to the Editor:
10 years ago, the US Food and Drug Administration approved erlotinib in the second and third line settings for unselected advanced nommall cell lung cancer (NSCLC) patients. Aktivoivat EGFR-mutaatiot havaittiin analysoimalla potilasryhmiä, jotka vastasivat suun kautta otettaviin, ensimmäisen sukupolven, yhden kohteen palautuviin EGFR-tyrosiinikinaasin estäjiin (TKI). Yhdeksässä satunnaistetussa faasin III kemoterapiakontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, jotka eivät olleet aikaisemmin saaneet EGFR-mutanttia ei-pienisoluista keuhkosyöpää, osoitettiin gefitinibin, erlotinibin ja afatinibin paremmuus vasteprosentin ja taudin etenemisvapaan elinajan suhteen. Hoitovaste on 70% ja taudin etenemisvapaa elinaika noin 1 vuosi. Ekson 19-deleetiot muodostavat noin 45% EGFR: n kokonaismutaatioista ja puolet herkistävistä . Uuden sukupolven täsmähoidot ovat tällä hetkellä kliinisen kehityksen alla. Näiden molekulaarisesti valittujen potilaiden hoitojaksosta keskustellaan kuitenkin edelleen EGFR TKI-hoidon ensimmäisen rivin jälkeen. Me tässä raportoimme tapauksesta metastasoituneen EGFR-mutatoituneen keuhkoadenokarsinooma-potilaan, joka saavutti pitkittyneen eloonjäämisen 10 vuotta useiden kirurgisten ja lääketieteellisten hoitojen kautta (kuva. 1).
graafinen kuva potilaan sairaushistoriasta translationaalisen kliinisen tutkimuksen edistysaskelten mukaan. EMA: European Medicines Agency; FDA: US Food and Drug Administration; ADC: adenokarsinooma.
naispotilaamme oli 60-vuotias, kun krooninen yskä johti oikean alalohkon adenokarsinooman diagnosointiin tammikuussa 2005. Hän oli polttanut viidestä kuuteen pikkusikaria päivässä 53-58 vuoden iästä lähtien, häntä hoidettiin verenpainetaudin vuoksi ja hänelle oli tehty kohdunpoisto vuonna 1999 henkilökohtaisen mukavuuden vuoksi. Sydänpussissa oli positiivinen sytologia. Tämän jälkeen kasvain luokiteltiin nykyisen seitsemännen TNM-luokituksen mukaan vaiheeseen IV (cT4N1pM1a). Niinpä häntä hoidettiin kuuden syklin platinapohjaisella solunsalpaajahoidolla. Kasvain eteni marraskuussa 2006 ja uusissa koepaloissa paljastui EGFR-geenin e746 A750-poisto exon 19: ssä. Tämän jälkeen neratinibia annettiin tuloksetta 3 kuukauden ajan, jolloin ilmeni 2.asteen ripuli ja etusormen 1. asteen ihohaavauma. Kasvain eteni kolmen pemetreksedisyklin ajan. Ehdotettiin, että potilaamme liittyisi faasin 1 tutkimukseen, jossa testattiin oraalista signaalitransduktio-inhibiittoria sekä antiangiogeenisellä (VEGFR1-3−inhibitio) että anti-HER-toiminnoilla (HER1, HER2, HER4): BMS690514 . Hänellä todettiin 1. asteen follikuliitti, 2.asteen ripuli ja 3. asteen hypertensio huolimatta angiotensiiniä konvertoivan entsyymin estäjän ja tiatsididiureetin yhteyksistä. Siksi lääkkeen annosta pienennettiin 25%. BMS690514-hoito keskeytettiin 1 kuukauden kuluttua Tako-Tsubo-kardiomyopatian vuoksi ja aloitettiin uudelleen puolella annoksella. 15 kuukauden hoidon jälkeen potilaalle tehtiin laajennettu kirurginen toimenpide huomattavan osittaisen vasteen yhteydessä. Tuumorijäämiä löytyi välikarsinan adenopatioista, jotka johtivat paikalliseen säteilytykseen. BMS690514-hoito lopetettiin 5 kuukauden adjuvanttihoidon jälkeen. Mielenkiintoista on, että postoperatiivisissa molekyylianalyyseissä ei löytynyt EGFR-mutaatiota vaan kromosomin 7 polysomia. 1 vuotta myöhemmin kasvain uusiutui kaikissa keuhkoparenkymissä. Gefitinibia ei annettu tuloksetta 1 kuukauden ajan, ja sen jälkeen siirryttiin Kuudennen linjan erlotinibireseptiin, joka oli 85% täysi annos (ihotoksisuuden asteen 2 vuoksi). Tauti pysyi vakaana 3 vuotta hallittavissa olevan 2. asteen ihotoksisuuden ja yhden resektoidun ihon tyvisolusyövän yhteydessä. Lokakuussa 2013 potilas otettiin mukaan AZD 9291-vaiheen 1 tutkimukseen, jossa testattiin tätä suun kautta otettavaa päivittäin palautumatonta EGFR-estäjää. 1 vuoden kuluttua hän on edelleen erinomainen osittainen vaste erinomaisella fyysisellä kunnolla ja normaalilla päivittäisellä toiminnalla.
Tämä artikkeli esittelee tietääksemme pisimmän raportoidun eloonjäämisen metastasoituneesta KEUHKOSYÖPÄPOTILAASTA, jolla on EGFR-mutaatio. Eräs kiinalainen naispotilas, jolla oli EGFR-mutatoitunut metastaattinen keuhkosyöpä, selviytyi hengissä 8 vuotta. Häntä hoidettiin kahdella vaihtoehtoisella kemoterapia-ja gefitinibisekvenssillä . Useissa julkaistuissa tapauksissa raportoitiin metastasoituneiden keuhkosyöpäpotilaiden 3 vuoden eloonjääminen. Kaikkia hoidettiin vähintään yhdellä EGFR TKI-linjalla . EGFR-mutatoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän onkogeeninen riippuvuus on tunnettu: ensimmäisen TKI-annoksen ajoitus ei vaikuta hoitovasteeseen eikä potilaiden kokonaiselossaoloaikaan . Toisin kuin in vitro-tiedoissa, platinasuolojen ja EGFR TKI: n välillä ei ole kliinistä ristiresistenssiä. Täsmähoitojen ja perinteisen solunsalpaajahoidon jaksosta kuitenkin keskustellaan vielä ensimmäisen rivin jälkeen. Mok ym. äskettäin on raportoitu, että hoidon edistyessä gefitinibin ensilinjan hoidossa tavallinen solunsalpaajahoito yksinään ilman gefitinibihoidon jatkamista on ensisijainen vaihtoehto toisen hoitolinjan hoidossa.
noin 60 prosentille ensimmäisen linjan EGFR TKI: n läpi etenevistä potilaista kehittyy resistenssimutaatio, kuten T790M. toisen sukupolven EGFR TKIs, kuten afatinibi ja dakomitinibi, ei onnistunut voittamaan merkittävää hankittua resistenssiä erlotinibille ja gefitinibille . CO1686 ja AZD9291 ovat kolmannen sukupolven EGFR TKI: tä, joka voi sitoutua peruuttamattomasti EGFR: ää herkistäviin mutaatioihin sekä hankittuun T790M-mutaatioon, ja niillä on suuri selektiivisyys verrattuna villityyppiseen EGFR: ään . Muut resistenssimekanismit voivat tarkoittaa c–Met-tai HER2-monistumista, fenotyyppistä muuntumista pienisolusyöväksi tai epiteeli-mesenkymaalitransitiota. 20% EGFR TKI-resistenssin molekyylimekanismeista on vielä tuntemattomia. Tarkasteltavana olevalla tapauksella on merkitystä EGFR: n eston osalta. Potilaallamme oli ensisijainen resistenssi neratinibille, hänen alkuperäinen EGFR TKI (pan-hänen inhibiittorinsa, jolla on kiistaton aktiivisuus rintasyövässä). Tämä epäonnistuminen on linjassa neratinibin puutteellisen aktiivisuuden kanssa klassisissa EGFR: ää herkistävissä mutaatioissa (eksoni 19 ja eksoni 21 mutaatiot). Faasin II tutkimuksessa ei voitu vahvistaa tämän toisen sukupolven irreversiibelin pan-HER-estäjän kliinistä merkitystä keuhkosyöpäpotilailla . Tämän jälkeen potilas altistettiin BMS690514-yhdisteelle. Tämä on pleiotrooppinen signaalitransduktion estäjä, jolla on kiistaton vaikutus EGFR: ää herkistäviin mutaatioihin, mutta jonka kehitys pysähtyi satunnaistetun vaiheen II tutkimuksen jälkeen verrattuna erlotinibiin, jossa osoitettiin samanlainen teholukema, mutta lisääntynyt toksisuus. Mielenkiintoista on, että alkuperäistä EGFR-mutaatiota ei löydetty leikkauksen jälkeen (Sanger-sekvensointi). Otimme gefitinibin käyttöön vuonna 2010 kolmesta pääsyystä: 1) kasvaimesta poistettiin exon 19 EGFR vuonna 2006; 2) EGFR-mutaation puuttuminen vuoden 2008 leikkausnäytteestä liittyy todennäköisesti samanaikaisen erinomaisen osittaisen vasteen yhteyteen (EGFR-klooni oli todennäköisesti tuolloin Vähäinen klooni); ja 3) potilas oli hyötynyt BMS690514: stä, joka on myös EGFR-estäjä. Taudin uusiutumisen jälkeen potilas altistettiin gefitinibille tuloksetta, mutta erlotinibilla saatiin riittävä hoitotasapaino. Todennäköisimmät selitykset gefitinibin 250 mg: n tehon puuttumiselle verrattuna 100 mg: n erlotinibin selkeään aktiivisuuteen ovat seuraavat: 1) suboptimaalinen altistus plasmassa gefitinibilla ; ja 2) ristiresistenssi EGFR TKIs: n välillä. Kolme julkaistua tapausta kertoikin erlotinibin merkittävästä tehosta gefitinibiresistentissä keuhkosyövässä . Kaiken kaikkiaan peräkkäisten EGFR-estäjien avulla potilaamme saavutti kolme etenemisvapaata elossaoloaikaa yli 1 vuoden neljännellä, kuudennella ja seitsemännellä rivillä. AZD9291: n kolmannen sukupolven EGFR TKI: n nykyinen teho tässä tapauksessa on yhdenmukainen äskettäin raportoitujen kliinisten tulosten kanssa . Lopuksi hyvin laajennettu kirurginen toimenpide suoritetaan 3 vuotta alkuperäisen diagnoosin on ollut keskeinen kohta pitkän aikavälin selviytymisen potilaamme. Pienentämällä kasvaintaakkaa leikkaus on saattanut vähentää jäljellä olevien EGFR-resistenssikloonien määrää, mikä on viivästyttänyt uusiutumista ja mahdollistanut kasvaimettoman kahden vuoden jakson.
tapausselostuksen rajoituksista huolimatta EGFR-mutatoituneen metastasoituneen ei-pienisoluisen keuhkosyövän pitkäaikainen eloonjääminen on esimerkki optimaalisesta hoitojaksosta. Prospektiiviset kliiniset tutkimukset ovat näin ollen perusteltuja, jotta voidaan validoida tällainen vaiheittainen hoito ja sen ajoitus.