Zusammenfassung
Die Statin-assoziierte nekrotisierende Autoimmunmyositis (NAM) ist eine Autoimmunerkrankung, die durch schwere akute proximale Muskelschwäche, einen sehr hohen Kreatinin-Kinase-Spiegel (CK) und eine ausgeprägte Myofaser-Nekrose und minimale lymphozytäre Infiltration bei der Muskelbiopsie gekennzeichnet ist. Im Gegensatz zur selbstlimitierten Statinmyopathie erfordert dieser Zustand normalerweise eine aggressive Immunmodulationstherapie, um die Genesung zu unterstützen und zukünftige Behinderungen zu verhindern. In diesem Fallbericht stellen wir einen Patienten vor, der nach einjähriger Einnahme von Atorvastatin eine progressive Muskelschwäche entwickelte. Bei der Erstpräsentation betrug ihr CK-Spiegel 28.000 U / L. Bei ihr wurde eine Statin-assoziierte NAM diagnostiziert und mit einer hochdosierten intravenösen Solumedrol-, Mycophenolat- und intravenösen Immunglobulintherapie (IVIG) begonnen. Später entwickelte sie jedoch einen akuten bilateralen Sehverlust und eine rechte Hemineglect; Bei ihr wurde das posteriore reversible Enzephalopathie-Syndrom (PRES) diagnostiziert, von dem angenommen wird, dass es sich um eine mögliche verzögerte Nebenwirkung von IVIG handelt. IVIG wurde abgesetzt und der Patient mit einer unterstützenden Therapie behandelt. Nach sechs Monaten hatte sie eine signifikante Verbesserung der Muskelkraft und des Sehvermögens.
1. Einleitung
Statin-assoziierte Myopathie wurde historisch als eine selbstbegrenzte Entität betrachtet, die mit Statin assoziiert ist. In den letzten zehn Jahren wurde jedoch eine autoimmune Varietät der Statin-assoziierten Myopathie erkannt, die sich von der selbstlimitierten Krankheit unterscheidet; diese immunvermittelte Entität wurde ursprünglich als Statin-induzierte immunvermittelte nekrotisierende Myopathie (IMNM) bezeichnet und wird heute allgemein als Statin-assoziierte nekrotisierende Autoimmunmyositis (NAM) bezeichnet . Diese Art von Myopathie erfordert normalerweise eine aggressive Immunsuppression oder Immunmodulationstherapie mit Kortikosteroiden und / oder intravenöser Immunglobulintherapie (IVIG) . Obwohl IVIG im Allgemeinen gut vertragen wird und nachweislich zu hohen Wiederfindungsraten beiträgt , ist es nicht ohne Risiken . In diesem Fallbericht stellen wir einen Patienten vor, der ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) entwickelte, von dem angenommen wird, dass es sich um eine mögliche verzögerte Nebenwirkung handelt IVIG zur Behandlung von Statin-assoziierter NAM.
2. Fallpräsentation
Eine 53-jährige Frau mit Typ-2-Diabetes mellitus, Hyperlipidämie und Depression in der Vorgeschichte, die der Notaufnahme über 6 Monate mit fortschreitender bilateraler Schwäche vorgestellt wurde. Sie berichtete von einer Schwäche, die in ihren unteren Extremitäten begann und dann zu ihren oberen Extremitäten überging, was sich hauptsächlich auf ihre proximale Muskelkraft auswirkte. Sie hatte keine Taubheit oder Kribbeln, Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Hautausschläge oder Hautveränderungen, Gelenkschmerzen oder kürzliche Verletzungen. Ihre Medikamente enthalten Metformin, Glyburid, Aspirin und Sertralin. Sie war auch auf einem hochintensiven Statin für das vergangene Jahr ohne jüngste Dosisänderungen.Die körperliche Untersuchung war signifikant für eine verminderte Muskelkraft, die den Nacken, die bilateralen Deltamuskeln und den Quadrizeps betraf. Sie erschien unsicher auf ihren Füßen mit einem leicht verbreiterten Gang. Tiefe Sehnenreflexe, Empfindung und Koordination waren in allen Extremitäten intakt. Anfängliche Labore waren signifikant für eine Leukozytose von 12.500 K / cumm, Aspartataminotransferase (AST) von 773 U / L, Alanintransferase (ALT) von 763 U / L, Erythrozytensedimentationsrate (ESR) von 35 mm / h, C-reaktives Protein von 24 mg / L und deutlich erhöhte Kreatininkinase (CK) von 28.000 U / L. ANA war 1 : 80 Titer mit einem nukleolaren Muster durch HEP-2 indirekte Immunfluoreszenz (IF), und der Anti-dsDNA-Antikörper war durch den Crithidia luciliae IF-Test (CLIFT) negativ. Die Magnetresonanztomographie (MRT) des Beckens des Patienten ergab ein ausgedehntes Ödem in der gesamten proximalen Beckenmuskulatur mit einer symmetrischen Verteilung, die mit der Myositis übereinstimmt (Abbildung 1). Darüber hinaus zeigte eine Elektromyogramm- und Nervenleitungsstudie eine diffuse und aktive reizbare Myopathie, und eine Muskelbiopsie des Vastus lateralis ergab eine nekrotisierende Myopathie mit minimalem Entzündungsinfiltrat und MHC1-Immunfärbung im Einklang mit NAM (Abbildung 2).
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Angesichts der oben genannten Befunde wurde der Patient mit hochdosiertem intravenösem Solumedrol, Mycophenolatmofetil und vier aufeinanderfolgenden Tagen IVIG zur Behandlung einer nekrotisierenden Myositis (NM) begonnen, was zu einer Verbesserung der Kreatininkinase auf 8.000 nach einer Woche Therapie führte. Ein erweiterter Myositis-Panel- und 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Antikörpertest (auch bekannt als HMG-CoA-Reduktase oder HMGCR) ergab später einen positiven PM / Scl-100-Antikörper (durch qualitativen Immunoblot, ARUP Laboratories) und signifikant erhöhte HMGCR-Antikörperspiegel (> 200 Einheiten, durch semiquantitativen enzymgebundenen Immunosorbens-Assay, ARUP Laboratories), im Einklang mit Statin -assoziierte NAM.
Etwa eine Woche nach Beginn des Behandlungsverlaufs des Patienten entwickelte der Patient einen akuten bilateralen Sehverlust und eine Hemineglect auf der rechten Seite. Ein Magnetresonanzangiogramm (MRA) des Kopfes zeigte die Entwicklung einer diffusen arteriellen Verengung und Unregelmäßigkeit im Einklang mit zerebralen Vasospasmus. Darüber hinaus hatte sie Bereiche mit Signalanomalien in den bilateralen Frontal-, Parietal- und Okzipitallappen mit Diffusionsrestriktion. Die Konsultation der Neuroradiologie ergab, dass die neurologischen Befunde des Patienten mit PRES übereinstimmten (Abbildung 3), bei dem der Verdacht besteht, dass er mit einer verzögerten Reaktion auf die IVIG-Therapie zusammenhängt. Der Patient wurde anschließend mit Nimodipin und Magnesium begonnen. Nachfolgende serielle MRAs und neurologische Untersuchungen ergaben eine radiologische bzw. klinische Verbesserung. Ihre Sehkraft verbesserte sich zu diesem Zeitpunkt jedoch nur minimal. Sie wurde mit täglichem Mycophenolat entlassen und in eine Rehabilitationseinrichtung geschickt, um die Muskelstärkung und das Gehgangtraining fortzusetzen. Bei der 6-monatigen Nachbeobachtung berichtete sie über eine deutliche Verbesserung der körperlichen Stärke und ihre Sehkraft wurde signifikant verbessert; ihr CK kehrte auf ein normales Niveau zurück.
3. Diskussion
Basierend auf den serologischen, histologischen und klinischen Befunden des Patienten wurde eine Diagnose einer statin-assoziierten NAM gestellt (anti-HMGCR-positive Teilmenge). Obwohl die Patientin einen positiven PM / Scl-100-Antikörper und eine ANA mit nukleolarem Muster hatte, hatte sie keine extramuskuläre Beteiligung wie interstitielle Lungenerkrankung, entzündliche Gelenkerkrankung, Mechanikerhände, Sklerodaktylie oder Raynaud-Phänomen, das typischerweise bei einer überlappenden Myositis (OM) wie einer OM mit Sklerodermie beobachtet werden würde. Es bleibt jedoch unbekannt, ob sie im Laufe der Zeit zusätzliche Symptome entwickeln wird. Patienten mit idiopathischer entzündlicher Myopathie (IIM) oder autoimmuner entzündlicher Myositis (AIM) können nun routinemäßig nach ihrem Autoantikörpermuster klassifiziert werden, das mit unterschiedlichen Krankheitsmerkmalen und Behandlungsansprechen assoziiert ist ; Zum Zeitpunkt dieses Berichts konnten wir jedoch keine Studien zu Statin-assoziierter NAM mit einem Patienten finden, der sowohl Anti-HMGCR- als auch Anti-PM / Scl-100-Antikörper gleichzeitig hatte.
Statin-assoziierte NAM ist eine autoimmune Muskelerkrankung (und Subtyp von IIM), die durch eine ausgeprägte Myofasernekrose und eine minimale lymphozytäre Infiltration gekennzeichnet ist . Es ist stark mit der Statinexposition und der Entwicklung von HMG-CoA-Reduktase-Antikörpern assoziiert, obwohl es auch bei Patienten auftreten kann, die noch nie ein Statin eingenommen haben . Im Vergleich zu einer selbstlimitierten Statinmyopathie ist Statin-assoziierte NAM häufiger mit klinischer proximaler Muskelschwäche, höheren Kreatininkinasewerten, HLA-DRB111: 01-Positivität, einer reizbaren Myopathie bei EMG, einem diffusen Muskelödem assoziiert MRT und Muskelnekrose mit minimaler Entzündung bei Muskelbiopsie . Es ist wichtig zu beachten, dass der Zeitpunkt des Auftretens variabel ist und sogar Jahre nach der Statinexposition auftreten kann . Ein einfaches Absetzen der Statinbehandlung bei NAM ist häufig unzureichend, da Muskelschäden und Nekrosen häufig auch nach Absetzen des Statins anhalten . Daher benötigen die meisten Patienten eine aggressive Immunsuppression oder Immunmodulationstherapie, wobei die Erstlinientherapie die Verwendung von hochdosierten Kortikosteroiden und / oder IVIG sowie andere Immuntherapien wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat und / oder Rituximab umfasst, abhängig vom einzelnen Patienten . Interessanterweise scheint das Alter eine Rolle beim Ansprechen auf die Therapie zu spielen, wobei eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie ergab, dass jüngere Patienten im Vergleich zu älteren Patienten eine schwerere Erkrankung und eine schlechtere Prognose haben . Darüber hinaus scheint eine frühere und intensivere Behandlung mit verbesserten Ergebnissen verbunden zu sein . In diesem Fall wurde die Patientin aufgrund ihres jüngeren Alters und ihrer schweren Krankheitsdarstellung mit einer Kombination aus Kortikosteroiden, IVIG und Mycophenolat behandelt. Eine kürzlich durchgeführte Studie hat ergeben, dass humane Anti-HMGCR-Antikörper Muskelschwäche bei Mäusen induzieren können und durch einen komplementvermittelten Mechanismus direkt gegenüber Muskeln pathogen zu sein scheinen; Daher können in Zukunft auch Plasmaaustausche und Komplement-Targeting-Therapien eine Rolle bei der Behandlung von NAM spielen .Obwohl keine randomisierten klinischen Studien durchgeführt wurden, um die Therapie der Statin-assoziierten NAM zu leiten, hat sich gezeigt, dass IVIG eine relativ sichere und wirksame Therapie für diese Autoimmunerkrankung ist . Häufige Nebenwirkungen sind Unwohlsein, Kopfschmerzen und Bauchschmerzen, obwohl diese Reaktionen im Allgemeinen mild sind . Es wurde jedoch auch gezeigt, dass IVIG mit mehreren schwerwiegenderen Nebenwirkungen verbunden ist, einschließlich Anaphylaxie, transfusionsassoziierten Lungenverletzungen und thromboembolischen Ereignissen ; Es gibt auch einige Fallberichte über PRES bei Patienten, die IVIG wegen neurologischer Erkrankungen wie Guillain-Barré– und Miller–Fisher-Syndrom erhalten , einschließlich eines Falles mit Verbesserung von PRES nach frühzeitiger Behandlung mit IVIG mit Plasmaaustausch / Immunadsorptionstherapie . Aus unserer Überprüfung der Literatur gingen jedoch keine veröffentlichten Fälle von PRES bei einem Patienten hervor, der IVIG für Statin-assoziierte NAM erhielt.
In diesem Fall war das erste PRES-Symptom des Patienten ein bilateraler Sehverlust. Obwohl der Patient in der Vorgeschichte an Diabetes litt, zeigte eine erweiterte Fundusuntersuchung keine Retinopathie, Netzhautischämie oder Beteiligung des vorderen Sehnervs. Der Augeninnendruck lag im normalen Bereich und die bilateralen Hornhäute und Linsen schienen normal zu sein. Darüber hinaus war eine MRT der Orbits unauffällig, mit normal erscheinenden Sehnerven und keiner identifizierten intrakonalen Masse. Eine systemische Vaskulitis im Zusammenhang mit der neu diagnostizierten entzündlichen Myositis des Patienten wurde ebenfalls bei der Beurteilung der neuroradiographischen Befunde des Patienten berücksichtigt; Der Patient hatte jedoch vor der Besserung eine Intervallprogression hyperintensiver Läsionen (die während einer Kortikosteroidtherapie nicht zu erwarten wäre). Daher wurde angesichts der normalen orbitalen und okulären Strukturen sowie der abnormalen intrakraniellen Bildgebungsbefunde eine Diagnose von PRES gestellt. Darüber hinaus deutet der klinische Verlauf des Patienten darauf hin, dass IVIG möglicherweise mit der Entwicklung von PRES durch den Patienten in Verbindung gebracht wurde. Die Patientin entwickelte nach Erhalt der IVIG-Behandlung hyperintensive Läsionen ihrer bilateralen Okzipitalregionen und Unregelmäßigkeiten der Wirbelgefäße, ähnlich wie zuvor berichtete Fälle von PRES nach Verabreichung von IVIG (obwohl der Zeitpunkt des Auftretens der Symptome in der Literatur typischerweise früher liegt und zwischen 24 Stunden nach Beginn der IVIG und 4-7 Tagen nach Abschluss der IVIG-Therapie liegt) . Darüber hinaus hatte sie keine hypertensiven Episoden (oder akuten Blutdruckschwankungen), Nierenerkrankungen, Anzeichen oder Symptome einer Infektion oder Elektrolytstörungen, die sonst die Entwicklung von PRES erklären könnten.PRES ist ein Syndrom, das durch neurologische Symptome (am häufigsten Kopfschmerzen, Erbrechen und Sehstörungen) und röntgenologische Anomalien (typischerweise hyperintensive Signale bei der T2-gewichteten MR-Bildgebung, insbesondere in bilateralen Okzipitalregionen, die für den Sehverlust verantwortlich sind) definiert ist . Obwohl wenig über die Pathophysiologie hinter diesem Krankheitsprozess bekannt ist, wurde postuliert, dass plötzliche Änderungen der Plasmaviskosität, die durch IVIG-Infusion, vasogenes Ödem und zerebraler Vasospasmus induziert werden, zur Entwicklung von PRES führen können. Die Behandlung von PRES beinhaltet die Beendigung des beleidigenden Mittels (in diesem Fall wurde der Verlauf von IVIG bereits über eine Woche vor dem Auftreten der Symptome abgeschlossen) und eine strenge Blutdruckkontrolle, wenn sie erhöht ist . Magnesium (oft niedrig bei Patienten mit PRES) sollte aufgrund seiner (prophylaktischen) antikonvulsiven und vasodilatierenden Wirkung aufgefüllt werden . Darüber hinaus werden manchmal Calciumantagonisten bei der Behandlung von zerebralen Vasospasmen benötigt, wie dies bei unserem Patienten der Fall war . Die Verbesserung der neurologischen Anzeichen und Symptome ist variabel, abhängig von der anfänglichen Schwere der Bildgebung und der Art der Komplikationen (z. B. Fortschreiten des vasogenen Ödems zu zytotoxischem Ödem und Ischämie) .
4. Schlussfolgerung
Dieser klinische Fallbericht beschreibt zwei vermutete medikamenteninduzierte Nebenwirkungen (Statin-assoziiertes NAM und IVIG-induziertes PRES) bei einem einzelnen Patienten. Wir hoffen, dass dieser Bericht als wichtige Erinnerung daran dienen wird, dass jedes Medikament möglicherweise Nebenwirkungen (häufig, gelegentlich und atypisch) haben kann, dass die Risiken und Vorteile jeder medikamentösen Behandlung berücksichtigt werden müssen und dass ungewöhnliche / atypische Nebenwirkungen selbst kritischer therapeutischer Medikamente Behandlungen müssen frühzeitig erkannt werden, um die Ergebnisse der Patientenversorgung zu optimieren.
Interessenkonflikte
Die Autoren erklären, dass sie keine Interessenkonflikte haben.
Danksagung
Die Autoren danken Dr. William H. Yong, MD, Professor für Pathologie und Labormedizin an der David Geffen School of Medicine an der UCLA für die Bereitstellung und Interpretation der histopathologischen Bilder dieses Falles.