Mathews begann als Praktikant in der Tonight Show mit Jay Leno. Ab Dezember 2001 berichtete er über Filmpremieren, die Academy Awards, zwei Olympische Winterspiele und andere Veranstaltungen.
Mathews hat einen Kommentar zum E! netzwerke verschiedene 101… specials, und erschien als wöchentlicher Diskussionsteilnehmer in E’s Late-Night-Talkshow Chelsea Lately.
Er trat in der fünften Staffel von VH1s Reality-TV-Show Celebrity Fit Club auf. Im Laufe der Show, die im April 2007 Premiere hatte, verlor Mathews mehr als 40 Pfund. und half seinem Team, den Hauptpreis zu gewinnen. Er war auch ein Gast-Gastgeber auf The View am 17. Juli 2007.Mathews erschien als Promi-Mob-Mitglied in sieben Folgen von NBCs Prime Time Game Show 1 vs. 100 Anfang 2008.
Im Jahr 2009 war Mathews Korrespondent bei The Insider und moderierte mit The Insider eine Webshow namens Inside Dish mit Ross Mathews, in der er seine Zuschauer als „Außenseiter“ in Hollywood hinter die Kulissen führte. Inside Dish wurde die offizielle Online-Web-Shows für CBS Big Brother und The Amazing Race. Ebenfalls 2009 war Mathews Co-Gastgeber von GSNS Big Saturday Night, einer wöchentlichen Spielshow. Zu seinen weiteren Auftritten im Jahr 2009 gehörten die Howard Stern Show und die Game Show Awards 2009 mit Diane.Mathews trat der Jury für RuPauls Drag Race mit dem seltsamen Auftritt in den früheren Staffeln und häufigeren Auftritten ab der siebten Staffel bei onwards.In 2010 trat Mathews der E! Das Red Carpet-Team des Netzwerks, Ryan Seacrest als Co-Moderator mit Giuliana Rancic für E! Live von der Berichterstattung über den Roten Teppich der Screen Actors Guild Awards 2011, der Emmy Awards 2010, der Golden Globe Awards 2011 und der Academy Awards 2011.
Im Januar 2011 spielte Mathews in einem Pilotfilm, den er zusammen mit Heather McDonald produzierte und schrieb. Betitelt Liebe oder Hass, der Pilot wurde für die E gemacht! Produziert von Chelsea Handler und ihrer Firma Borderline Amazing Productions.Mathews erschien auch in der E! Network’s After Lately, eine Show über die hinter den Kulissen von Chelsea Lately. Bis September 2011 war Mathews offiziell von der Tonight Show abgezogen und kehrte für Gastauftritte zurück, unter anderem für den Sketch „Woulda, Coulda, Shoulda“ am 14. Dezember 2011.
Mathews erschien 2012 in der vierten Folge der Bravo-Serie Interior Therapy mit Jeff Lewis, in der Lewis seine und die Garage seines Freundes neu gestaltete.
Am 7. Mai 2013 veröffentlichte Mathews sein Buch Man Up! Geschichten von meinem wahnhaften Selbstvertrauen. Mathews war der Gastgeber von Hello Ross, eine interaktive Talkshow auf E! vom 6. September 2013 bis zum 16. Mai 2014.Im Jahr 2015 wurden Mathews und Carson Kressley als neue reguläre Richter für die 7. Staffel von RuPaul’s Drag Race benannt. Ende 2015 begann Mathews als Gastmoderator bei Hollywood Today Live, das auf Fox syndiziert wird. Er wurde am 4. Januar 2016 ständiger Gastgeber. Er spielte auch in dem Film Pup Star. Die Fortsetzung, Pup Star: Better 2Gether, Premiere im folgenden Jahr.
Mathews gastierte als er selbst in einer Episode von Mike Tyson Mysteries mit dem Titel „Unsolved Situations“ im Jahr 2016.
2017 war er zusammen mit Michelle Visage live für Logo TV Kommentator des Eurovision Song Contest 2017. Neben Shangela kommentierte er auch die Logo-TV-Übertragung des Finales des Eurovision Song Contest 2018.
2018 wurde er als einer der elf Hausgäste angekündigt, die an der ersten amerikanischen Ausgabe von Celebrity Big Brother teilnehmen. Er belegte den 2. Platz, gewann 50.000 US-Dollar und wurde zum beliebtesten Hausgast Amerikas gewählt, der einen zusätzlichen Preis von 25.000 US-Dollar erhielt. Mathews trat auch in der zweiten Staffel im Rahmen eines Wettbewerbs für Haushaltsvorstände auf.Am 28.November 2019 war er Feldreporter für Verizon 360 bei der 93. Macy’s Thanksgiving Day Parade.