chromosom 11q24.3-qter assoziiert war. Sie hatte psychomotorische Retardierung (IQ von 45), chronische Verstopfung und dysmorphe Gesichtszüge, einschließlich quadratisches Gesicht, hohe Stirn, Hypertelorismus, epikanthal Falten, breite flache Nasenbrücke, missgebildete Ohren und kurzen Hals. Ungewöhnliche Merkmale bei diesem Patienten waren Anomalien der weißen Substanz bei der MRT des Gehirns und Unempfindlichkeit gegenüber Schmerzen. Die Familiengeschichte ergab, dass ihre Mutter und ihr Onkel mütterlicherseits die gleiche Krankheit hatten und leichte Merkmale der Störung aufwiesen, einschließlich chronischer Verstopfung und leichter Gesichtsdysmorphie. Die Mutter hatte einen IQ von 97. Der Onkel hatte einen IQ von 70, Demenz und psychoorganische Wahnvorstellungen. Keiner der Patienten hatte eine Thrombozytopenie. Die Deletion umfasste nicht das FLI1-Gen (193067), was darauf hindeutet, dass die Deletion dieses Gens für die Thrombozytopenie verantwortlich ist, die bei den meisten Patienten mit JBS auftritt. Bernaciak et al. (2008) stellte fest, dass dies die kleinste in JBS gemeldete Löschung war.

Ji et al. (2010) stellte fest, dass die Inzidenz von distalen 11q-Deletionen in der Bevölkerung schwer abzuschätzen ist, JBS jedoch bei etwa 1 von 100.000 Geburten auftritt und das Verhältnis von Frau zu Mann 2: 1 beträgt.