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Einführung

Hydroxychloroquinsulfat ist ein Malariamittel zur Behandlung von systemischem Lupus erythematodes, rheumatoider Arthritis und anderen autoimmunen, entzündlichen und dermatologischen Erkrankungen mit weniger toxischen Wirkungen als Chloroquin.Daher ist es für Augenärzte von entscheidender Bedeutung, die Inzidenz, Risikofaktoren, Arzneimitteltoxizität und das Protokoll-Screening der Patienten zu kennen, die dieses Medikament einnehmen.

Inzidenz und Risikofaktoren

Die Inzidenz toxischer Retinopathie variiert zwischen 0% und 4%. Eine prospektive Studie von Mavrikakis I et al., die 2003 in Ophthalmology veröffentlicht wurde, an 526 Patienten über 15 Jahren ergab eine Inzidenz von 0, 38% .

Eine neue Studie von Wolke F und Marmor MF, veröffentlicht in Arthritis Care & Forschung, im Jahr 2010, auf etwa 4000 unabhängige Patienten mit rheumatoiden Erkrankungen in der Behandlung mit Hydroxychloroquin fand eine höhere Prävalenz von HCQ-Toxizität (6.8/1000 Anwender), aber die Prävalenz war abhängig von der Dauer der Anwendung (kumulative Dosis). Die Prävalenz betrug innerhalb der ersten 5 Anwendungsjahre nur wenige pro 1000 und stieg nach 5 bis 7 Jahren stark auf etwa 1% an . Eine kumulative Dosis von 1000 g HCQ wird in 7 Jahren mit einer typischen Tagesdosis von 400 mg erreicht.

In derselben Studie hing die Toxizität nicht mit Alter, Gewicht oder Tagesdosis zusammen, sondern mit der Anwendungsdauer und stieg nach 5 bis 7 Jahren rasch an; daher ist es wichtig, sich der Risikofaktoren bewusst zu sein und effektivere Screening-Protokolle für alle Patienten zu verwenden, die eine Exposition von mehr als 5 Jahren aufweisen.Obwohl die American Academy of Ophthalmology angibt, dass die kumulative Dosis das wichtigste Risiko für Toxizität darstellt, schlug ein Leitartikel aus dem Jahr 2012, der im Canadian Journal of Ophthalmology veröffentlicht wurde, vor, dass die tägliche Dosis oder Dosis / kg mindestens genauso wichtig war. Die Inzidenz der Retinopathie ist in den letzten Jahren signifikant zurückgegangen, da Rheumatologen nicht routinemäßig 400 mg / Tag HCQ verschreiben, sondern Patienten auf der Grundlage des idealen Körpergewichts (IBW) angemessen behandeln .

IBW hängt von Gewicht (kg) und Höhe (Zoll) ab und ist für Männer und Frauen unterschiedlich. Zum beispiel:

-für männer, IBW = 51,65 kg + 1,85 kg/zoll größer als 5 fuß (1,52 m); 1 zoll = 2,54 cm

-für frauen, IBW = 48,67 kg + 1,65 kg/zoll größer als 5 fuß (1,52 m).

In der Praxis erhalten die meisten Probanden unabhängig vom Gewicht die „typische“ Dosis von 400 mg (2 Tabellen), und wir sollten vorsichtiger mit Personen von geringer Statur umgehen, denen eine tägliche Dosis von 400 mg zu hoch ist und daher das Risiko einer Netzhauttoxizität durch Überdosierung erhöht ist. Daher müssen bei Personen von geringer Statur die Tagesdosen auf der Grundlage des idealen Körpergewichts berechnet werden.Nieren- oder Lebererkrankungen können die effektive Rate der Arzneimittelentfernung verringern, was den Blutspiegel erhöht, da die Clearance von Hydroxychloroquin sowohl von der Niere als auch von der Leber vorgenommen wird.Ältere Patienten können einem hohen Risiko ausgesetzt sein, da die Beurteilung der Toxizität schwieriger ist, da mit zunehmendem Alter der diffuse Verlust der Funduspigmentierung die Bullauge-Makulopathie schwer zu erkennen macht.

Unter den Risikofaktoren im Zusammenhang mit Makulopathie waren die kumulativen und täglichen Dosen am wichtigsten, obwohl wir in verschiedenen Untersuchungen widersprüchliche Ergebnisse fanden. Eine neue Studie, die 2013 in Reumatologia Clinica veröffentlicht wurde, fand einen positiven Zusammenhang zwischen Netzhauttoxizität und Bluthochdruck . Die Induktion von oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion bei Bluthochdruck könnte diese Spekulation erklären, da nachgewiesen wurde, dass die beiden Prozesse als Promotoren von Gefäßschäden und fortschreitenden atherosklerotischen mit weiteren thrombotischen Komplikationen in den Gefäßwänden wirkten.

Wirkmechanismus

Der Mechanismus der Hydroxychloroquin-Toxizität ist nicht vollständig verstanden. Obwohl die frühesten Veränderungen im Zytoplasma von Ganglienzellen und Photorezeptoren auftreten, mit späterer Beteiligung des retinalen Pigmentepithels (RPE), wo das Medikament an Melanin bindet , kann es den Stoffwechsel der Netzhautzellen nachteilig beeinflussen und zu den langsamen und chronischen toxischen Wirkungen führen.

Eine andere Hypothese, die auf der Makula-Lokalisation der Toxizität beruht, ist, dass die Lichtabsorption oder der Kegelstoffwechsel eine Rolle bei ihrer Wirkung spielen können .Die Clearance des HCQ aus Blut und Urin kann Monate bis Jahre nach Absetzen des Arzneimittels dauern, und die Sehfunktion kann sich auch nach Absetzen der Therapie langsam verschlechtern .

Hydroxychloroquin-Retinopathie

Die Chloroquin-Retinopathie wurde erstmals in den frühen 60er Jahren beschrieben. Hydroxychloroquin und Chloroquin wirken ähnlich wie Malariamedikamente mit unterschiedlichen therapeutischen und toxischen Dosen und erzeugen ein ähnliches Muster der Retinopathie.HCQ scheint für die Netzhaut wesentlich weniger toxisch zu sein als CQ, möglicherweise weil Chloroquin die Blut–Netzhaut-Schranke leichter passiert .

Symptome

In den frühen Stadien der HCQ-Netzhauttoxizität konnten die meisten Patienten asymptomatisch sein. Wenn die ersten Symptome auftreten, sind ihre Beschwerden folgende: Leseprobleme, vermindertes Farbsehen, feine Sehstörungen aufgrund des zentralen oder parazentralen Skotoms.

Zeichen

Biomikroskopische Augenuntersuchung (Schlupflampenuntersuchung). Chinolone können im Hornhautepithel in einem diffusen punktförmigen oder quirligen Muster ausfallen, das manchmal zu visuellen Halos führen kann . Dieses Zeichen ist bei HCQ seltener als bei CQ und seine Wirkung ist reversibel, wenn die Therapie abgebrochen wird .

Gesichtsfelduntersuchung. Die frühesten Skotome sind subtil, in der Regel innerhalb von 10 Grad der Fixierung, und sind häufiger überlegen als minderwertig zur Fixierung . Mit der Zeit vergrößern sich die Skotome, vermehren sich und beinhalten eine Fixierung, die die Sehschärfe verringert.

Die Fundusuntersuchung (Ophthalmoskopie) kann auch nach der Entwicklung des zentralen Skotoms völlig normal bleiben. Die frühesten Anzeichen einer Toxizität sind die feine Pigmentpunktierung der Makula, einige unregelmäßige Pigmentveränderungen und der Verlust des fovealen Lichtreflexes, manchmal auch als Prämakulopathie bezeichnet .

Mit der Zeit kann dies fortschreiten und die unregelmäßige zentrale Pigmentierung kann von der ringförmigen Depigmentierungszone des retinalen Pigmentepithels umgeben sein, die der Fovea überwiegend unterlegen ist. Dieses Muster tritt in einem fortgeschrittenen Stadium auf, der sogenannten Bullauge-Makulopathie, mit einem entsprechenden perifovealen Gesichtsfelddefekt.

Wenn die HCQ-Netzhauttoxizität fortschreiten kann, führt sie zu einer generalisierten Atrophie des Pigmentepithels der Netzhaut und zum Verlust von bis zu drei Sehfunktionen: Sehschärfe, peripheres Gesichtsfeld und Nachtsicht . In diesem Stadium ist es schwierig, es von der Retinitis pigmentosa zu unterscheiden .

Bullauge Makulopathie. Eine 55-jährige Frau, die vor Beginn der Symptome 10 Jahre lang Hydroxychloroquin eingenommen hatte. (A) Farbfundusfotos, die eine Bullauge-Makulopathie zeigen. (B) Fundusautofluoreszenz mit zentral gesprenkelter Hypo-Autofluoreszenz mit dem umgebenden Rand der Hyper-Autofluoreszenz. (C) SD-OCT zeigt eine ausgeprägte parafoveale Ausdünnung der Netzhaut, insbesondere der äußeren Photorezeptorschichten.

Screening der mit HCQ behandelten Patienten – aktuelle Praxis

Die American Academy of Ophthalmology gab 2011 neue Empfehlungen für das Screening der HCQ/CQ-Makulopathie, in denen die Notwendigkeit der Anerkennung der Prävalenz der Toxizität, der Verbesserung der Bewertungsinstrumente der Patienten und der früheren Erkennung sekundärer Netzhauteffekte betont wurde .Daher ist es unerlässlich, dass eine gute Zusammenarbeit zwischen dem Patienten und dem multidisziplinären Ärzteteam (Internist, Rheumatologe und Augenarzt) besteht, um die toxischen Schäden zu minimieren und sich ihrer Best Practices bewusst zu werden.

Eine Baseline-Untersuchung vor Beginn der HCQ-Therapie wird als Referenzpunkt angesehen, da die Möglichkeit besteht, eine Makulopathie (z. B. altersbedingte Makuladegeneration) zu erkennen, die eine Kontraindikation für den Drogenkonsum darstellen könnte.

Das jährliche Screening sollte frühestens 5 Jahre nach Therapiebeginn und in Fällen, die Risikofaktoren aufweisen, noch früher beginnen (Tabelle 1).

Obwohl es keine evidenzbasierten Richtlinien zum Screening gibt, ziehen es einige Forscher vor, die Patienten alle 2 Jahre nach Beginn der Therapie zu sehen, damit sie für die Nachsorge nicht verloren gehen .

In der Praxis eine ophthalmologische Untersuchung (Fundusprüfung + Zentralperimetrie 10-2) und mindestens ein objektiver Test es wird empfohlen, wenn möglich .

Für die eigentliche Augenuntersuchung ist eine augenärztliche Untersuchung vor Beginn der medikamentösen Therapie erforderlich. Die Fundusuntersuchung spielt eine wichtige Rolle bei der Erkennung von Makulaveränderungen, wird jedoch nicht als empfindliches Screening-Tool angesehen, da sie das frühe Stadium der Netzhauttoxizität nicht erkennt .

Die Retinopathie, funduskopisch sichtbare Bullaugenmakulopathie, weist darauf hin, dass eine schwere Toxizität eine irreversible Degeneration des retinalen Pigmentepithels festgestellt hat und da es sich bereits um ein spätes Stadium handelt, ist ein Screening-Test nicht mehr erforderlich .

Standard automatisierte Perimetrie 10-2 Prüfung mit weißem Fleck kann ein empfindlicher Test für die frühen Stadien der Toxizität sein, es muss Musterabweichungsdiagramme enthalten und seine Wirksamkeit, die von der Zusammenarbeit des Patienten und der Erfahrung des Benutzers abhängt, ist kritisch. Roter Test kann empfindlicher sein als der weiße, ist aber weniger spezifisch .

Ein mäßiger fokaler Verlust der Netzhautsensitivität muss durch eine ernsthafte Bewertung erkannt und berücksichtigt werden, wobei die Gesichtsfelduntersuchung wiederholt und der objektive Test zur Bestätigung der Makulopathie abgeschlossen wird. In einem fortgeschrittenen und späten Stadium zeigt das Gesichtsfeld ein typisches perifoveales Skotom .

In einem 2013 veröffentlichten Leitartikel empfahl Marmor MF mindestens 2 Methoden (1 Ziel), um die Toxizität vor dem Absetzen von HCQ zu bestätigen, um sicherzustellen, dass diese Felddefekte keine subjektive Variation sind.

Fundus-Autofluoreszenz (FAF) zeigt deutliche Veränderungen der Makulatoxizität in den leichten und schweren Fällen, dargestellt durch die zentrale gefleckte Hypo-Autofluoreszenz mit umgebendem Rand der Hyper-Autofluoreszenz, aufgrund des Verlustes des retinalen Pigmentepithels (RPE) . FAF ist ein sensitiver Indikator für die durch das toxische Fortschreiten verursachte RPE-Degeneration.

Der Wert des mfERG für die Netzhauttoxizität hängt mit dem Stadium der Störung zusammen und ist eine nützliche Untersuchung, um eine lokalisierte parazentrale ERG-Depression in den frühen Fällen zu dokumentieren oder die Bullauge-Makulopathie zu bestätigen . Die mfERG sollte den Prinzipien der International Society for Clinical Electrophysiology of Vision folgen und nach einem relativen Schwächesignal in den parafovealen Ringen suchen . Es gibt Hinweise darauf, dass das mfERG möglicherweise empfindlicher auf einen frühen parazentralen Funktionsverlust reagiert als das weiße 10-2-Feld .

Das SD-OCT (High Resolution OCT) kann eine lokalisierte Ausdünnung der Netzhautschichten in der parafovealen Region zeigen und die Toxizität in frühen Stadien vor dem symptomatischen Gesichtsfeldverlust bestätigen .Frühe HCQ-Retinopathie-Defekte zeigten einen Verlust der perifovealen Photorezeptor-Verbindung zwischen innerem Segment und äußerem Segment (IS / OS) mit intakter äußerer Netzhaut direkt unter der Fovea, wodurch das Zeichen „fliegende Untertasse“ entsteht, manchmal sogar noch bevor die Veränderungen des ophthalmoskopischen Fundus sichtbar sind .Jüngste Studien haben gezeigt, dass das SD-OCT ein empfindliches Untersuchungsinstrument ist, das die Störung des perifovealen Photorezeptor-IS / OS-Übergangs bereits vor den Anomalien des Netzhautpigmentepithels erkennt .

Amsler-Gittertests, Farbsichttests, Fluoreszeinangiographie, Vollfeld-Elektroretinogramm und Elektrookulogramm werden nicht mehr empfohlen .

Die neuen objektiven Tests sind empfindlicher, da sie die Netzhautveränderungen bereits im Frühstadium genau beurteilen, wenn keine sichtbaren Anzeichen vorliegen, aber Anomalien des Gesichtsfelds und Veränderungen des OCT oder mf-ERG beobachtet werden.

Die Patienten sollten sich des Toxizitätsrisikos und der Gründe für das Screening bewusst sein, um frühzeitige Veränderungen zu erkennen und den Sehverlust zu minimieren, der nicht erforderlich ist, um dies zu verhindern .

Netzhauttoxizität ist eine sehr seltene Nebenwirkung der Hydroxychloroquin-Therapie, aber wenn sie aufgetreten ist, kann der Sehverlust dauerhaft sein und sogar Jahre nach Beendigung der Medikation fortschreiten. Die Patienten würden alle 3 Monate und dann jährlich untersucht, bis sie stabil sind.Dies ist jedoch eine Entscheidung, die in Zusammenarbeit mit dem Patienten zu treffen ist – dem Rheumatologen, der für die Verabreichung von Hydroxychloroquin verantwortlich ist, und – dem Augenarzt, der für das visuelle Screening verantwortlich ist.