Entdeckungen, die Grenzen überschreiten, gehören zu den größten Freuden der wissenschaftlichen Forschung, aber solche Sprünge werden oft übersehen, weil sie das konventionelle Denken übertreffen. Nehmen wir zum Beispiel eine neue Entdeckung zur Behandlung von Demenz, die sich der Weisheit widersetzt, indem sie zwei ehemals nicht verwandte Forschungsbereiche kombiniert: Gehirnwellen und die Immunzellen des Gehirns, Mikroglia genannt. Es ist eine wichtige Erkenntnis, aber es erfordert immer noch das Buy-In und das Verständnis der Forscher, um sein wahres Potenzial zu erreichen. Die Geschichte der Gehirnwellen zeigt, warum.
1887 gab Richard Caton auf einer wissenschaftlichen Tagung seine Entdeckung der Gehirnwellen bekannt. „Lies meine Arbeit über die elektrischen Ströme des Gehirns“, schrieb er in sein persönliches Tagebuch. „Es wurde gut angenommen, aber von den meisten Zuschauern nicht verstanden.“ Obwohl Catons Beobachtungen von Gehirnwellen korrekt waren, war sein Denken zu unorthodox, als dass andere es ernst nehmen könnten. Angesichts dieses mangelnden Interesses gab er seine Forschung auf und die Entdeckung wurde jahrzehntelang vergessen.
Flash forward bis Oktober 2019. Bei einem Treffen von Wissenschaftlern, das ich auf der Jahrestagung der Society for Neuroscience in Chicago mitorganisierte, fragte ich, ob jemand von neueren Forschungen von Neurowissenschaftlern am Massachusetts Institute of Technology wisse, die einen neuen Weg gefunden hätten, die Alzheimer-Krankheit durch Manipulation von Mikroglia und Gehirnwellen zu behandeln. Niemand antwortete.
Ich habe verstanden: Wissenschaftler müssen sich spezialisieren, um erfolgreich zu sein. Biologen, die Mikroglia studieren, neigen nicht dazu, Papiere über Gehirnwellen zu lesen, und Gehirnwellenforscher sind sich der Gliaforschung im Allgemeinen nicht bewusst. Eine Studie, die diese beiden traditionell getrennten Disziplinen überbrückt, kann möglicherweise keine Zugkraft gewinnen. Aber diese Studie brauchte Aufmerksamkeit: So unglaublich es auch klingen mag, die Forscher verbesserten die Gehirne von Tieren mit Alzheimer, indem sie einfach LED-Lichter verwendeten, die 40 Mal pro Sekunde blitzten. Sogar Ton, der bei dieser bezaubernden Frequenz, 40 Hertz, abgespielt wurde, hatte einen ähnlichen Effekt.Heute sind Gehirnwellen ein wichtiger Teil der neurowissenschaftlichen Forschung und medizinischen Diagnose, obwohl Ärzte sie noch nie manipuliert haben, um degenerative Erkrankungen zu behandeln. Diese oszillierenden elektromagnetischen Felder werden von Neuronen in der Großhirnrinde erzeugt, die bei der Verarbeitung von Informationen elektrische Impulse abgeben. So wie Menschen, die synchron in die Hände klatschen, donnernden rhythmischen Applaus erzeugen, erzeugt die kombinierte Aktivität von Tausenden von Neuronen, die zusammen feuern, Gehirnwellen.
Diese Wellen kommen in verschiedenen Formen und in vielen verschiedenen Frequenzen vor. Alphawellen schwingen beispielsweise mit Frequenzen von 8 bis 12 Hertz. Sie steigen an, wenn wir unsere Augen schließen und externe Stimulation ausschließen, die höherfrequente Gehirnwellenaktivität anregt. Schnell oszillierende Gammawellen, die bei Frequenzen von 30 bis 120 Hertz nachhallen, sind für die Alzheimer-Forschung von besonderem Interesse, da ihre Schwingungsperiode gut auf den Hundertstelsekunden-Zeitrahmen der synaptischen Signalisierung in neuronalen Schaltkreisen abgestimmt ist. Gehirnwellen sind wichtig für die Informationsverarbeitung, da sie die neuronale Zündung beeinflussen können. Neuronen feuern einen elektrischen Impuls ab, wenn die Spannungsdifferenz zwischen dem Inneren und dem Äußeren des Neurons einen bestimmten Triggerpunkt erreicht. Die Spitzen und Täler der Spannungsschwingungen in Gehirnwellen stoßen das Neuron näher an den Triggerpunkt oder weiter von ihm entfernt, wodurch seine Feuerneigung verstärkt oder gehemmt wird. Die rhythmische Spannungswelle gruppiert auch Neuronen zusammen, wodurch sie synchron feuern, während sie auf verschiedenen Frequenzen von Gehirnwellen „reiten“.Um die neue Arbeit und ihre Ursprünge besser zu verstehen, suchte ich Li-Huei Tsai auf, einen Neurowissenschaftler am MIT. Sie sagte, die Idee, eine dieser Frequenzen zur Behandlung von Alzheimer zu verwenden, stamme aus einer merkwürdigen Beobachtung. „Wir hatten in unseren eigenen Daten und in denen anderer Gruppen festgestellt, dass 40-Hertz-Rhythmusleistung und Synchronität in Mausmodellen der Alzheimer-Krankheit reduziert sind“, sagte sie, sowie bei Patienten mit der Krankheit. Anscheinend, wenn Sie Alzheimer haben, produziert Ihr Gehirn keine starken Gehirnwellen in dieser bestimmten Frequenz. Im Jahr 2016 argumentierte ihre Doktorandin Hannah Iaccarino, dass die Stärkung der Kraft dieser geschwächten Gammawellen bei der Behandlung dieser schweren und irreversiblen Demenz hilfreich sein könnte.Um die Gammawellenleistung zu erhöhen, wandte sich das Team der optogenetischen Stimulation zu, einer neuartigen Technik, mit der Forscher steuern können, wie und wann einzelne Neuronen feuern, indem sie Laser über im Gehirn implantierte Glasfaserkabel direkt in sie einstrahlen. Tsais Team stimulierte Neuronen im visuellen Kortex von Mäusen mit Alzheimer und ließ sie Impulse mit 40 Hertz abfeuern. Die 2016 in Nature veröffentlichten Ergebnisse zeigten eine deutliche Verringerung der Amyloid-Plaques, ein Markenzeichen der Krankheit.Es war ein guter Hinweis darauf, dass diese Gehirnwellen helfen könnten, aber Tsais Team wusste, dass ein optogenetischer Ansatz für Menschen mit der Krankheit aus ethischen Gründen keine Option war. Sie begannen nach anderen Wegen zu suchen, um die Gammawellenaktivität des Gehirns zu erhöhen. Tsais MIT-Kollege Emery Brown wies sie auf ein älteres Papier hin, das zeigte, dass man die Leistung von Gammawellen im Gehirn einer Katze steigern kann, indem man sie einfach auf einen Bildschirm starrt, der von einem Blitzlicht beleuchtet wird, das bei bestimmten Frequenzen flackert, darunter 40 Hertz. „Hannah und unsere Mitarbeiter bauten ein System, um diese sensorische Stimulation bei Mäusen zu versuchen, und es funktionierte“, sagte Tsai. Der Gedanke ist, dass die blinkenden Lichter Gammawellen auslösen, weil der rhythmische sensorische Input neuronale Schaltkreise bei dieser Frequenz „schaukeln“ lässt, wie wenn Menschen ein festsitzendes Auto aus einer Brunft rocken, indem sie im Rhythmus zusammenstoßen.Tatsächlich hatten die Stroboskoplichter einen zusätzlichen Effekt auf Mäuse: Sie löschten auch Amyloid-Plaques aus. Es war jedoch nicht klar, wie genau die optogenetische Stimulation oder die Blinklichttherapie dies bewirken könnte.Nach einem Hinweis von Alois Alzheimer selbst verlagerten die Forscher ihre Aufmerksamkeit schnell von Neuronen auf Mikroglia. In Alzheimers erster Beschreibung von Hirngewebe von Patienten mit „präseniler Demenz“, die er um die Wende des 20.Jahrhunderts unter dem Mikroskop untersuchte, stellte er fest, dass die Ablagerungen von Amyloid-Plaques von diesen Immunzellen umgeben waren. Nachfolgende Untersuchungen bestätigten, dass Mikroglia die Plaques verschlingen, die das Gehirn dieser Patienten markieren.
Tsai und Kollegen beschlossen, diese Immunzellen bei den Tieren zu untersuchen, deren Gehirnwellen sie verstärkt hatten. Sie beobachteten, dass die Mikroglia bei allen behandelten Tieren an Größe zugenommen hatten und mehr von ihnen Amyloid-Plaques verdauten.
Woher wussten diese Zellen das? Im Gegensatz zu Immunzellen im Blutkreislauf, die sich der neuronalen Übertragung nicht bewusst sind, sind die Mikroglia des Gehirns auf die Rhythmen der elektrischen Aktivität im Gehirn abgestimmt. Während Immunzellen im Blutkreislauf und Mikroglia im Gehirn beide über zelluläre Sensoren verfügen, um Krankheiten und Verletzungen zu erkennen, können Mikroglia auch Neuronen erkennen, die elektrische Impulse abfeuern. Das liegt daran, dass sie dieselben Neurotransmitterrezeptoren haben, mit denen Neuronen Signale über Synapsen übertragen. Dies gibt Mikroglia die Fähigkeit, Informationen, die durch neuronale Netze fließen, „abzuhören“ und, wenn diese Übertragungen gestört sind, Maßnahmen zu ergreifen, um die Schaltung zu reparieren. So können die rechten Gehirnwellen Mikroglia dazu bringen, die toxischen Proteinablagerungen zu konsumieren.
„Ich finde diese Kreuzung eines der aufregendsten und faszinierendsten Ergebnisse unserer Arbeit“, sagte Tsai zu mir. Ihr Team berichtete letztes Jahr in Neuron, dass die Verlängerung des LED-Blitzlichts um drei bis sechs Wochen nicht nur die toxischen Plaques im Gehirn von Mäusen beseitigte, sondern auch das Absterben von Neuronen verhinderte und sogar Synapsen konservierte, die Demenz zerstören kann.Das Team wollte wissen, ob andere Arten von rhythmischen sensorischen Eingaben auch die neuronalen Schaltkreise wie ein festsitzendes Auto erschüttern und Gammawellen erzeugen könnten, die zu weniger Amyloid-Plaques führten. In einer erweiterten Studie in Cell berichteten sie, dass genau wie das Sehen von Blitzen bei 40 Hertz zu weniger Plaques im visuellen Kortex führte, reduzierte die Schallstimulation bei 40 Hertz das Amyloidprotein im auditorischen Kortex. Andere Regionen waren ähnlich betroffen, einschließlich des Hippocampus – entscheidend für Lernen und Gedächtnis — und die behandelten Mäuse schnitten bei Gedächtnistests besser ab. Die Mäuse beiden Reizen auszusetzen, einer Lichtshow, die mit pulsierendem Schall synchronisiert war, hatte eine noch stärkere Wirkung und reduzierte Amyloid-Plaques in Regionen der gesamten Großhirnrinde, einschließlich der präfrontalen Region, die übergeordnete exekutive Funktionen ausübt, die bei Alzheimer beeinträchtigt sind.
Ich war erstaunt, also sprach ich mit Hiroaki Wake, einem Neurowissenschaftler an der Kobe University in Japan, der nicht an der Arbeit beteiligt war, um sicherzustellen, dass ich mich nicht übermäßig für die Möglichkeit begeisterte, blinkende Lichter und Geräusche zur Behandlung von Menschen zu verwenden. „Es wäre fantastisch!“ er sagte. „Die Behandlung kann auch bei einer Reihe von neurodegenerativen Erkrankungen wie Parkinson und ALS wirksam sein“, wo auch Mikroglia eine Rolle spielen. Er stellt jedoch fest, dass, während die Verbindung zwischen Mikroglia und Gehirnschwingungen gut begründet ist, der biologische Mechanismus, durch den die 40-Hertz-Stimulation Mikroglia dazu bringt, die Plaques zu entfernen und Neuronen vor der Zerstörung zu retten, unbekannt bleibt.
Tsai sagte, das Rätsel könnte bald gelöst werden. Ein Team von Forschern am Georgia Institute of Technology, darunter Tsai Lab Veteran Annabelle Singer, legte eine Möglichkeit in einem Februar-Papier. Sie berichteten, dass bei normalen Mäusen die Gamma-Stimulation mit LED-Lichtern Mikroglia schnell induzierte, um Zytokine zu erzeugen, Proteine, die Neuronen (und Immunzellen im Allgemeinen) verwenden, um sich gegenseitig zu signalisieren. Sie sind einer der Hauptregulatoren der Neuroinflammation als Reaktion auf Hirnverletzungen und Krankheiten, und die Mikroglia setzten sie überraschend schnell frei, innerhalb von nur 15 bis 60 Minuten nach der Stimulation. „Diese Effekte sind schneller als bei vielen Medikamenten, die auf Immunsignale oder Entzündungen abzielen“, sagte Singer.Zytokine gibt es in vielen Formen, und die Studie ergab, dass die Mikroglia, um verschiedene Arten zu produzieren, bestimmte Frequenzen benötigten. „Neuronale Stimulation schaltet nicht nur die Immunsignalisierung ein“, sagte Singer. Es brauchte einen bestimmten Rhythmus, um diese speziellen Proteine zu produzieren. „Verschiedene Arten der Stimulation könnten verwendet werden, um die Immunsignalisierung nach Wunsch abzustimmen.“Das bedeutet, dass Ärzte möglicherweise verschiedene Krankheiten behandeln könnten, indem sie nur die Licht- und Tonrhythmen variieren, die sie verwenden. Die verschiedenen Reize würden die Neuronen dazu bringen, geeignete Gehirnwellenfrequenzen zu erzeugen, wodurch in der Nähe befindliche Mikroglia bestimmte Arten von Zytokinen freisetzen, die Mikroglia im Allgemeinen sagen, wie sie mit der Reparatur des Gehirns arbeiten sollen.
Natürlich kann es noch eine Weile dauern, bis solche Behandlungen für Patienten verfügbar sind. Und selbst dann kann es Nebenwirkungen geben. „Rhythmische sensorische Stimulation betrifft wahrscheinlich viele Arten von Zellen im Gehirngewebe“, sagte Tsai. „Wie jeder von ihnen Gammaschwingungen wahrnimmt und darauf reagiert, ist unbekannt.“ Wake wies auch darauf hin, dass rhythmische Stimulation mehr schaden als nützen könnte, da solche Reize Anfälle auslösen könnten, die bei vielen psychiatrischen und neurodegenerativen Erkrankungen häufig sind.
Dennoch sind die potenziellen Vorteile groß. Das Team von Tsai hat gerade damit begonnen, ihre Stroboskop-Licht-Methode an Patienten zu bewerten, und sie werden sicher von anderen begleitet werden, wenn mehr Forscher von dieser vielversprechenden Arbeit erfahren. (Die meisten Experten, mit denen ich gesprochen habe, waren sich dieser Forschung erst bewusst, als ich sie fragte.)
So wie neue Arten an den Grenzen zwischen Ökosystemen entstehen, kann neue Wissenschaft an der Schnittstelle zwischen Disziplinen gedeihen. Es braucht ein scharfes Auge, um es zu erkennen, aber wie Richard Caton feststellte, kann es auch ein wenig Überzeugungskraft erfordern, um andere zu überzeugen.