Was es braucht, damit ein Husten Schleim aus den Atemwegen ausstößt

Husten ist eines der häufigsten Symptome für die Suche nach medizinischer Versorgung (1, 2). Wenn Husten so viel Ärger verursachen wird, lohnt es sich besser, und der klinische Beweis ist, dass es tatsächlich so ist. Patienten mit eingeschränktem Husten aufgrund einer neuromuskulären Erkrankung oder einer postoperativen Sedierung leiden unter hohen Raten von Atelektasen und Pneumonien aufgrund des Versagens, Sekrete aus den Atemwegen zu entfernen, und es gibt Hinweise darauf, dass ein erhöhter Hustenreflex die Gesundheit verbessert (3, 4). Chef unter Atemwegssekreten ist Schleim, und, in PNAS, Button et al. (5) analysieren Sie die biophysikalischen Anforderungen an einen Husten, um anhaftenden Schleim von einer Atemwegswand zu trennen. Bevor Sie in die Details eintauchen, sollten Sie überprüfen, was über die Biochemie des Schleims und die durch einen Husten erzeugten Kräfte bekannt ist.Schleim ist eine wichtige Verteidigung gegen Störungen von der Außenwelt an feuchten Epitheloberflächen im ganzen Körper, einschließlich der Augen, Atemwege, Magen-Darm-Trakt und Urogenitaltrakt. Seine Bedeutung zeigt sich, wenn die Schleimbarriere bei Erkrankungen wie trockenen Augen oder entzündlichen Darmerkrankungen versagt. Schleim ist eine bemerkenswerte und protean Substanz, mit Eigenschaften an der Grenze zwischen einer viskosen Flüssigkeit und einem weichen elastischen Feststoff. Seine Eigenschaften spiegeln hauptsächlich die Wechselwirkungen von Mucin-Glykoproteinen (∼0,5% der Masse) mit Wasser (∼98%) und Salzen (∼1%) wider. Globuläre Proteine sind auch in normalem Schleim vorhanden (∼ 0,5% der Masse), haben jedoch keinen wesentlichen Einfluss auf die physikalischen Eigenschaften von Schleim, es sei denn, sie und DNA sind während pathologischer Prozesse in abnormalen Mengen vorhanden (3). Mucine sind sehr große, stark glykosylierte Moleküle, die für ihre starken Wechselwirkungen mit Wasser verantwortlich sind. Abgesonderte Mucine polymerisieren zu Ketten und Netzwerken, die dem Schleim seine halbfeste Konsistenz verleihen. Die physikalischen Eigenschaften von Schleim hängen jedoch stark von der Mucinkonzentration ab, wobei verdünnter Schleim wie eine Flüssigkeit und konzentrierter Schleim wie ein Feststoff wirkt (6). Darüber hinaus ist verdünnter Schleim ein ausgezeichnetes Gleitmittel, während konzentrierter Schleim klebrig ist (7⇓⇓-10).

In der Lunge wird eine Schleimschicht kontinuierlich von peripheren zu zentralen Atemwegen getrieben, indem Zilien auf Epithelzellen geschlagen werden, die in einem Mosaikmuster zwischen sekretorischen Zellen durchsetzt sind (Abb. 1, unten rechts). Inhalierte Partikel und Krankheitserreger landen auf der Schleimschicht und werden von Zilien in der Luftröhre durch die Stimmbänder bewegt und dann vom Magen-Darm-Trakt verschluckt und beseitigt (Abb. 1, oben rechts). Topologisch ist die Lunge ein blinder Sack, so dass sich diese Materialien ohne die Entfernung von Partikeln und Krankheitserregern durch eine bewegliche Schleimschicht ansammeln würden. Im Gegensatz dazu ist der Magen-Darm-Trakt eine offene Röhre, durch die Partikel und Krankheitserreger leicht passieren. Die Schleimschicht wird durch die Sekretion von Mucinen aus Oberflächenepithelzellen erzeugt (Abb. 1, unten rechts) und submuköse Drüsen (nicht dargestellt). Ziliarschlag ist der primäre Mechanismus für die Clearance von Schleim, wobei Husten ein Backup-Mechanismus ist, wenn sich Schleim in den Atemwegen ansammelt oder an den Atemwegswänden haftet (3, 11).

Husten wurde ausgiebig untersucht, so dass sein Mechanismus und die Kräfte, die er erzeugt, gut bekannt sind (12). Ein Husten beginnt mit einer schnellen Inspiration, um die Lunge mit Luft zu füllen, gefolgt von einem Schließen der Stimmritze, einer Kontraktion der Exspirationsmuskeln von Brust und Bauch, um einen hohen intrathorakalen Druck zu erzeugen, und dem plötzlichen Öffnen der Stimmritze, um Luft aus dem Mund gewaltsam auszustoßen. Während des Hustens kann der intrathorakale Druck 200 cmH2O erreichen, was sowohl die Antriebskraft für den Luftstrom (bis zu 8 l / s) liefert als auch die zentralen Atemwege durch Kompression verengt (Abb. 1, Mitte Rechts) zu maximieren geschwindigkeit (bis zu 28,000 cm/s oder 626 mi/h). Dadurch werden Sekrete aus den Atemwegen in den Rachen (Pharynx) ausgestoßen (Abb. 1, Links), wo sie entweder verschluckt oder ausgestoßen werden können. Was bisher fast völlig unbekannt war, ist, wie die durch Husten erzeugte Scherkraft mit anhaftendem Schleim in den Atemwegen interagiert.

Um dieses Problem zu beheben, haben Button et al. (5) zunächst wurde ein konzeptionelles Modell entwickelt, bei dem anhaftender Schleim entweder durch kohäsives oder adhäsives Versagen von der Atemwegswand getrennt werden konnte. Beim kohäsiven Versagen wird der anhaftende Schleim durch physikalisches Brechen von Mucinen und anderen Polymeren innerhalb des Schleims gebrochen, während beim adhäsiven Versagen der anhaftende Schleim von der Glykokalyx der darunter liegenden Zelloberflächen getrennt wird (siehe Abbildung 1 von Ref. 5). Als nächstes richteten sie ein Schältestgerät ein, um die Kraft zu messen, die erforderlich ist, um eine anhaftende Schleimschicht von einer Schicht von Atemwegsepithelzellen abzuziehen, um ihr Modell zu testen. Dieses System wurde auch verwendet, um die Rolle der Mucinkonzentration und des pH-Werts bei der Bestimmung der Stärke der Schleimkohäsion und -adhäsion zu bewerten, wobei festgestellt wurde, dass die Auswirkungen der Mucinkonzentration über den pH-Wert innerhalb der physiologischen Bereiche dieser beiden Parameter dominierten. Zuletzt bewerteten sie die Auswirkungen therapeutischer Modalitäten wie Schleimhydratation mit Kochsalzlösung, Mucinpolymerlyse mit einem Reduktionsmittel zum Aufbrechen von Disulfidbindungen und Verringerung der Kohäsion und Adhäsion mit einem Tensid. Jede dieser Modalitäten bot Vorteile, wenn sie allein verwendet wurde, und die Kombination von Hydratation und Mucinlyse war besonders effektiv.

Die bewegliche Schleimschicht ist eine wesentliche Verteidigung der Lunge von Säugetieren, wie der Tod von Mäusen durch Infektion, Entzündung und Obstruktion zeigt, wenn das hauptsächlich sekretierte Atemwegsmucin Muc5b gelöscht wird (13). Die Bedeutung dieser Abwehr für die menschliche Gesundheit wird durch die Tatsache unterstrichen, dass ein überexprimierendes Allel von MUC5B so stark ausgewählt wurde, dass es in 20% der Weißen vorhanden ist (14), ähnlich der Allelhäufigkeit von Sichelhämoglobin in Gebieten mit hyperendämischer Malaria. Ähnlich wie bei Sichelhämoglobin hat der Schutz auch seinen Preis, da das MUC5B-überexprimierende Allel der Hauptrisikofaktor für idiopathische Lungenfibrose im späten Leben ist, wahrscheinlich als Folge einer Depletion des epithelialen Vorläufers, die durch den Proteostasestress verursacht wird, hohe Spiegel dieses großen und komplexen Moleküls zu produzieren (14, 15).Weit häufiger als die Probleme, die die MUC5B-Hyperexpression bei Lungenfibrose verursacht, sind die zentralen Rollen, die Schleimdysfunktion bei obstruktiven Erkrankungen der Atemwege wie Asthma, chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD) und Mukoviszidose (CF) spielt. Bei Asthma ist die Schleimfunktionsstörung hauptsächlich auf eine Überproduktion des anderen abgesonderten Atemwegsmuzins MUC5AC zusammen mit dem abnormalen Vorhandensein von Plasmaproteinen zurückzuführen, die beide auf eine Entzündung als Teil einer abweichenden Pathogenabwehr zurückzuführen sind (16). Bei CF ist eine Schleimdysfunktion auf einen unzureichenden Chlorid- und Bicarbonattransport in das Atemwegslumen zurückzuführen, um eine ausreichende Mucinhydratation und -expansion zu ermöglichen (17). Bei COPD ist die Schleimdysfunktion auf eine Kombination der Mechanismen zurückzuführen, die bei Asthma und CF wirken, sowie auf ziliäre Dysfunktion, die alle durch Zigarettenrauch induziert werden (3). Bei diesen Erkrankungen sammelt sich Schleim sowohl in großen zentralen Atemwegen als auch in kleinen peripheren Atemwegen an. Angesammelter Schleim in den zentralen Atemwegen wird durch Husten relativ effektiv beseitigt, da auf dieser Ebene der Luftstrom hoch ist und der Schleim nicht so konzentriert ist wie in peripheren Atemwegspfropfen. In kleinen Atemwegen verjüngt sich der Luftstrom während des Hustens jedoch peripher, und konzentrierter Schleim wird beeinträchtigt. Eine radiologische Bildgebungsstudie bei Patienten mit Asthma hat gezeigt, dass Schleimpfropfen der peripheren Atemwege jahrelang bestehen bleiben (18). Atemwege mittlerer Größe und Entfernung von der Luftröhre sind, wo Arbeit wie die von Button et al. (5) wird wahrscheinlich den größten Einfluss haben. Die sorgfältige Definition der Kräfte, die an der Beseitigung von Schleim beteiligt sind, der durch Husten an den Atemwegswänden haftet, kombiniert mit der Analyse der Wechselwirkungen neuer Schleimentherapien mit diesen Kräften, wird es uns ermöglichen, die Vorteile des komplexen biologischen Abwehrmechanismus der Schleimbekämpfung abzuleiten Minimierung der nachteiligen Auswirkungen von Schleimfunktionsstörungen (19).