Diskussion
In dieser prospektiven offenen kontrollierten Studie hatte das evaluierte Regime von oralem Prednison (1 mg · kg-1 täglich für bis zu 10 Tage) bei Patienten, die wegen COPD−Exazerbation, die Beatmungsunterstützung erfordert, auf die Intensivstation aufgenommen wurden, keinen Einfluss auf die patientenzentrierten Ergebnisse, wie z. B. die Mortalität auf der Intensivstation, die Dauer der mechanischen Beatmung, die Dauer des Intensivaufenthalts oder die Rate des NIV-Versagens. Die Verabreichung von Prednison war mit einem signifikanten Anstieg der Rate hyperglykämischer Episoden verbunden, die eine Einleitung oder Änderung der derzeitigen Insulinbehandlung erforderten. Angesichts der nachgewiesenen Evidenz für die negativen Auswirkungen hyperglykämischer Episoden auf das Ergebnis kritisch kranker Patienten im Allgemeinen und insbesondere derjenigen, die zur AECOPD zugelassen wurden, spricht unsere Studie nicht für die systematische Verabreichung von Kortikosteroiden bei schwerer COPD-Exazerbation, die eine Intensivstation und Beatmung erfordern Unterstützung.
Die vorliegende Studie wurde wegen einer langsamen Einschlussrate vor ihrem Abschluss abgebrochen. Obwohl es eine Leistung von 70% erreichte, um die zugewiesene Senkung des absoluten Mortalitätsrisikos auf der Intensivstation um 12% nachzuweisen, war die aktuelle Studie zu schwach und sollte nicht als endgültige negative Studie angesehen werden. In der Tat kann die untere Grenze des Konfidenzintervalls für die Auswirkung auf die Mortalität eine Senkung des relativen Mortalitätsrisikos auf der Intensivstation um 40% nicht ausschließen. Entsprechend der hier beobachteten Mortalitätsrate würde eine prospektive randomisierte Studie nicht weniger als 2000 Patienten benötigen, um die minimale klinisch wichtige Verringerung der Mortalität festzustellen und endgültige Schlussfolgerungen hinsichtlich der Auswirkungen systemischer Kortikosteroide auf die Mortalität zu ziehen. Ähnliche Zahlen werden auch für die Bewertung eines anderen patientenzentrierten Ergebnisses wie NIV-Versagen benötigt. Das offene Design einer randomisierten klinischen Studie kann zu Verzerrungen bei der Meldung potenzieller Endpunkte führen. Die Tatsache, dass sich unsere Studie auf die sogenannten „harten“ Endpunkte konzentrierte, erhöht jedoch das Vertrauen in die beobachteten Ergebnisse. Ungeachtet dieser Einschränkungen stellen die Ergebnisse unserer Studie die Ergebnisse von Alia et al. 21 und die expliziten Empfehlungen der systematischen Verabreichung von systemischen Steroiden bei COPD-Exazerbation . In Bezug auf Patienten, die auf Intensivstationen aufgenommen wurden, könnten die meisten dieser Empfehlungen als nicht vollständig unterstützt angesehen werden, da sie auf Studien beruhen, die Patienten, die eine Intensivstation und Beatmungsunterstützung benötigen, ausdrücklich ausschlossen .
Die einzige verfügbare Studie, die sich speziell mit Patienten befasste, die Beatmungsunterstützung benötigten, wurde kürzlich von Alia et al. 21, die eine multizentrische doppelblinde placebokontrollierte Studie zur Bewertung eines 10-tägigen intravenösen Methylprednisolon-Kurses bei Patienten mit schwerer COPD-Exazerbation durchführten. Die Patienten erhielten randomisiert entweder intravenös Methylprednisolon (2 mg·kg−1 für 3 Tage, 1 mg·kg−1 für die folgenden 3 Tage und dann 0,5 mg·kg−1 für die verbleibenden 4 Tage) oder Placebo. Eine Stichprobengröße von 198 Patienten wurde als notwendig erachtet, um die mechanische Beatmungsdauer um 2 Tage zu reduzieren. Aufgrund einer niedrigen Einschlussrate, die den Abschluss der Studie ausschloss, wurden schließlich nur 83 Patienten in die Studie aufgenommen (43 in der aktiven Behandlungsgruppe und 40 in der Placebogruppe). Dennoch berichteten die Autoren über eine kleine, aber statistisch signifikante Reduktion der mechanischen Beatmungsdauer um einen Tag (von 4 Tagen in der Kontrollgruppe auf 3 Tage in der Steroidgruppe). Die Steroidbehandlung wirkte sich nur geringfügig auf die Sterblichkeit auf der Intensivstation und die Aufenthaltsdauer aus. Der auffälligste Effekt der Steroidbehandlung in dieser Studie wurde bei der Untergruppe von 37 Patienten beobachtet, die NIV mit einer Verringerung der NIV-Versagensrate erhielten: 0 von 18 in der Steroidbehandlungsgruppe im Vergleich zu sieben (37%) von 19 (relatives Risiko 0, 07) in der Kontrollgruppe. Obwohl dieser Effekt klinisch relevant zu sein scheint, sollte die geringe Anzahl von Patienten, bei denen dies beobachtet wurde, bei der Interpretation dieser Ergebnisse, die eine weitere Bestätigung verdienen, vorsichtig sein. NIV wurde tatsächlich nur bei 44% als erster Beatmungsmodus verwendet, verglichen mit 76% der Patienten in unserer Studie.
Der offensichtliche Widerspruch zwischen unseren Ergebnissen und denen von Alia et al. 21 sollte nicht ohne weiteres durch den Unterschied im gewählten Schema der Steroidverabreichung erklärt werden. Nur Unterschiede in Bezug auf die anfängliche Kortikoiddosis und den Verabreichungsweg könnten tatsächlich als relevant angesehen werden und könnten die scheinbar diskrepanten Ergebnisse erklären. In der Studie von Alia et al. 21, Patienten erhielten (während der ersten 3 Tage über den intravenösen Weg) eine Prednison-Äquivalentdosis, die doppelt so hoch war wie die unserer Patienten. Fragen wie die Tagesdosis, der Verabreichungsweg und die Kursdauer sind jedoch bei der Behandlung von COPD-Exazerbationen schlecht standardisiert. Verschiedene Dosen (niedrige Anfangsdosis im Vergleich zu höheren Dosen) 18, Verabreichungsweg (oral oder intravenös) und Kursdauer (3 Tage, 7 Tage oder sogar darüber hinaus) 27 wurden in früheren Studien verwendet, und wenig, wenn überhaupt, Hinweise darauf, dass diese Parameter einen drastischen Einfluss auf die Wirksamkeit von Steroiden haben könnten. Für die spezielle Frage der anfänglichen Steroiddosis zeigte ein metaanalytischer Vergleich der hohen Anfangsdosis (d. H. ≥80 mg Prednisonäquivalentdosis) und der niedrigen Anfangsdosis systemischer Steroide keine Überlegenheit des Hochdosisregimes gegenüber dem Niedrigdosisregime 18. In Bezug auf diese Überlegungen sehen wir keinen wesentlichen Designunterschied zwischen unserer Studie und der von Alia et al. 21, und mögliche Ursachen für Unterschiede, einschließlich der Auswirkungen auf das NIV-Versagen, müssen an anderer Stelle gesucht werden. Wie von den Autoren anerkannt, Die Tatsache, dass NIV bei keinem der 18 nichtinvasiv beatmeten Patienten aus der Steroidgruppe versagte, hatte einen größeren Einfluss auf die mechanische Beatmungsdauer in der NIV-Untergruppe (minus 2 Tage mechanische Beatmung in dieser Untergruppe) und könnte die statistisch signifikante Verringerung der mechanischen Beatmungsdauer um 1 Tag in der Gesamtpopulation erklären. Tatsächlich berichteten NIV-Ausfallraten von Alia et al. 21, entweder die in der Kontrollgruppe (37%) oder die in der Interventionsgruppe (0%) beobachteten, sind dem Durchschnitt (16%), der bisher in der Literatur berichtet wurde, sehr unähnlich 28. Tatsächlich könnte der Einfluss der Steroidbehandlung auf die NIV-Versagensrate darauf hindeuten, dass trotz Randomisierung tatsächlich zwei Populationen mit unterschiedlichen entzündlichen und biologischen Merkmalen in jeden Studienarm der randomisierten klinischen Studie von Alia et al. 21. AECOPD ist in der Tat heterogen in Bezug auf Entzündungen, die meistens überwiegend neutrophil sind, aber in einer signifikanten Anzahl von Fällen eosinophil sein können . Patienten mit eosinophiler Entzündung verhalten sich wie Asthmatiker, mit einer starken Expression in bronchospastischen Exazerbationen und einem hohen Potenzial für Reversibilität unter Kortikosteroidbehandlung. Klinisch sind diese Patienten zum Zeitpunkt der Exazerbation sehr schwer von anderen zu unterscheiden. Auskultation von Keuchen spiegelt nur Bronchialobstruktion wider und zeigt nicht sein Potenzial für Reversibilität an. Die Messung von FEV1 und ein Reversibilitätstest unter Inhalation von Bronchodilatatoren sind bei solchen Dyspnoepatienten praktisch unmöglich durchzuführen. Einige Studien haben gezeigt, dass Sputum-Eosinophilie eine positive Reaktion auf die Behandlung mit Kortikosteroiden bei stabiler COPD vorhersagen oder zur Titration der Erhaltungssteroidbehandlung verwendet werden kann . Das eosinophile Entzündungsmuster bei COPD-Exazerbation spiegelt sich auch in einem Anstieg der Eosinophilenzahl im peripheren Blut wider 30, und Bafadhel et al. 34 haben kürzlich die Verwendung der Eosinophilenzahl im peripheren Blut als Leitfaden für die Verschreibung von systemischen Kortikosteroiden während der AECOPD validiert. Die unterschiedlichen Ergebnisse der Studie von Alia et al. 21 und unsere Studie legen nahe, dass verschiedene Subpopulationen eingeschrieben waren und man kann die Hypothese aufstellen, dass eine Strategie der Kortikosteroid–Verschreibung basierend auf peripherem Blut oder Sputum-Eosinophilenzahl ein interessanter Ansatz sein könnte, unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses in dieser Population. Das Testen eines solchen Ansatzes könnte dazu beitragen, eine bestimmte Subpopulation von Patienten mit COPD-Exazerbation, die von systemischen Kortikosteroiden profitieren könnten, besser zu bestimmen.
Selbst wenn das Niveau der statistischen Signifikanz nicht erreicht wurde, scheinen die Auswirkungen der Steroidverabreichung auf das primäre Ergebnis, die Intensivmortalität, bei Patienten, die nichtinvasiv beatmet wurden, recht unterschiedlich zu sein (relatives Risiko 0, 93) im Vergleich zur intubierten Population, bei der das relative Risiko der Intensivmortalität um 28% erhöht ist (relatives Risiko 1, 28). Wir können diese statistischen Trends nicht ohne weiteres erklären, aber wir können spekulieren, dass systemische Steroide bei intubierten Patienten die allgemeine Prognose verändern können, indem sie entweder eine beatmungsassoziierte Pneumonie begünstigen oder eine höhere Rate von hyperglykämischen Episoden auslösen. Die reduzierte Stichprobe der Untergruppe intubierter Patienten in unserer Studie schließt eine solche Post-hoc-Analyse aus, die einen begrenzten wissenschaftlichen Wert hat.
Wir sehen keine Behinderung oder Verzerrung, die die Extrapolation der Ergebnisse dieser zweizentrischen Studie auf andere Patienten / Einstellungen verhindern könnte. Die klinischen Merkmale, das Management und die Ergebnisse der hierin enthaltenen Patienten ähneln denen, die im Allgemeinen bei schwerer Exazerbation der COPD berichtet wurden, die eine Aufnahme auf die Intensivstation und Beatmungsunterstützung erfordert. Dies zeigt sich insbesondere an der Schwere der Indexepisode (abgeleitet aus medianem SAPS und pH bei Einschluss), den Raten des NIV-Gebrauchs und -versagens sowie den Mortalitätsraten, die normalerweise in Studien mit schwerer COPD-Exazerbation angegeben werden .Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Verabreichung von Steroiden bei Patienten mit schweren Episoden von COPD-Exazerbation und Beatmungsunterstützung keinen Nutzen zeigte, die Rate des NIV-Versagens nicht veränderte und zu häufigeren Episoden von Hyperglykämie führte. Diese Ergebnisse unterstützen die Empfehlung dieses Ansatzes erst, wenn eine genauere Identifizierung potenzieller Responder möglich ist.