Einführung
Das Neutrophilen/Lymphozyten-Verhältnis (NLR) hat in den letzten fünf Jahren in vielen Bereichen der Medizin zunehmend an Aufmerksamkeit gewonnen. Derzeit gibt es 2.230 Veröffentlichungen darüber in PubMed, meist innerhalb der letzten Jahre. Dieser Beitrag wird versuchen, einen Rahmen für das Verständnis dieses Verhältnisses zu schaffen.
Übersicht
Definition & Physiologie
Der NLR ist einfach die Anzahl der Neutrophilen geteilt durch die Anzahl der Lymphozyten. Unter physiologischem Stress nimmt die Anzahl der Neutrophilen zu, während die Anzahl der Lymphozyten abnimmt. Das NLR kombiniert diese beiden Änderungen und macht es empfindlicher als beide allein:
Endogenes Cortisol und Katecholamine können Haupttreiber des NLR sein. Es ist bekannt, dass erhöhte Cortisolspiegel die Neutrophilenzahl erhöhen und gleichzeitig die Lymphozytenzahl verringern.1 Ebenso können endogene Katecholamine (z. B. Adrenalin) Leukozytose und Lymphopenie verursachen.2 Zytokine und andere Hormone sind wahrscheinlich ebenfalls beteiligt.
Somit ist NLR nicht nur ein Hinweis auf eine Infektion oder Entzündung. Jede Ursache für physiologischen Stress kann die NLR erhöhen (z. B. hypovolämischer Schock).
NLR steigt nach akutem physiologischen Stress rasch an (<6 Stunden).3 Diese schnelle Reaktionszeit kann dazu führen, dass NLR akuten Stress besser widerspiegelt als Labore, die langsamer reagieren (z. B. Anzahl der weißen Blutkörperchen oder Bandämie).4
Berechnung & grober Referenzbereich
NLR kann entweder mit absoluten Zellzahlen oder Prozentsätzen berechnet werden, wie hier gezeigt:
Die Interpretation von NLR hängt vom klinischen Kontext ab. Um jedoch eine Vorstellung davon zu geben, wie dies zu interpretieren ist:
- Ein normaler NLR ist ungefähr 1-3.
- Ein NLR von 6-9 deutet auf leichten Stress hin (z. B. bei einem Patienten mit unkomplizierter Blinddarmentzündung).Kritisch kranke Patienten haben oft einen NLR von ~ 9 oder höher (gelegentlich Werte nahe 100).
Dies ist nur eine sehr allgemeine Interpretation von NLR. Der klinische Kontext sollte die NLR-Interpretation erheblich beeinflussen. Beispielsweise können entzündliche Erkrankungen dazu neigen, NLR stärker zu erhöhen als nicht entzündliche Erkrankungen. Daher ist ein Patient mit Sepsis und einem NLR von 15 möglicherweise nicht sehr krank, während ein Patient mit einer Lungenembolie und einem NLR von 15 besorgniserregender ist.
NLR versus Linksverschiebung (d. h. Bandämie)
NLR hat einige Ähnlichkeiten mit Bandämie – beide können verwendet werden, um physiologischen Stress in Abwesenheit einer stark abnormalen Anzahl weißer Blutkörperchen zu erkennen.
Der Hauptvorteil von NLR gegenüber Bandämie könnte sein, dass es reproduzierbarer messbar ist. In der Literatur gibt es mindestens drei verschiedene Definitionen von Bandenneutrophilen.4 Dies führt zu einer erheblichen Variabilität zwischen verschiedenen Krankenhäusern in Bezug auf den Normalbereich und die Empfindlichkeit der Bandämie.
Fallstricke von NLR
Die folgenden Fallstricke sollten beachtet werden:5
- Exogenes Steroid: Kann das NLR direkt erhöhen.Aktive hämatologische Störung: Leukämie, zytotoxische Chemotherapie oder Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor (G-CSF) können die Zellzahl beeinflussen.
- HIV: Einige Studien haben Patienten mit HIV ausgeschlossen. Insgesamt bleibt der Nutzen von NLR in dieser Patientenpopulation unklar. Bei Patienten mit fortgeschrittenem AIDS und chronischer Lymphopenie ist möglicherweise ein höherer NLR-Ausgangswert zu erwarten.
klinische Anwendung
Die Literatur ist voll von Studien, die das NLR für alles von Sepsis über Krebs bis hin zum Restless-Leg-Syndrom verwenden.6 Wenn NLR jedoch ein Indikator für jede Krankheit ist, dann ist es tatsächlich ein Indikator für keine Krankheit. NLR kann offensichtlich kein magischer Test für jede Bedingung sein.
Um NLR sinnvoll einzusetzen, müssen wir die richtige Frage zur richtigen Zeit stellen. Betrachten wir zum Beispiel zwei mögliche Anwendungen von NLR:
- (a) Unterscheidung des septischen Schocks vom kardiogenen Schock bei einer Population schockierter Patienten auf einer Intensivstation.
- (b) Unterscheidung des toxischen Schocks vom Adenovirus bei einer Population von Patienten mit viralen Symptomen.
Im ersten Szenario stehen alle Patienten unter starkem physiologischem Stress (entweder durch septischen Schock oder kardiogenen Schock). Im zweiten Szenario stehen Patienten mit toxischem Schock unter physiologischerem Stress als Patienten mit Influenza. In Szenario (a) schlägt NLR fehl, in Szenario (b) kann es jedoch erfolgreich sein.
Der Schlüssel zur Verwendung von NLR liegt darin, ein klinisches Szenario zu finden, in dem das Niveau des physiologischen Stresses aufschlussreich ist. Daher sind der Kontext und die klinische Fragestellung von entscheidender Bedeutung. Es gibt ungefähr drei Möglichkeiten, das NLR zu verwenden, die Sinn machen:
Verwendung #1: Diagnose basierend auf dem Nachweis von okkultem physiologischem Stress bei Patienten mit ähnlicher Präsentation
Zwei Beispiele veranschaulichen dies:
- Bei Patienten, die sich in der Notaufnahme mit viralen Symptomen präsentieren, haben die meisten geringfügige Viruserkrankungen, aber einige haben Meningitis oder Bakteriämie (Szenario (b) oben).
- Bei Patienten, die sich im Notfall mit Schmerzen im rechten unteren Quadranten präsentieren, haben die meisten eine Gastroenteritis, aber einige haben eine Blinddarmentzündung.
Der Schlüssel dazu ist, dass spezifische Diagnosen in einem engen klinischen Kontext häufig mit einem höheren Grad an physiologischem Stress verbunden sind (z. B. verursacht eine Blinddarmentzündung mehr physiologischen Stress als eine Gastroenteritis). Im Gegensatz dazu wird das NLR nicht unbedingt in der Lage sein, Diagnosen zu klären, die mit ähnlichen physiologischen Belastungen verbunden sind (z. B. Meningitis versus toxischer Schock).
verwenden Sie #2: prognose für Patienten mit einer bekannten Diagnose
Unter einer Gruppe von Patienten mit einer bekannten Diagnose kann NLR zeigen, welche Patienten am kranksten sind. Ähnlich wie bei use # 1 oben ist der Schlüssel hier, dass wir mit einer ziemlich homogenen Gruppe von Patienten beginnen. Mit NLR können wir dann bestimmen, welche Patienten am physiologischsten belastet sind (was eine schlechtere Prognose impliziert).
use # 3: individuelle Trajektorie im Zeitverlauf
Das Auswerten von NLR im Zeitverlauf innerhalb eines einzelnen Patienten kann einige Informationen über die Menge an physiologischem Stress liefern, unter der er sich befindet. Ein NLR, der abnimmt, kann ein günstiges Zeichen sein, während, wenn der NLR zunimmt, dies auf ein Behandlungsversagen hindeuten könnte. Die vorhergesagten NLR-Trajektorien variieren je nach Diagnose und erwartetem klinischen Verlauf.
Beispiele: Diagnose
Diagnose einer Blinddarmentzündung
Eine kürzlich durchgeführte Metaanalyse von NLR zur Diagnose einer Blinddarmentzündung hat 17 Studien zusammengefasst, um die folgenden Ergebnisse zu erzielen schlussfolgerungen:7
- NLR >4.7 ist zu 89% empfindlich und zu 90% spezifisch für die Diagnose einer Blinddarmentzündung.
- NLR >8.8 ist zu 77% sensitiv und zu 100% spezifisch für die Diagnose einer komplizierten Blinddarmentzündung.
Die Rolle von NLR bei der Diagnose einer Blinddarmentzündung ist nach wie vor umstritten. Es scheint jedoch klar zu sein, dass NLR eine erhebliche Verbesserung der Anzahl der weißen Blutkörperchen darstellt (und das weiße Blutbild in jeder diagnostischen Überlegung wohl ersetzen sollte).
Diagnose von Bakteriämie
Mehrere Studien haben die Fähigkeit von NLR zum Nachweis von Bakteriämie untersucht, hauptsächlich in heterogenen Populationen von Patienten, die sich in einer Notaufnahme präsentieren. Seine Leistung ist schlecht. Die Metaanalyse zeigt, dass NLR bei einem Cutoff von ~ 10 eine Sensitivität von 72% und eine Spezifität von 60% aufweist.8
Nichtsdestotrotz übertrifft NLR leicht die Anzahl der weißen Blutkörperchen (was hier eine schreckliche Leistung hat).9,10
Die Leistung des NLR für Bakteriämie bei undifferenzierten Patienten ist aufgrund der Heterogenität dieser Population begrenzt (Abbildung unten). Viele Patienten haben schweren physiologischen Stress (mit erhöhtem NLR) ohne Bakteriämie. Alternativ vertragen einige Patienten mit Bakteriämie dies überraschend gut und sind nicht sehr krank. Kurz gesagt, es ist unrealistisch zu erwarten, dass NLR in diesem Zusammenhang eine gute Leistung erbringt. Dies ist kein Fehler des Tests selbst, sondern ein Fehler bei der angemessenen Anwendung des Tests.
Diagnose eines septischen Schocks
Ljungstrom et al. bewerteten die Leistung mehrerer Marker bei einer Population von 1.572 Patienten, die mit klinischem Verdacht auf Sepsis in die Notaufnahme eingeliefert wurden.11 Wie unten gezeigt, wurde kein einziger Test durchgeführt. Insgesamt hatte NLR eine ähnliche Leistung im Vergleich zu Laktat oder Procalcitonin:
Die Leistung verschiedener Test-Cutoffs wird hier gezeigt:
Bei einem Cutoff von 3 (der oberen Grenze des Normalwerts) hat NLR eine höhere Empfindlichkeit für Sepsis als jeder andere Test (95%). Somit spricht ein normaler NLR (<3) gegen eine Sepsis. Wenn der NLR weit über 10 liegt, würde dies alternativ eine Sepsisdiagnose unterstützen. Zwischenwerte fallen in eine Grauzone.
Die Einschränkungen von NLR sind hier ähnlich wie bei Bakteriämie oben: Innerhalb einer heterogenen Patientenpopulation ist es schwierig, die NLR zu interpretieren. Dennoch können Extremwerte von NLR informativ sein.
Beispiele: Prognose
Prognose der Lungenembolie
Mehrere Studien haben die Verwendung von NLR zur Vorhersage der Mortalität bei Lungenembolien untersucht. Die Metaanalyse legt nahe, dass NLR die Mortalität stärker vorhersagen kann als Troponin.12,13
Eine Einschränkung der obigen Metaanalyse besteht darin, dass verschiedene Studien unterschiedliche Cutoff-Werte für NLR verwendeten (die meisten Studien verwendeten Cutoffs zwischen 5.5-5.9, aber eine Studie verwendete einen Cutoff von 9.2). Daten aus den beiden widersprüchlichsten Studien sind unten aufgeführt:14,15
Trotz Meinungsverschiedenheiten zwischen den Studien kann die folgende Interpretation von NLR im Kontext von PE sinnvoll sein:
Die Herausforderung bei der PE besteht immer darin, die unzähligen prognostischen Indikatoren zu integrieren (z. B. wenn die CT eine rechtsventrikuläre Belastung zeigt, kann ein Echokardiogramm, das dasselbe zeigt, beängstigend erscheinen, fügt jedoch keine neuen Informationen hinzu). Daher ist unklar, wie viel ein NLR zur Prognose eines Patienten beitragen würde, bei dem bereits zahlreiche prognostische Tests durchgeführt wurden (z. B. Troponin, natriuretisches Peptid im Gehirn, Echokardiogramm, Laktat). Eine mögliche Rolle von NLR könnte eine frühe rote Fahne sein, dass der Patient ein hohes Risiko hat, da der NLR im Allgemeinen mit dem ersten Laborpanel erhalten wird (also sofort für alle Patienten verfügbar ist).
Prognose der akuten Pankreatitis
NLR ist ziemlich gut bei der Vorhersage schwerer Pankreatitis (Fläche unter der ROC-Kurve von ~ 0,75) und Mortalität (Fläche unter der ROC-Kurve von ~ 0,8).16-20 NLR übertrifft C-reaktives Protein, ein Test, der gelegentlich zur Prognose bei Pankreatitis empfohlen wird.20,21 Die folgende Tabelle zeigt eine grobe Anleitung zur Interpretation von NLR im Zusammenhang mit akuter Pankreatitis.
Die Risikostratifizierung bei Pankreatitis sollte sich nicht umfassend auf NLR konzentrieren (andere Faktoren wie die Organfunktion sind weitaus wichtiger). Wenn jedoch ein prognostischer Labortest als Bindeglied zur Disposition gewünscht wird, kann NLR einige Informationen bereitstellen.
Prognose des septischen Schocks
Das ist etwas knifflig. Bevor wir zu NLR kommen, nehmen Sie sich einen Moment Zeit, um die Beziehung zwischen Cortisol und Mortalität bei septischem Schock zu betrachten. Wie oben gezeigt, ist diese Beziehung eine Art J-förmige Kurve: 22
- Niedrige Cortisolspiegel können mit einer etwas erhöhten Mortalität korrelieren – dies kann entweder die Erschöpfung der Nebennieren oder die zugrunde liegende Nebenniereninsuffizienz widerspiegeln. Das Fehlen einer Cortisolreaktion ist pathologisch und macht den Patienten anfällig für Stress.
- Mittlere Cortisolspiegel scheinen mit dem besten Überleben zu korrelieren.
- Die höchsten Cortisolspiegel korrelieren mit dem schlechtesten Überleben – diese Patienten stehen unter extrem starkem physiologischem Stress.
Daten zu NLR spiegeln diese J-förmige Kurve wider:23
Dies unterstreicht die Bedeutung der evidenzbasierten Verwendung des NLR. A priori könnte man erwarten, dass ein niedriger NLR eine günstige Prognose mit sich bringen würde. Im Rahmen des septischen Schocks ist ein normaler NLR jedoch maladaptiv – und dies birgt tatsächlich eine ungünstige Prognose. Es ist interessant zu spekulieren, dass septische Patienten mit einem NLR <2 eine träge endogene Reaktion auf Stress haben und daher von einer exogenen Steroid- und Katecholaminunterstützung profitieren könnten. Ein weiterer Treiber für schlechte Ergebnisse in der niedrigen NLR-Gruppe ist wahrscheinlich krebsbedingte Neutropenie.Dies impliziert, dass die Prognose insgesamt sowohl den NLR als auch den Grad der hämodynamischen Instabilität des Patienten kombinieren sollte. Wie unten vorgeschlagen, kann ein niedriger NLR nur bei einem hämodynamisch stabilen Patienten beruhigend sein:
Beispiele: Flugbahn
Flugbahn der Bakteriämie
Terradas 2012 bewertete NLR-Trends bei Patienten mit Bakteriämie (Abbildung unten).24 Unter den Überlebenden nahm die NLR innerhalb weniger Tage ab. Alternativ hatten Nicht-Überlebende anhaltend erhöhte NLR-Werte. Dies deutet darauf hin, dass eine anhaltende Erhöhung des NLR über mehrere Tage ein schlechtes prognostisches Zeichen ist, das eine Frage des Behandlungsversagens aufwirft:
Flugbahn der intrakraniellen Blutung
Wang 2018 berichtete NLR-Trends bei Patienten mit spontaner intrakranieller Blutung (Abbildung unten).25 Nicht-Überlebende erlebten einen Anstieg der NLR über 24-48 Stunden, während Überlebende eine stabile NLR hatten. Zu Studienbeginn hatten alle Patienten eine relativ niedrige NLR, was darauf hindeutet, dass intrakranielle Blutungen nicht unbedingt eine starke systemische Stressreaktion auslösen.
Insgesamt: Verwendung von NLR zur Messung der Flugbahn
In diesem Abschnitt wird erneut betont, wie wichtig es ist, das NLR im richtigen Kontext zu interpretieren. Bei einem Patienten mit Bakteriämie ist die NLR anfangs hoch, sollte jedoch mit der Therapie abnehmen. Alternativ beginnt der NLR im Zusammenhang mit intrakraniellen Blutungen niedrig und bleibt bei Überlebenden normalerweise niedrig. Es kann keine universelle Aussage über NLR in allen Krankheitszuständen gemacht werden; Die Kinetik hängt von der Naturgeschichte einer bestimmten Krankheit ab.
Schlussfolgerungen
NLR ist alles andere als ein perfekter Test. Was ihm jedoch an Genauigkeit fehlt, gleicht er in Geschwindigkeit und Kosten aus. Fast alle Patienten erhalten bei der Aufnahme eine Differentialzellzahl, so dass die NLR ist kostenlos und kurz nach der Aufnahme sofort verfügbar (die Daten befinden sich genau dort in der Tabelle). Die meisten Patienten erhalten auch serielle Blutbilder während der Aufnahme, so dass die NLR im Laufe der Zeit verfolgt werden kann.
Es ist sinnvoll, den NLR anstelle der Anzahl der weißen Blutkörperchen zu verwenden. In jeder Studie, die NLR direkt mit dem weißen Blutbild vergleicht, hat sich das NLR als weitaus genauer erwiesen. Unsere Verwendung der Anzahl weißer Blutkörperchen als klinischer Marker basiert auf Trägheit – wir sind daran gewöhnt und es ist sofort verfügbar. Die automatische Anordnung einer Anzahl weißer Blutkörperchen macht es nahezu unmöglich, die Verwendung dieses Tests zu deaktivieren. Angesichts der Verfügbarkeit von NLR scheint die Verwendung von NLR als Ersatz für die Anzahl der weißen Blutkörperchen eine natürliche Entwicklung zu sein.
Das Ziel dieses Beitrags ist es nicht, jeden zu ermutigen, sofort wichtige klinische Entscheidungen auf der Grundlage von NLR zu treffen. Es ist vielmehr als Anreiz gedacht, dem NLR Aufmerksamkeit zu schenken. Schauen Sie sich die NLRs Ihrer Patienten an und überlegen Sie, wie dies in ihre Diagnosen und Prognosen passt. Im Laufe der Zeit wird dies Ihre klinische Beurteilung dahingehend kalibrieren, wie NLR in Ihre Patientenpopulation und Ihren klinischen Kontext passen kann.
- Das Verhältnis von Neutrophilen zu Lymphozyten (NLR) lässt sich leicht aus der Differentialzellzahl berechnen. Als solches ist es sofort verfügbar (kostenlos) bei der Aufnahme in alle Ihre Patienten.
- NLR spiegelt physiologischen Stress wider, der vielleicht am unmittelbarsten mit dem Cortisol- und Katecholaminspiegel zusammenhängt.
- NLR kann ein nützliches Werkzeug sein, um Patienten zu sortieren, die kränker sind, verglichen mit denen, die weniger krank sind (es ist nicht spezifisch für Infektionen).
- NLR hat sich als nützlicher erwiesen als die Anzahl der weißen Blutkörperchen (WBC), wenn die beiden direkt verglichen werden. Letztendlich kann NLR ein logischer Ersatz für den WBC sein. In einigen Situationen ist NLR mit teureren Biomarkern (z. B. Procalcitonin, Laktat) wettbewerbsfähig.
- Innerhalb spezifischer klinischer Kontexte (z.B. Pankreatitis, Lungenembolie) kann NLR einen überraschend guten prognostischen Wert haben.
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