Es ist über ein Jahrhundert her, seit die „Cholesterinhypothese“ für die Pathogenese der Atherosklerose vorgebracht wurde1,2. In den folgenden Jahrzehnten haben wir gelernt, dass die wichtigsten Quellen von Cholesterin in der Pathogenese der Atherosklerose sind Apolipoprotein B (ApoB)-Lipoproteine aus Plasma. Betrachtet man die Gesamtheit der Beweise — aus Epidemiologie, Genetik (einschließlich Mendelscher Randomisierungsstudien), Zellbiologie, experimentellen Modellen und randomisierten kontrollierten klinischen Studien — die grundlegende Rolle von cholesterinreichen ApoB-haltigen Lipoproteinen bei atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) wird heute allgemein als erwiesen, zentral und ursächlich angesehen. Low-Density-Lipoprotein (LDL) ist der Haupttreiber für die Initiierung und das Fortschreiten der atherosklerotischen Plaque3. In der Tat hat die Bestätigung eines direkten Zusammenhangs zwischen Plasmacholesterin auf ApoB-haltigen Lipoproteinen und Atherosklerose zu einem der größten Fortschritte in der modernen Medizin geführt: der Entdeckung und Entwicklung von Statinen.
Die grundlegende Rolle von cholesterinreichen ApoB-haltigen Lipoproteinen bei der Entstehung von Atherosklerose kann nicht hoch genug eingeschätzt werden. Diese atherogenen Lipoproteine umfassen Chylomicronase, Very-Low-Density-Lipoprotein (VLDL), Intermediate-Density-Lipoprotein, LDL und Lipoprotein (a). ApoB ist ein großes Protein, das die Oberfläche atherogener Lipoproteine als makromolekulares Gerüst umhüllt, um strukturelle Integrität zu gewährleisten. Das ApoB-Molekül, das in einer definierten Stöchiometrie, einer einzigen Kopie pro Partikel, vorliegt, dient auch als Ligand für die LDL-Rezeptor-vermittelte Clearance. LDL ist das am häufigsten vorkommende atherogene Lipoprotein im Nüchternblut und der wichtigste Treiber für die Zirkulation von Cholesterin in die Arterienwand. Es gibt jedoch immer mehr Hinweise darauf, dass die meisten ApoB-haltigen Lipoproteine (bis zu einem Durchmesser von etwa 70 nm), mit Ausnahme von vollständig gebildeten Chylomikronen und großen VLDL, die Plaquebildung fördern können4.Obwohl ApoB-haltige Lipoproteine für die Atherogenese erforderlich sind, sind sie nicht die einzige Kraft, und mehrere andere humorale und parietale Faktoren sind erforderlich, um den arteriellen Degenerationsprozess an allgemein reproduzierbaren und geografisch begrenzten Stellen innerhalb des Arterienbaums einzuleiten und aufrechtzuerhalten. Diese Stellen sind nicht zufällig und werden durch hämodynamische Parameter wie geringe Scherspannung und nicht pulsierende oder nicht laminare Strömung bedingt5. Diese Störungen der Koronarflusseigenschaften hängen mit der Topographie des Gefäßbaums zusammen und treten in Bereichen mit Verzweigung und erhöhter Gefäßkrümmung auf6. Obwohl hämodynamische Eigenschaften eine wichtige Rolle bei der Ortsspezifität atherosklerotischer Läsionen spielen, sind sie selbst nicht für die Einleitung von Atherosklerose verantwortlich. Vielmehr bewirken diese hämodynamischen Faktoren, dass bestimmte Koronarsegmente und ihr Genexpressionsprofil differentiell mit systemischen Faktoren interagieren, was zu einer Anfälligkeit für Atherosklerose an bestimmten Stellen führt7. Diese lokalen koronaren hämodynamischen Faktoren und Flusseigenschaften sind untrennbar mit der Endothelfunktion, Entzündungen und der nachfolgenden Entwicklung von Atherosklerose5 verbunden. Die geringe Scherspannung und die gestörte Strömung spielen eine wichtige Rolle bei der Initiierung und Ausbreitung von Atherosklerose durch Aktivierung von Endothelzellen und Hochregulierung von Adhäsionsmolekülen auf ihrer Oberfläche. Diese Adhäsionsmoleküle erleichtern die Rekrutierung zirkulierender Entzündungszellen in den subendothelialen Raum8. Darüber hinaus können dieselben Faktoren die Endothelfunktion in einer Weise verändern, die die atheroprotektiven Funktionen beeinträchtigt. Auch die Matrixproliferation und damit eine erhöhte Affinität zur LDL-Retention an diesen Stellen trägt wahrscheinlich zu ihrer erhöhten Anfälligkeit für Atherosklerose bei7,9.Wie oben erwähnt, dringen Plasma-ApoB-haltige Lipoproteine in anfälligen Regionen nicht laminarer Strömung in die Endothelzellauskleidung der Arterienwand ein und gelangen in den Intimalraum, wo sie durch Wechselwirkung der positiv geladenen Reste (Arginin und Lysin) auf ApoB mit den negativ geladenen Sulfatgruppen der subendothelialen Proteoglykane eingefangen werden können10,11. Während LDL in der extrazellulären Matrix gefangen ist, können LDL-Rezeptoren (LDLRs) auf Schaumzellen natives oder minimal modifiziertes LDL (MM-LDL) erkennen, oxidiertes LDL ohne umfangreiche Proteinmodifikation12. Während die ApoB-haltige Lipoproteinretention innerhalb der Arterienwand zunächst mit der direkten Bindung von LDL an Proteoglycanglycosaminoglycanketten zusammenhängt, löst die Infiltration der Intima durch Makrophagen, die Brückenmoleküle wie Lipoproteinlipase absondern, einen Übergang zur indirekten Bindung von ApoB-haltigen Lipoproteinen aus. Diese Brückenmoleküle arbeiten synchron mit anderen proatherogenen Modifikationen der extrazellulären Matrix und des LDL zusammen, was zu einer verstärkten Retention atherogener Lipoproteine13 führt. Mit zunehmender Oxidation des Lipoproteins nimmt seine Affinität zum LDLR ab, aber seine Fähigkeit, in Zellen einzudringen, nimmt aufgrund der Wirkung von Scavenger-Rezeptoren wie Scavenger Receptor-A (SRA) und CD3614 tatsächlich zu. Im Gegensatz zum LDLR unterliegen Scavenger-Rezeptoren keiner Rückkopplungsregulation durch den zellulären Cholesterinspiegel; so können arterielle Makrophagen ungeregelte Mengen an Cholesterinester internalisieren und sich schließlich in Schaumzellen umwandeln15,16. Dieser Mangel an Rückkopplungsregulation erhöht die quantitative Bedeutung des Scavenger-Rezeptors über die von LDLR in Bezug auf die Menge der Cholesterinaufnahme durch arterielle Makrophagen. Interessanterweise erfordern triglyceridreiche ApoB-haltige Lipoproteine (dh Reste) keine oxidative Modifikation, um von arteriellen Makrophagen erkannt und massiv aufgenommen zu werden. Darüber hinaus rufen diese verbleibenden Lipoproteine eine tiefere Entzündungsreaktion hervor als LDLs17. Die Debatte über das relative atherogene Potenzial von LDL im Vergleich zu anderen ApoB-haltigen Lipoproteinen tobt weiter und bleibt ungelöst. Man muss jedoch bedenken, dass möglicherweise mit Ausnahme einer schweren familiären Hypercholesterinämie die Ätiologie der Atherogenese bei der typischen Person mehr die Akkumulation von verbleibenden Lipoproteinen widerspiegelt als die von reinem, Triglycerid-abgereichertem LDL. Dies ist bekannt als die postprandiale Hypothese der Atherogenese, die vor fast 70 Jahren erstmals formuliert wurde18-20.Obwohl die meiste Aufmerksamkeit auf die Rolle von oxidiertem LDL bei der Bildung von Schaumzellen gerichtet wurde, ist es auch wichtig zu berücksichtigen, dass nicht oxidierte, modifizierte Formen von LDL (kleine dichte, elektronegativ und insbesondere desialyliert) ebenfalls an der Atherogenese beteiligt sind21.Cholesterin-beladene Schaumzellen aktivieren ein Genexpressionsprogramm, das Entzündungswege verstärkt und die Produktion verschiedener Proteasen (z. B. Kollagenasen, Elastasen und Cathepsine) induziert22. Kumulativ hat dies den Effekt, dass mehr Monozyten in die koronare Intima rekrutiert werden und Passagen für die Ankunft glatter Muskelzellen aus den Medien geöffnet werden23. Die aktuelle Ansicht dieses Prozesses sieht die anfängliche Reaktion auf die subendotheliale Retention von Lipoproteinen als einen angemessenen und gemessenen Versuch, unerwünschte und gefährliche Ablagerungen von der Arterienwand zu entfernen. Letztendlich wird jedoch die daraus resultierende chronische Entzündungsreaktion bei fortgeschrittener Atherosklerose aufgrund eines veränderten Verhaltens der arteriellen Phagozyten, die Defekten bei der Entzündungsresolution zugrunde liegen, schlecht anpassbar24. Durch die Lipidbelastung verlieren Gefäßschaumzellen die für Entzündungszellen typische Beweglichkeit und können nicht aus der Arterienwand austreten. Darüber hinaus werden apoptotische Zellen in den frühen Stadien der Plaqueentwicklung von anderen Phagozyten in einem als Efferozytose bezeichneten Prozess aufgenommen und effektiv gelöscht. Die Atherosklerose im Spätstadium ist jedoch durch eine defekte Efferozytose gekennzeichnet, die zu einer erhöhten Entzündungsreaktion, einer nekrotischen Kernexpansion und einem Fortschreiten der Plaque führt. Makrophagennekrose führt zu einer noch ausgeprägteren Entzündungsreaktion in einem sich selbst fortsetzenden Zyklus.
Wie bisher diskutiert, sind ApoB-haltige Lipoproteine intrinsisch mit der Initiierung, Entwicklung und Ausbreitung von Atherosklerose verbunden. Auf der anderen Seite wird High-Density-Lipoprotein (HDL) aufgrund seiner Rolle bei der zellulären Cholesterinextraktion und dem umgekehrten Cholesterintransport als antiatherogen angesehen. Tierversuche mit Transplantation atherosklerotischer Aortensegmente in normolipidämische Wirte zeigen eine Abnahme des Makrophagengehalts der transplantierten Aorta25. Darüber hinaus wird diese Reaktion durch Überexpression von Apolipoprotein A1 (ApoA-I) im Empfänger übertrieben26. Neue Einblicke in die HDL-Biologie ergeben jedoch eine komplexere Geschichte. Obwohl das Targeting von LDL-Cholesterin (LDL-C) erstaunliche Ergebnisse erzielt hat, ist es beunruhigend, dass Interventionen, die auf HDL-Cholesterin (HDL-C) abzielen, keinen Nutzen gebracht haben, da die epidemiologische Assoziation von HDL-C und ASCVD mindestens so stark ist wie die von LDL–C27-29. Wie sich herausstellt, kann HDL-C, ein statisches Maß für zelluläres Cholesterin, das von Plasma-HDL getragen wird, ein schlechter Ersatz für die biologischen Schlüsselaktivitäten von HDL sein. Obwohl HDL unzählige nicht redundante Funktionen erfüllt, die über den Fettstoffwechsel hinausgehen (z. B. antioxidative, thrombozytenaggregationshemmende, entzündungshemmende und antiapoptotische Eigenschaften), kann seine Rolle beim umgekehrten Cholesterintransport im Hinblick auf die Abschwächung der Plaqueentwicklung, die Anfälligkeit und (letztendlich) katastrophale atherosklerotische Ereignisse am wichtigsten sein (Abbildung 1) 30. In dieser Hinsicht kann ein dynamisches Maß der HDL-Funktion die Prognosefähigkeit verbessern. Eine erste Untersuchung ergab, dass die Bestimmung des Cholesterinausflusses aus kultivierten Zellen (der erste Schritt beim umgekehrten Cholesterintransport) im Vergleich zu HDL-C31 enger mit der Dicke der Carotis-Intima-Medien und der angiographischen Koronararterienerkrankung korrelierte. Eine andere Studie zeigte, dass die Cholesterin-Efflux-Kapazität vorkommende ASCVD-Ereignisse vorhersagt32. Diese Ergebnisse wurden in einer weiteren großen Studie33,34 validiert, aber in einer anderen in Frage gestellt34. HDL besteht aus Partikeln, die in Größe, Zusammensetzung und Funktion variieren35. Vermutlich wird zumindest ein Teil der funktionellen Heterogenität des HDL-Spektrums durch Unterschiede in seinem Proteom und Lipidom erklärt36,37. Diese Facette der HDL-Biologie ist ein aktueller Schwerpunkt intensiver Untersuchungen, die die Früchte einer intelligenteren Medikamentenentwicklung tragen können.
Der nekrotische Kern ist nicht die einzige kompositorische Veränderung, die die Plaquegröße und -stabilität beeinflusst. Fortgeschrittene Plaques sind auch durch das Vorhandensein von Cholesterinkristallen gekennzeichnet. Interessanterweise stammen einige der Kristalle von Erythrozyten, deren Membranen unter allen Körperzellen am reichsten an freiem Cholesterin sind. Intraplakale Blutungen haben sich als signifikanter Faktor für die Vergrößerung des nekrotischen Kerns herausgestellt38. Es wird angenommen, dass die Blutungsquelle durch undichte neue Kapillaren entsteht, die die Plaque als vergebliche Neovaskularisationsversuche als Reaktion auf eine hypoxische Umgebung infiltrieren, die durch erhöhte Läsionslast und entzündliche Makrophagen entsteht39. Den Kapillaren innerhalb der Plaque fehlt typischerweise eine intakte Basalmembran, sie sind durch umgebende Perizyten schlecht stabilisiert und zeigen weniger als enge Endothelverbindungen, alles Faktoren, die wahrscheinlich für ihre Unfähigkeit verantwortlich sind, Inhalte zu halten.
Makrophagen verschlingen von Cholesterinkristallen orde novo Die Bildung intrazellulärer Cholesterinkristalle induziert eine lysosomale Destabilisierung und Freisetzung von Cathepsin B in das Zytoplasma, wodurch ein multimolekularer Signalkomplex aktiviert wird, der als nukleotidbindender leucinreicher proteinhaltiger Pyrin-Rezeptor 3 (NLRP3) Inflammasom bekannt ist40. Die Aktivierung des NLRP3-Inflammasoms führt zu einer Caspase-1-vermittelten Produktion von Interleukin-1 beta (IL-1β) und letztendlich IL-6, was die Entzündungskaskade verstärkt41. Die Bedeutung dieser Entdeckung muss betont werden, da sie eine mechanistische Beziehung zwischen Hypercholesterinämie und Gefäßentzündung bietet42. Die Bedeutung von Cholesterinkristallen in Schaumzellen geht über seine Fähigkeit hinaus, Entzündungen zu verstärken. Kristallines Cholesterin kann auch Plaquebruch durch physikalische Störung der faserigen Kappe provozieren43.
Abela und Aziz44,45 und Kellner-Weib et al.44,45 untersuchten die Rolle von kristallinem Cholesterin bei fortgeschrittenen atherosklerotischen Läsionen. Sie beobachteten, dass die Kristallisation von Cholesterin zu scharfkantigen Cholesterinkristallen führen kann, die biologische Membranen durchdringen können. Sie stellten die Hypothese auf, dass diese Cholesterinkristalle durch mechanische Perforation der äußeren Schichten atherosklerotischer Plaques einen Plaquebruch induzieren könnten. Um diese Hypothese zu stützen, verwendeten sie Rasterelektronenmikroskopie, um Cholesterinkristalle zu demonstrieren, die die arterielle Intima bei Patienten perforieren, die an einem akuten Koronarsyndrom gestorben sind46. Die Autoren fanden keine Fälle von Cholesterinkristallperforation bei Probanden mit schwerer Atherosklerose, aber ohne akute kardiale Ereignisse. Diese bahnbrechenden Studien waren die ersten, die darauf hindeuteten, dass Cholesterinkristalle Plaque-Störungen und Gefäßverletzungen auslösen können. Obwohl diese Studien überzeugend sind, ist nicht ganz klar, ob Cholesterinkristalle ursächlich mit Plaquebruch zusammenhängen oder nur Zuschauer sind.
Der Schwerpunkt dieser Überprüfung lag auf experimentellen Modellen der Atherosklerose, die sich über zahlreiche Jahrzehnte erstrecken. Mehrere orthogonale Evidenzlinien haben jedoch nun eindeutig die Verbindung zwischen Lipiden und ASCVD nachgewiesen. Beginnend mit der visionären Framingham Heart Study im Jahr 1948 lieferten zahlreiche große epidemiologische Studien rund um den Globus hoch reproduzierbare Ergebnisse47–51. Die Konsistenz der Epidemiologie war wirklich atemberaubend und schlug die Assoziation von LDL-C mit ASCVD vor. Der Nachweis der kausalen Rolle von LDL mit ASCVD ergab sich aus der Genetik (familiäre Hypercholesterinämie, genomweite Assoziationsstudien und Mendelsche Randomisierungsstudien). Personen mit genetisch erhöhtem LDL-C haben ein hohes Risiko für ASCVD, während Personen mit genetisch niedrigem LDL-C ein äußerst geringes Risiko für ASCVD haben. Die Ergebnisse der großen prospektiven, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Statin-Megastudien unterstützten die Vorstellung, dass LDL bei ASCVD ursächlich ist, obwohl viele Forscher jahrelang die Vorteile von Statinen auf ihre „pleiotropen“ Effekte zurückführten52–57. Die Ergebnisse der IMPROVE-IT-Studie (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) schufen schließlich einen Keil zwischen Gewissheit und Zweifel58. Alles in allem gibt es jetzt eindeutige Beweise dafür, dass cholesterinreiche ApoB-haltige Lipoproteine untrennbar mit ASCVD verbunden sind und die Haupttreiber dieses Prozesses sind. Zweieinhalb Jahrzehnte lang genossen Statine einen privilegierten Status; Sie galten als die wirksamste Klasse von Arzneimitteln zur Verringerung von LDL-C- und ASCVD-Ereignissen, bei denen kein zusätzliches Medikament die Ergebnisse beeinflusste. Die IMPROVE-IT-Studie läutete eine neue Ära ein, in der die LDL-Senkung mit Nicht-Statin-Wirkstoffen die Fähigkeit gezeigt hat, die Vorteile der Statintherapie zu erhöhen58. Dies hat neue Energie für die Entdeckung neuartiger cholesterinsenkender Strategien gebracht. In den letzten zehn Jahren haben Forscher erfolgreich genetische Erkenntnisse mit molekularen Signalwegen verknüpft, was die rasche Entwicklung einer neuen Klasse wirksamer LDL-C-senkender Medikamente, der Proproteinkonvertase Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) –Inhibitoren59-61, ermöglicht. Diese Wirkstoffe haben das Potenzial, die ASCVD-Risikoreduktion aufgrund ihrer enormen LDL-senkenden Wirkung zu transformieren62. Ist es jedoch wahrscheinlich, dass die Epidemie von Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch ein LDL-senkendes Mittel gestoppt wird, das normalerweise beginnt, wenn der Patient kurz vor dem ersten ischämischen Ereignis steht oder bereits aufgetreten ist? Wir denken nicht. Die wirkliche Revolution in der Prävention und Behandlung von ASCVD wird mit Werkzeugen kommen, die die Plaqueentwicklung verbieten (benötigt von einer großen Anzahl relativ junger und gesunder Personen) und Werkzeuge, die eine Plaqueregression induzieren (benötigt von Patienten mit etablierter Krankheit). Diese Instrumente beeinflussen wahrscheinlich parietale Prozesse wie die Endothelfunktion, Entzündungsreaktionen, das Überleben und den Austritt von Makrophagen sowie den Lipidausfluss. Bei der letzten Überprüfung prognostiziert nichts in der Literatur die baldige Ankunft dieser Tools in der Praxis.