NEBENWIRKUNGEN
Die folgenden schwerwiegenden Nebenwirkungen werden unten und an anderer Stelle in der Kennzeichnung erörtert:
- Blutung
- Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura
Klinische Studienerfahrung
Da klinische Studien unter sehr unterschiedlichen Bedingungen und Dauer der Nachbeobachtung durchgeführt werden, können die in den klinischen Studien eines Arzneimittels beobachteten Nebenwirkungsraten nicht direkt mit den Raten in den klinischen Studien eines anderen Arzneimittels verglichen werden und spiegeln möglicherweise nicht die in der Praxis beobachteten Raten wider.
Die Sicherheit von Plavix wurde bei mehr als 54.000 Patienten untersucht, darunter über 21.000 Patienten, die ein Jahr oder länger behandelt wurden. Die klinisch wichtigen Nebenwirkungen, die in Studien beobachtet wurden, in denen Plavix plus Aspirin mit Placebo plus Aspirin verglichen wurde, und Studien, in denen Plavix allein mit Aspirin allein verglichen wurde, werden nachstehend erörtert.
Blutung
HEILUNG
In CURE war die Anwendung von Plavix mit Aspirin mit einer Zunahme schwerer Blutungen (hauptsächlich gastrointestinal und an Punktionsstellen) im Vergleich zu Placebo mit Aspirin verbunden (siehe Tabelle 1). Die Inzidenz von intrakraniellen Blutungen (0,1%) und tödlichen Blutungen (0,2%) war in beiden Gruppen gleich. Andere Blutungsereignisse, über die in der Clopidogrel-Gruppe häufiger berichtet wurde, waren Epistaxis, Hämaturie und Blutergüsse.
Die Gesamtinzidenz von Blutungen ist in Tabelle 1 beschrieben.
Tabelle 1: DURCHSCHNITTLICHE Inzidenz von Blutungskomplikationen (% Patienten)
| Ereignis | Plavix (+ Aspirin) (n=6259) |
Placebo (+ Aspirin) (n=6303) |
| Schwere Blutung* | 3,7 | 2.7 |
| Life-threatening bleeding | 2.2 | 1.8 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 |
| 5 g/dL hemoglobin drop | 0.9 | 0.9 |
| Requiring surgical intervention | 0.7 | 0.7 |
| Hemorrhagic strokes | 0.1 | 0.1 |
| Requiring inotropes | 0.5 | 0.5 |
| Requiring transfusion (≥4 units) | 1.2 | 1.0 |
| Other major bleeding | 1.6 | 1.0 |
| Signifikant behindernd | 0,4 | 0,3 |
| Intraokulare Blutung mit signifikantem Sehverlust | 0,05 | 0,03 |
| Erfordert 2-3 Einheiten Blut | 1,3 | 0,9 |
| Kleinere Blutungen† | 5,1 | 2,4 |
| * Lebensbedrohliche und andere schwere Blutungen.† Führte zur Unterbrechung der Studienmedikation. | ||
COMMIT
In COMMIT wurden ähnliche Raten schwerer Blutungen in der Plavix- und Placebo-Gruppe beobachtet, die beide auch Aspirin erhielten (siehe Tabelle 2).
Tabelle 2: Incidence of Bleeding Events in COMMIT (% patients)
| Type of Bleeding | Plavix (+ aspirin) (n=22961) |
Placebo (+ aspirin) (n=22891) |
p-value |
| Major* noncerebral or cerebral bleeding | 0.6 | 0.5 | 0.59 |
| Major noncerebral | 0.4 | 0.3 | 0.48 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 | 0.90 |
| Hemorrhagic stroke | 0.2 | 0.2 | 0.91 |
| Fatal | 0.2 | 0.2 | 0.81 |
| Other noncerebral bleeding (nonmajor) | 3.6 | 3.1 | 0.005 |
| Any noncerebral bleeding | 3.9 | 3.4 | 0.004 |
| * Major bleeds were cerebral bleeds or noncerebral bleeds thought to have caused death or that required transfusion. | |||
CAPRIE (Plavix vs Aspirin)
Bei CAPRIE traten gastrointestinale Blutungen mit einer Rate von 2,0% bei Patienten auf, die Plavix einnahmen, gegenüber 2,7% bei Patienten, die Aspirin einnahmen; Blutungen, die Hospitalisierung trat in 0,7% und 1,1% auf. Die Inzidenz intrakranieller Blutungen betrug 0, 4% für Plavix im Vergleich zu 0, 5% für Aspirin.Andere Blutungsereignisse, die in der Plavix-Gruppe häufiger berichtet wurden, waren Epistaxis und Hämatome.
Andere unerwünschte Ereignisse
In CURE und CHARISMA, die Plavix plus Aspirin mit Aspirin allein verglichen, gab es keinen Unterschied in der Rate unerwünschter Ereignisse (außer Blutungen) zwischen Plavix und Placebo.
In CAPRIE, das Plavix mit Aspirin verglich, wurde Pruritus häufiger bei Patienten berichtet, die Plavix einnahmen. Es wurde kein anderer Unterschied in der Rate unerwünschter Ereignisse (außer Blutungen) berichtet.
Erfahrungen nach Markteinführung
Die folgenden Nebenwirkungen wurden während der Anwendung von Plavix nach der Zulassung festgestellt. Da diese Reaktionen freiwillig von einer Population unbekannter Größe gemeldet werden, ist es nicht immer möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen oder einen kausalen Zusammenhang mit der Arzneimittelexposition herzustellen.
Blutungen, einschließlich solcher mit tödlichem Ausgang, wurden bei mit Plavix behandelten Patienten berichtet.
- Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems: Agranulozytose, aplastische Anämie/Panzytopenie, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (TTP), erworbene Hämophilie A
- Magen-Darm-Erkrankungen: Colitis (einschließlich Colitis ulcerosa oder lymphatische Kolitis), Pankreatitis, Stomatitis, Magen- / Zwölffingerdarmgeschwür, Durchfall
- Allgemeine Erkrankungen und Zustand am Verabreichungsort: Fieber
- Leber- und Gallenerkrankungen: Akutes Leberversagen, Hepatitis (nicht infektiös), abnormaler Leberfunktionstest
- Erkrankungen des Immunsystems: Überempfindlichkeitsreaktionen, anaphylaktoide Reaktionen, Serumkrankheit, Insulin-Autoimmunsyndrom, das zu schwerer Hypoglykämie führen kann
- Erkrankungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen: Myalgie, Arthralgie, Arthritis
- Erkrankungen des Nervensystems: Geschmacksstörungen, Kopfschmerzen, Ageusie
- Psychiatrische Störungen: Verwirrtheit, Halluzinationen
- Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums: Bronchospasmus, interstitielle Pneumonitis, eosinophile Pneumonie
- Nieren- und Harnwegserkrankungen: Erhöhte Kreatininspiegel
- Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes: Maculopapular, erythematous or exfoliative rash, urticaria, bullous dermatitis, eczema, toxic epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, acute generalized exanthematous pustulosis (AGEP), angioedema, drug-induced hypersensitivity syndrome, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS), erythema multiforme, lichen planus, generalized pruritus
- Vascular disorders: Vaskulitis, Hypotonie
ARZNEIMITTELWECHSELWIRKUNGEN
CYP2C19-Induktoren
Da Clopidogrel teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert wird, ist zu erwarten, dass die Verwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms induzieren, zu erhöhten Wirkstoffspiegeln des aktiven Metaboliten von Clopidogrel führt.
Rifampicin induziert stark CYP2C19, was sowohl zu einem Anstieg des aktiven Clopidogrel-Metaboliten als auch zu einer Thrombozytenhemmung führt, was insbesondere das Blutungsrisiko erhöhen kann. Vermeiden Sie vorsichtshalber die gleichzeitige Anwendung starker CYP2C19-Induktoren .
CYP2C19-Inhibitoren
Clopidogrel wird teilweise durch CYP2C19 zu seinem aktiven Metaboliten metabolisiert. Die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, die die Aktivität dieses Enzyms hemmen, führt zu einer Verringerung der Plasmakonzentrationen des aktiven Metaboliten von Clopidogrel und einer Verringerung der Thrombozytenhemmung .
Omeprazol Oder Esomeprazol
Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Plavix mit Omeprazol oder Esomeprazol. In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Omeprazol die thrombozytenaggregationshemmende Aktivität von Plavix signifikant reduziert, wenn es gleichzeitig oder im Abstand von 12 Stunden verabreicht wurde. Eine ähnliche Verringerung der Thrombozytenaggregationshemmung wurde bei gleichzeitiger Gabe von Esomeprazol mit Plavix beobachtet. Dexlansoprazol, Lansoprazol und Pantoprazol hatten eine geringere Wirkung auf die thrombozytenaggregationshemmende Aktivität von Plavix als Omeprazol oder Esomeprazol .
Opioide
Wie bei anderen oralen P2Y12-Inhibitoren verzögert und verringert die gleichzeitige Verabreichung von Opioid-Agonisten die Resorption von Clopidogrel, vermutlich aufgrund einer verlangsamten Magenentleerung, was zu einer verringerten Exposition gegenüber seinen Metaboliten führt . Erwägen Sie die Verwendung eines parenteralen Thrombozytenaggregationshemmers bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom, die eine gleichzeitige Verabreichung von Morphin oder anderen Opioidagonisten benötigen.
Nichtsteroidale Antirheumatika (NSAIDs)
Die gleichzeitige Anwendung von Plavix und NSAIDs erhöht das Risiko von gastrointestinalen Blutungen.
Warfarin (CYP2C9-Substrate)
Obwohl die Verabreichung von 75 mg Clopidogrel pro Tag die Pharmakokinetik von S-Warfarin (einem CYP2C9-Substrat) oder INR bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Warfarin erhielten, nicht veränderte, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Plavix mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Wirkungen auf die Hämostase.
Bei hohen Konzentrationen in vitro hemmt Clopidogrel jedoch CYP2C9.
SSRIs und SNRIs
Da selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) und Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer (SNRIs) die Thrombozytenaktivierung beeinflussen, kann die gleichzeitige Anwendung von SSRIs und SNRIs mit Clopidogrel das Blutungsrisiko erhöhen.
Repaglinid (CYP2C8-Substrate)
Der Acyl-β-Glucuronid-Metabolit von Clopidogrel ist ein starker Inhibitor von CYP2C8. Plavix kann die systemische Exposition gegenüber Arzneimitteln erhöhen, die in erster Linie durch CYP2C8 gelöscht werden, wodurch eine Dosisanpassung und eine angemessene Überwachung erforderlich ist.
Plavix erhöhte die Repaglinid-Exposition um das 3,9- bis 5,1-fache . Vermeiden Sie die gleichzeitige Anwendung von Repaglinid mit Plavix. Wenn die gleichzeitige Anwendung nicht vermieden werden kann, beginnen Sie mit Repaglinid mit 0, 5 mg vor jeder Mahlzeit und überschreiten Sie nicht eine tägliche Gesamtdosis von 4 mg. Bei gleichzeitiger Anwendung kann eine erhöhte Häufigkeit der Glukoseüberwachung erforderlich sein.
Lesen Sie die gesamten FDA-Verschreibungsinformationen für Plavix (Clopidogrelbisulfat)