WARNUNGEN
Kardiovaskuläre Wirkungen
Kardiovaskuläre thrombotische Ereignisse
Klinische Studien mit mehreren COX-2-selektiven und nichtselektiven NSAIDs von bis zu drei Jahren Dauer haben ein erhöhtes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre (CV) thrombotische Ereignisse, Myokardinfarkt und Schlaganfall gezeigt, die tödlich sein können. Alle NSAIDs, sowohl COX-2-selektiv als auch nichtselektiv, können ein ähnliches Risiko haben. Patienten mit bekannter CV-Erkrankung oder Risikofaktoren für CV-Erkrankungen können einem höheren Risiko ausgesetzt sein. Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis bei Patienten, die mit einem NSAR behandelt werden, zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer angewendet werden. Ärzte und Patienten sollten auch ohne vorherige CV-Symptome auf die Entwicklung solcher Ereignisse achten. Die Patienten sollten über die Anzeichen und/oder Symptome schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse und die im Falle ihres Auftretens zu ergreifenden Maßnahmen informiert werden.
Es gibt keine konsistenten Hinweise darauf, dass die gleichzeitige Anwendung von Aspirin das erhöhte Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer thrombotischer Ereignisse im Zusammenhang mit der Anwendung von NSAR verringert. Die gleichzeitige Anwendung von Aspirin und einem NSAR erhöht das Risiko schwerwiegender GI-Ereignisse (siehe WARNHINWEISE, GI-Effekte).Zwei große, kontrollierte klinische Studien mit einem COX-2-selektiven NSAR zur Behandlung von Schmerzen in den ersten 10-14 Tagen nach der CABG-Operation ergaben eine erhöhte Inzidenz von Myokardinfarkt und Schlaganfall (siehe KONTRAINDIKATIONEN).
Hypertonie
NSAR können zum Auftreten einer neuen Hypertonie oder einer Verschlechterung einer bereits bestehenden Hypertonie führen, die beide zur erhöhten Inzidenz von CV-Ereignissen beitragen können. Patienten, die Thiazide oder Schleifendiuretika einnehmen, können bei der Einnahme von NSAR eine beeinträchtigte Reaktion auf diese Therapien haben. NSAIDs, einschließlich Voltaren®-XR (Diclofenac-Natrium-Retardtabletten), USP, sollten bei Patienten mit Bluthochdruck mit Vorsicht angewendet werden. Der Blutdruck (BP) sollte zu Beginn der NSAID-Behandlung und während des gesamten Therapieverlaufs engmaschig überwacht werden.
Herzinsuffizienz und Ödeme
Bei einigen Patienten, die NSAR einnahmen, wurden Flüssigkeitsretention und Ödeme beobachtet. Voltaren-XR sollte bei Patienten mit Flüssigkeitsretention oder Herzinsuffizienz mit Vorsicht angewendet werden.
Gastrointestinale (GI) Wirkungen: Risiko von Magen-Darm-Geschwüren, Blutungen und Perforationen
NSAIDs, einschließlich Voltaren-XR, können schwerwiegende gastrointestinale (GI) Nebenwirkungen verursachen, einschließlich Entzündungen, Blutungen, Ulzerationen und Perforationen des Magens, Dünndarms oder Dickdarms, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse können bei Patienten, die mit NSAR behandelt werden, jederzeit mit oder ohne Warnsymptome auftreten. Nur einer von fünf Patienten, die unter NSAID-Therapie ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis im oberen Gastrointestinaltrakt entwickeln, ist symptomatisch. Geschwüre des oberen Gastrointestinaltrakts, starke Blutungen oder Perforationen, die durch NSAIDs verursacht werden, treten bei etwa 1% der Patienten auf, die 3-6 Monate lang behandelt wurden, und bei etwa 2% -4% der Patienten, die ein Jahr lang behandelt wurden. Diese Trends setzen sich mit einer längeren Anwendungsdauer fort und erhöhen die Wahrscheinlichkeit, dass sich im Verlauf der Therapie irgendwann ein schwerwiegendes GI-Ereignis entwickelt. Aber auch eine Kurzzeittherapie ist nicht ohne Risiko.
NSAIDs sollten bei Patienten mit Ulkuskrankheiten oder gastrointestinalen Blutungen in der Vorgeschichte mit äußerster Vorsicht verschrieben werden. Patienten mit einer Vorgeschichte von Magengeschwüren und / oder gastrointestinalen Blutungen, die NSAIDs verwenden, haben ein mehr als 10-fach erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer GI-Blutung im Vergleich zu Patienten mit keinem dieser Risikofaktoren. Andere Faktoren, die das Risiko für GI-Blutungen bei Patienten erhöhen, die mit NSAIDs behandelt werden, sind die gleichzeitige Anwendung von oralen Kortikosteroiden oder Antikoagulanzien, eine längere Dauer der NSAID-Therapie, Rauchen, Alkoholkonsum, höheres Alter und ein schlechter allgemeiner Gesundheitszustand. Die meisten Spontanmeldungen über tödliche gastrointestinale Ereignisse liegen bei älteren oder geschwächten Patienten vor, weshalb bei der Behandlung dieser Population besondere Vorsicht geboten ist.
Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes GI-Ereignis bei Patienten, die mit einem NSAR behandelt werden, zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzest mögliche Dauer verwendet werden. Patienten und Ärzte sollten während der NSAID-Therapie auf Anzeichen und Symptome von Magen-Darm-Ulzerationen und Blutungen achten und unverzüglich eine zusätzliche Untersuchung und Behandlung einleiten, wenn ein schwerwiegendes unerwünschtes GI-Ereignis vermutet wird. Dies sollte das Absetzen des NSAIDS einschließen, bis ein schwerwiegendes unerwünschtes GI-Ereignis ausgeschlossen ist. Bei Patienten mit hohem Risiko sollten alternative Therapien in Betracht gezogen werden, die keine NSAIDs enthalten.
Renale Wirkungen
Vorsicht ist geboten, wenn mit der Behandlung mit Voltaren-XR bei Patienten mit erheblicher Dehydratation begonnen wird.
Die Langzeitverabreichung von NSAIDs hat zu einer Nierenpapillennekrose und anderen Nierenschäden geführt. Eine Nierentoxizität wurde auch bei Patienten beobachtet, bei denen renale Prostaglandine eine kompensatorische Rolle bei der Aufrechterhaltung der Nierenperfusion spielen. Bei diesen Patienten kann die Verabreichung eines nichtsteroidalen entzündungshemmenden Arzneimittels zu einer dosisabhängigen Verringerung der Prostaglandinbildung und zweitens des renalen Blutflusses führen, was zu einer offenen renalen Dekompensation führen kann. Patienten mit dem größten Risiko für diese Reaktion sind Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, Herzinsuffizienz, Leberfunktionsstörungen, Patienten, die Diuretika und ACE-Hemmer einnehmen, sowie ältere Menschen. Nach Absetzen der Therapie mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) erfolgt in der Regel eine Wiederherstellung des Vorbehandlungszustands.
Fortgeschrittene Nierenerkrankung
Es liegen keine Informationen aus kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Voltaren-XR bei Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung vor. Daher wird die Behandlung mit Voltaren-XR bei diesen Patienten mit fortgeschrittener Nierenerkrankung nicht empfohlen. Wenn eine Voltaren-XR-Therapie eingeleitet werden muss, ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion des Patienten ratsam.
Hepatische Wirkungen
Während der Therapie mit Voltaren-XR können Erhöhungen eines oder mehrerer Leberwerte auftreten. Diese Laboranomalien können fortschreiten, unverändert bleiben oder bei fortgesetzter Therapie vorübergehend sein. Borderline-Erhöhungen (d. H. Weniger als das 3-fache der ULN ) oder größere Erhöhungen der Transaminasen traten bei etwa 15% der mit Diclofenac behandelten Patienten auf. Von den Markern der Leberfunktion wird ALT (SGPT) zur Überwachung von Leberschäden empfohlen.
In klinischen Studien traten zu irgendeinem Zeitpunkt während der Diclofenac-Behandlung bei etwa 2% von etwa 5.700 Patienten signifikante Erhöhungen (d. h. mehr als das 3-fache des ULN) der AST (GOT) auf (ALT wurde nicht in allen Studien gemessen). In einer großen, offenen, kontrollierten Studie mit 3.700 Patienten, die 2-6 Monate lang behandelt wurden, wurden die Patienten zunächst nach 8 Wochen und 1.200 Patienten nach 24 Wochen erneut überwacht. Signifikante Erhöhungen von ALT und / oder AST traten bei etwa 4% der Patienten auf und beinhalteten deutliche Erhöhungen (d. h. mehr als das 8-fache des ULN) bei etwa 1% der 3.700 Patienten. In dieser offenen Studie wurde bei Patienten, die Diclofenac erhielten, eine höhere Inzidenz von Borderline- (weniger als 3-fachen des ULN), moderaten (3-8-fachen des ULN) und markierten ( > 8-fachen des ULN) Erhöhungen von ALT oder AST beobachtet im Vergleich zu anderen NSAIDs. Erhöhungen der Transaminasen wurden bei Patienten mit Osteoarthritis häufiger beobachtet als bei Patienten mit rheumatoider Arthritis.
Fast alle signifikanten Erhöhungen der Transaminasen wurden festgestellt, bevor die Patienten symptomatisch wurden. Abnormale Tests traten während der ersten 2 Monate der Therapie mit Diclofenac bei 42 der 51 Patienten in allen Studien auf, die deutliche Transaminaseerhöhungen entwickelten.
In Berichten nach Markteinführung wurden Fälle von arzneimittelinduzierter Hepatotoxizität im ersten Monat und in einigen Fällen in den ersten 2 Monaten der Therapie berichtet, können jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten. Nach Markteinführung wurden Fälle von schweren Leberreaktionen berichtet, einschließlich Lebernekrose, Gelbsucht, fulminanter Hepatitis mit und ohne Gelbsucht und Leberversagen. Einige dieser gemeldeten Fälle führten zu Todesfällen oder Lebertransplantationen.
Ärzte sollten Transaminasen bei Patienten, die eine Langzeittherapie mit Diclofenac erhalten, regelmäßig messen, da sich eine schwere Hepatotoxizität ohne ein Prodrom unterscheidender Symptome entwickeln kann. Die optimalen Zeiten für die Durchführung der ersten und nachfolgenden Transaminase-Messungen sind nicht bekannt. Basierend auf Daten aus klinischen Studien und Erfahrungen nach Markteinführung sollten die Transaminasen innerhalb von 4 bis 8 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Diclofenac überwacht werden. Schwere Leberreaktionen können jedoch jederzeit während der Behandlung mit Diclofenac auftreten.
Wenn abnormale Lebertests anhalten oder sich verschlechtern, wenn sich klinische Anzeichen und / oder Symptome entwickeln, die mit einer Lebererkrankung übereinstimmen, oder wenn systemische Manifestationen auftreten (z. B. Eosinophilie, Hautausschlag, Bauchschmerzen, Durchfall, dunkler Urin usw.), sollte Voltaren-XR sofort abgesetzt werden.
Um die Möglichkeit einer schweren Leberschädigung zwischen den Transaminase-Messungen zu minimieren, sollten Ärzte die Patienten über die Warnzeichen und Symptome einer Hepatotoxizität (z., Übelkeit, Müdigkeit, Lethargie, Durchfall, Pruritus, Gelbsucht, Empfindlichkeit des rechten oberen Quadranten und „grippeähnliche“ Symptome) und die geeigneten Maßnahmen, die Patienten ergreifen sollten, wenn diese Anzeichen und Symptome auftreten.
Um das potenzielle Risiko für ein unerwünschtes Leberereignis bei mit Voltaren-XR behandelten Patienten zu minimieren, sollte die niedrigste wirksame Dosis für die kürzestmögliche Dauer angewendet werden. Vorsicht ist geboten bei der Verschreibung von Voltaren-XR mit Begleitmedikamenten, von denen bekannt ist, dass sie potenziell hepatotoxisch sind (z. B. Antibiotika, Antiepileptika).
Anaphylaktische Reaktionen
Wie bei anderen NSAIDs können anaphylaktische Reaktionen sowohl bei Patienten mit der Aspirin-Triade als auch bei Patienten ohne bekannte Empfindlichkeit gegenüber NSAIDs oder bekannter vorheriger Exposition gegenüber Voltaren-XR auftreten. Voltaren-XR sollte nicht an Patienten mit der Aspirin-Triade verabreicht werden. Dieser Symptomkomplex tritt typischerweise bei Asthmatikern auf, bei denen Rhinitis mit oder ohne Nasenpolypen auftritt oder die nach Einnahme von Aspirin oder anderen NSAIDs einen schweren, möglicherweise tödlichen Bronchospasmus aufweisen. (Siehe KONTRAINDIKATIONEN und VORSICHTSMAßNAHMEN, Vorbestehendes Asthma.) Es wurden Reaktionen vom Typ Anaphylaxie mit NSAR-Produkten berichtet, einschließlich mit Diclofenac-Produkten wie Voltaren-XR. Notfallhilfe sollte in Fällen gesucht werden, in denen eine anaphylaktische Reaktion auftritt.
Hautreaktionen
NSAR, einschließlich Voltaren-XR, können schwerwiegende unerwünschte Hautereignisse wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN) verursachen, die tödlich sein können. Diese schwerwiegenden Ereignisse können ohne Vorwarnung auftreten. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome schwerwiegender Hauterscheinungen informiert werden, und die Anwendung des Arzneimittels sollte beim ersten Auftreten von Hautausschlag oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit abgebrochen werden.
Schwangerschaft
In der späten Schwangerschaft sollte Voltaren-XR wie bei anderen NSAIDs vermieden werden, da es zu einem vorzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus führen kann.