Der Begriff Xenotransplantat bezieht sich auf ein Gewebe oder Organ, das von einer Spezies stammt, die sich vom Empfänger der Probe unterscheidet. Sie sind leistungsstarke Forschungsinstrumente in der Onkologie sowie für die Behandlung von Wunden in der Klinik unerlässlich.
Dieser Einblick wird einige wichtige Anwendungen von Xenotransplantaten hervorheben und warum sie für Forschungsstudien wichtig sind.
Xenotransplantate bei der Behandlung von Hautverletzungen
Für den Fall, dass eine Person sehr stark verbrannt oder verletzt ist und große Hautpartien fehlen, werden Xenotransplantate verwendet, um die betroffenen Bereiche vorübergehend zu reparieren. Das am häufigsten verwendete Xenotransplantat ist das EZ Derm®, eine aldehydvernetzte Schweinedermis, die bei der Wiederherstellung von Hautverlust mit teilweiser Dicke hilft. Es ist keine dauerhafte Behandlung, sondern deckt den betroffenen Bereich lange genug ab, um das exponierte Gewebe vor äußeren Verunreinigungen zu schützen und den Proteinverlust und Zelltod zu verringern.
Zum Zeitpunkt der Verletzung sind Autotransplantate je nach Größe und Ort der Hautverletzung nicht immer durchführbare Behandlungsmöglichkeiten. Sobald die Haut unter dem Xenotransplantat in einen akzeptablen Zustand verheilt ist, kann eine dünne Hautschicht von einer nicht betroffenen Stelle entnommen und zur Abdeckung der Gewebeverletzung verwendet werden. Wenn jedoch nicht genügend Spenderhaut verfügbar ist, muss ein vermaschtes Transplantat verwendet werden, wobei die Spenderhaut gedehnt und geschnitten wird, um eine größere netzartige Abdeckung zu erstellen1. Die Erholung von diesem Transplantat ist schwieriger und dauert länger, aber beide Optionen haben sich in der Klinik als erfolgreich erwiesen 2.
Patienten-abgeleitete Xenotransplantate (PDX) für die onkologische Forschung
Eine zweite Verwendung von Xenotransplantaten findet sich in der onkologischen Forschung. Um einen personalisierten Behandlungsplan für Krebspatienten zu entwickeln, kann ein kleines Segment ihres Tumors herausgeschnitten und anschließend in eine immundefiziente oder humanisierte Maus transplantiert werden. Diese werden als Patienten-abgeleitete Xenotransplantate (PDX)3 bezeichnet.Zusätzlich zu personalisierten Behandlungen ermöglichen PDX-Modelle die Untersuchung des Tumors und seiner natürlichen Wachstumsmuster und seines Verhaltens. Abhängig von der ursprünglichen Position des Tumors kann er unter die Haut oder in das Organ transplantiert werden, aus dem der Tumor ursprünglich stammt.
Immundefiziente Mausmodelle für PDX-Studien
Zahlreiche Maus- und Ratten-PDX-Modelle wurden entwickelt, um von Patienten abgeleitete Xenotransplantate zu akzeptieren. Um die Abstoßung des Fremdgewebes zu verhindern, sind diese Modelle typischerweise stark immundefizient oder enthalten ein menschliches Immunsystem.
Sowohl Nacktmäuse (denen T-Zellen fehlen) als auch Scid-Mäuse (denen T- und B-Zellen fehlen) wurden für PDX-Studien verwendet4. Diese Art der Immunschwäche ermöglicht es, dass das Xenotransplantat akzeptiert und nicht von Wirtsimmunantworten angegriffen wird5. Gentechnisch veränderte Mäuse (GEMs) bieten aufgrund ihrer modifizierten Genome, die zu einem Mangel an B- und T-Zellen führen, auch praktikable Optionen für Xenotransplantationsstudien. Ein konkretes Beispiel ist das Mausmodell mit einer Störung im Rag2-Gen. Mäuse, die für diese Modifikation homozygot sind, können keine V (D) J-Rekombination initiieren, was dazu führt, dass reife B- und T-Lymphozyten nicht produziert werden6.Während alle diese Modelle als immundefizient gelten, hat sich das Feld der PDX-Studien in letzter Zeit auf die Verwendung noch immundefizienterer Modelle wie der CIEA NOG mouse® verlagert. Dieses Modell bietet insbesondere eine bessere Plattform für die Transplantation und das Wachstum von Patienten abgeleiteten Tumoren.Dieses JUWEL wurde ursprünglich von Mamoru Ito vom Zentralinstitut für Versuchstiere (CIEA) in Japan entwickelt. Diesem Modell fehlen reife T-, B- und NK-Zellen, es weist eine verringerte Komplementaktivität auf, weist dysfunktionale Makrophagen und dendritische Zellen auf und zeigt im Laufe der Zeit keine Undichtigkeit von T- oder B-Zellen. Mit all diesen Eigenschaften hat sich dieses Modell als hervorragende Plattform für Xenotransplantationsstudien7 erwiesen.
Humanisierte Mäuse
Das Aufkommen humanisierter Mäuse hat der Mausmodelllandschaft noch mehr Möglichkeiten eröffnet — Forscher können Tumore in eine Maus einpflanzen, die ein menschliches Immunsystem enthält. Mehrere Modelle mit diesen Modifikationen basieren auf dem NOG-Hintergrund und wurden mit menschlichen hämatopoetischen Stammzellen transplantiert.
Nach einer stabilen Transplantation menschlicher hämatopoetischer Stammzellen sind menschliche Lymphozyten im peripheren Blut, im Knochenmark, im Thymus und in der Milz vorhanden. Diese Modelle bieten einzigartige und unschätzbare Plattformen für die Untersuchung neuartiger Immuntherapien an Patienten-abgeleiteten Tumoren.
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- Von Patienten abgeleitete Xenotransplantate an humanisierten Mäusen
- Östrogen-bezogene Effekte in Brustkrebs-Xenotransplantat-Modellen
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- Xenotransplantat-Wirtsauswahl: Wichtige Faktoren für den experimentellen Erfolg