Abstrakti
tavoite. Teimme systemaattisen katsauksen kirjallisuuteen arvioidaksemme alfa-lipoiinihapon vaikutuksia oireiseen perifeeriseen neuropatiaan diabetespotilailla. Tutkimus suunnittelu ja menetelmät. Tietokannoista MEDLINE ja EMBASE etsittiin avainsanoilla ”lipoiinihappo”, ”tioktiinihappo”, ”diabet*” sekä MeSH-termeillä ”tioktiinihappo”ja” diabetes mellitus”. Satunnaistetut kontrolloidut kokeet, joissa käytettiin TSS-pisteytystä tulosmittarina, valittiin ja arvioitiin niiden metodologisen laadun perusteella. Kolme tarkkailijaa suoritti tutkimuksen valinnan ja laadunarvioinnin itsenäisesti. Tulos. Kaiken kaikkiaan kaikista tutkimuksista arvioitu standardoitu keskimääräinen ero osoitti TSS-pisteiden pienentyneen-2, 26 (CI: – 3, 12 – – 1, 41; ) alfa-lipoiinihapon annon eduksi. Alaryhmäanalyysit oraalisesta antamisesta (- 1, 78 CI: – 2, 45 – – 1, 10; ) ja laskimonsisäisestä antamisesta (- 2, 81 CI: – 4, 16 – – 1, 46; ) vahvisti kokonaistuloksen luotettavuuden. Päätelmä. Kun alfalipoiinihappo annetaan laskimoon annoksella 600 mg / vrk 3 viikon ajan, se vähentää merkittävästi ja kliinisesti merkitsevästi neuropaattista kipua (suosituksen A luokka). On epäselvää, onko 3-5 viikon oraalisen annon jälkeen havaittu merkitsevä paraneminen annoksella >600 mg/vrk kliinisesti merkittävää.
1. Johdanto
neuropatia on diabetes mellituksen mikrovaskulaarikomplikaatio, joka johtaa huomattavaan sairastuvuuteen ja elämänlaadun heikkenemiseen . Perifeerinen neuropatia voi esiintyä pistely, polttaminen, kipu, kouristukset, parestesia, tai tunnottomuus. On musertavaa näyttöä siitä, että mikrovaskulaaristen komplikaatioiden kehittyminen liittyy glukoosin säätelyhäiriöön pitkän ajan kuluessa . Hyperglykemia lisää vapaiden happiradikaalien tuotantoa mitokondrioissa (oksidatiivinen stressi), mikä johtaa hyperglykeemistä vauriota aiheuttavien neljän tunnetun reitin aktivoitumiseen: polyoli, heksosamiini, proteiinikinaasi C ja IKÄREITIT . Tällöin Endoteeli-ja hermosolut vaurioituvat.
neuropaattista kipua on vaikea hoitaa, eivätkä tavanomaiset kipulääkkeet yleensä tehoa tarpeeksi . Diabetespotilaiden neuropaattisen kivun hoitoon tällä hetkellä käytettäviä lääkkeitä ovat pääasiassa masennuslääkkeet, epilepsialääkkeet ja opioidit. Näiden lääkkeiden teho on rajallinen, niillä on huomattavia sivuvaikutuksia, eikä niillä ole vaikutusta prosesseihin, joissa hyperglykemia johtaa soluvaurioihin . Antioksidantit, kuten alfalipoiinihappo, voisivat teoriassa olla tehokkaita diabeettisen neuropatian hoidossa. Vuonna 1951 alfalipoiinihappo tunnistettiin koentsyymiksi trikarboksyylihapposyklissä (Krebs-syklissä) . Alfa-lipoiinihappo on myös voimakas antioksidantti, jonka on raportoitu vähentävän ja ehkäisevän diabeettisia mikro-ja makrovaskulaarisia komplikaatioita eläinmalleissa . Tyypin 1 diabetes mellitusta sairastavilla ihmisillä hiljattain tehty tutkimus osoitti lisääntyneen ikärakenteen normalisoituvan ja heksosamiinireitin lyhenevän . Hyperglykemian aiheuttamia vaurioita ehkäisemällä alfa-lipoiinihappo voi olla analgeettisen hoidon lisäksi myös parantaa hermotoimintaa. Lisäksi viimeaikaiset todisteet osoittavat, että alfalipoiinihappo vähentää hermosolujen herkkyyttä kivulle estämällä selektiivisesti hermosolujen T-tyypin kalsiumkanavia . Lisäksi verrattuna lääkkeitä tällä hetkellä käytössä, alfa-lipoiinihappo on vähän sivuvaikutuksia . Saksassa alfa-lipoiinihappo on hyväksytty diabeettisen neuropaattisen kivun hoitoon ja sairausvakuutusyhtiöt korvaavat sen, mutta muualla käyttö ei ole yleistynyt.
aiemmassa meta-analyysissä, joka tehtiin neljästä satunnaistetusta kontrolloidusta tutkimuksesta (rcts), jotka tehtiin alfalipoiinihapolla (600 mg/vrk) diabetesta ja neuropaattista kipua sairastavilla potilailla, todettiin, että kolmen viikon hoito laskimoon annettavalla alfalipoiinihapolla (600 mg / vrk) johti ilmoitetun neuropaattisen kivun merkittävään vähenemiseen . Tutkimuksia, joissa tutkittiin suun kautta annon vaikutusta, ei kuitenkaan otettu mukaan. Meta-analyysi ei myöskään täyttänyt Cochrane-metodologisia kriteereitä systemaattisille arvioinneille. Cochrane-kirjastosta löytyy protokolla ehdotettuun systemaattiseen arviointiin . Äskettäin teimme laadullisen systemaattisen katsauksen kirjallisuuteen . Lisäksi tarkoituksenamme oli laajentaa kirjallisuushakua ja tehdä kvantitatiivinen meta-analyysi. Tämän meta-analyysin tavoitteena oli arvioida laskimonsisäisen ja oraalisen alfa-lipoiinihapon vaikutuksia lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli oireinen perifeerinen diabeettinen neuropatia.
2. Tutkimusrakenne ja-menetelmät
2.1. Kirjallisuushaku
marraskuussa 2010 kolme tekijää (GSM, AA ja NK) tekivät hakuja asiaankuuluviin julkaisuihin sähköisessä tietokannassa MEDLINE käyttäen hakukonetta PubMed ja EMBASE. MEDLINESSÄ käytetty hakustrategia käytti termejä ”lipoiinihappo”, ”tioktiinihappo” ja ”diabet*” sekä MeSH-termejä ”tioktiinihappo” ja ”diabetes mellitus”: (((lipoiinihappo tai tioktiinihappo tai tioktiinihappo) ja (diabete* tai diabeti * tai diabeto * tai diabetes mellitus)) ja ((kliininen ja tutkimus) tai kliiniset tutkimukset tai kliininen tutkimus tai satunnainen* tai satunnaiskäyttö tai terapeuttinen käyttö)). Samanlaista hakustrategiaa käytettiin EMBAASISSA: ((lipoiinihappo tai tioktiinihappo) ja (diabetes mellitus tai diabetes*) ja (/lim tai /lim tai /Lim tai /Lim tai /Lim)). Kaikki kirjoittajat saivat samat tulokset.
2, 2. Tutkimuksen valinta
tutkimuksen valinnassa käytettiin seuraavia sisällyttämisperusteita: (1) RCTs alfalipoiinihapolla, (2) tutkimuspopulaatio, johon kuuluvat potilaat, joilla on diabetes mellitus ja perifeerinen neuropaattinen kipu, ja (3) Total symptom score (TSS) – arvon käyttö lopputuloksen mittana. Kieli ei ollut rajoitus. GSM, AA ja NK yksilöivät itsenäisesti katsaukseen sisällytettävät tutkimukset tarkistamalla tietokannoista ladatut otsikot ja tiivistelmät. Tämän jälkeen pidettiin konsensuskokous mahdollisten erimielisyyksien ratkaisemiseksi. Lopullinen päätös tutkimuksen sisällyttämisestä tai jättämisestä pois perustui artikkelin koko tekstiin. Yksilöityjen tutkimusten vertailuluetteloita tarkasteltiin mahdollisten muiden tukikelpoisten tutkimusten löytämiseksi. Tämän tarkastelun ulkopuolelle jätettiin julkaisemattomat tiedot ja konferenssimenettelyt.
2, 3. Metodologinen laadunarviointi
edellä mainitut tekijät arvioivat itsenäisesti kunkin tutkimuksen laatua käyttäen Alankomaiden Cochrane Centren kehittämää RCTs: n ja systemaattisten arviointien standardoitua arviointilomaketta (http://www.cochrane.nl/) (Taulukko 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2.4. Lopputuloksen mitta
ensisijainen lopputuloksen mitta tässä meta-analyysissä oli Total symptom score (TSS). TSS on kyselylomake, jossa potilasta pyydetään arvioimaan neljän oireen (kipu, kirvely, parestesia, tunnottomuus) voimakkuutta (poissaolo, lievä, keskivaikea, vaikea) ja esiintymistiheyttä (silloin tällöin, usein jatkuva), mikä johtaa asteittaiseen pisteytykseen, jossa 0 tarkoittaa oireettomuutta ja 14, 64 tarkoittaa, että kaikki neljä oiretta ovat vakavia ja enemmän tai vähemmän jatkuvasti esiintyviä (Taulukko 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
/td> |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
2, 5. Tilastoanalyysi
tätä meta-analyysia varten yhdistettiin TSS-pisteytykseen perustuvat kokonaistulokset oraalisen ja laskimonsisäisen alfa-lipoiinihapon ja lumelääkkeen osalta. Meta-analyysi tehtiin RevMan5-ohjelmistolla (the Nordic Cochrane Centre, The Cochrane Collaboration). Tilastoa käytettiin tilastollisen heterogeenisyyden arviointiin . An katsottiin tarkoittavan heterogeenisyyttä. Heterogeenisuuden tapauksessa käytettiin satunnaisefektimallia, heterogeenisuuden puuttuessa kiinteäefektimallia. Yksittäisten tutkimusten pisteiden punnitsemiseen käytettiin käänteisvarianssimenetelmää. Mahdollisuuksien mukaan tutkimuksen tekijöihin otettiin yhteyttä tietojen selvittämiseksi. Tutkimukset jätettiin meta-analyysin ulkopuolelle, jos keskivirhelaskennan mahdollistamiseksi ei ollut riittävästi tietoa. Mantel-Haenszel-menetelmää käytettiin myöhemmin yhdistettyjen vaikutusten kokojen arvioimiseen. Jotta voitaisiin tutkia luotettavuutta meidän tulokset teimme seuraavat, ennalta määritelty, alaryhmäanalyysit: laskimoon ja suun kautta alfa-lipoiinihappo vs. lumelääke.
noudatimme QUOROMIN ohjeita satunnaistettujen tutkimusten meta-analyysien raportoinnissa .
3. Tulokset
3.1.
tutkimusten tunnistaminen ja valinta haku tuotti 242 julkaisua Medlinessä ja 112 julkaisua Embasessa (Kuva 1). Embasesta löytyneet 112 julkaisua tunnistettiin myös Medlinessä. Tutkittuaan 242 julkaisun nimikkeitä ja tiivistelmiä valittiin 10 satunnaistettua lumekontrolloitua tutkimusta, joissa käytettiin alfa-lipoiinihappoa diabeettista neuropatiakipua sairastavilla potilailla . Kokonaisten artikkelien lukemisen jälkeen kaksi tutkimusta jätettiin tutkimatta , koska ne käsittelivät alfa-lipoiinihapon vaikutuksia autonomiseen neuropatiaan diabeettisen neuropatian sijaan. Kaksi tutkimusta jätettiin tutkimatta, koska TSS: ää ei käytetty tulosmittarina. Arvostelijoiden kesken ei ollut erimielisyyttä mukaan otettaviksi valituista tutkimuksista.
3, 2. Menetelmällisen laadun arviointi
menetelmällistä laadunarviointia koskeva tutkimus on esitetty taulukossa 1. Neljä RCT: stä oli menetelmälaadultaan hyvää (taso 1b). Kahdella RCT-järjestelmällä oli huomattavia menetelmärajoituksia (taso 2B). Liu et al. jätettiin meta-analyysimme ulkopuolelle, koska metodologisia rajoituksia ei voida hyväksyä, mukaan lukien allokoinnin puuttuminen ja sokaistuminen. The study of Ziegler et al. oli harkittu sisällyttämistä luetteloon, vaikka valikoivasta seurannan häviämisestä johtuva poissulkemisheikkous oli olemassa, mutta artikkelissa ei esitetty riittävästi tietoja keskivirhelaskennan mahdollistamiseksi. Tutkimuksen tekijöihin otettiin yhteyttä tietojen selvittämiseksi, mutta he eivät vastanneet toistuviin pyyntöihin. Siksi myös tämä tutkimus jätettiin meta-analyysin ulkopuolelle.
3, 3. Kuvailevat analyysit valikoiduista satunnaistetuista kontrolloiduista kokeista
lopuksi systemaattiseen katsaukseemme ja meta-analyysiimme sisällytettiin neljä RCT: tä. Neljän valitun RCTs: n tutkimuspopulaatiot koostuivat kaikki potilaista, joilla oli perifeerinen diabeettinen neuropatia . Ikähaarukka oli 18-74 vuotta, ja suurimmalla osalla mukana olleista potilaista oli tyypin 2 diabetes mellitus. Suun kautta annetun alfa-lipoiinihapon vaikutuksia tutkittiin kahdessa tutkimuksessa ja laskimonsisäistä annostelua kahdessa muussa tutkimuksessa (Taulukko 3). Kahteen tutkimukseen sisältyi moniannosvertailuja. Alfa-lipoiinihapon annostus oli 100-1800 mg päivässä. Laskimoon annettua alfa-lipoiinihappoa annettiin kolme viikkoa, ja suun kautta annettu annos vaihteli kolmen viikon ja kuuden kuukauden välillä.
TSS-pisteissä raportoitiin merkittävää paranemista kaikissa tutkimuksissa. Näissä tutkimuksissa TSS-arvo väheni keskimäärin 50%, kun oraalinen tai laskimonsisäinen annos oli vähintään 600 mg vuorokaudessa. Verrattuna kontrolliryhmän koehenkilöihin TSS: n lasku oli kuitenkin itse asiassa pienempi kuin kliinisesti merkittävä 30%: n kynnysarvo, koska myös kontrolliryhmän TSS laski. Tämä näkyi erityisesti tutkimuksissa, joissa alfa-lipoiinihappoa annettiin suun kautta. Yhdessä tutkimuksessa, jossa alfa-lipoiinihappoa annettiin laskimoon, interventioryhmässä todettiin yli 30%: n väheneminen TSS: ssä verrattuna kontrolliryhmään . Yli 600 mg: n vuorokausiannokset eivät parantaneet TSS: ää entisestään ja lisäsivät haittavaikutuksia, kuten pahoinvointia, oksentelua ja huimausta. Annoksilla ≤600 mg / vrk havaitut haittavaikutukset eivät poikenneet lumelääkkeen haittavaikutuksista. Diabeettisen polyneuropatian 4 vuotta kestäneen alfa-lipoiinihappohoidon turvallisuusanalyysi osoitti, että hoidon siedettävyydessä ja siedettävyyden puutteesta johtuvissa keskeyttämisissä ei ollut eroa plasebo-ja hoitoryhmien välillä. Vakavien haittavaikutusten esiintyvyys oli kuitenkin suurempi alfa-lipoiinihapolla (38.1%) kuin lumelääkettä saaneilla (28, 0%). Kaikista ilmoitetuista haittatapahtumista alfa-lipoiinihapolla hoidetuilla potilailla havaittiin merkitsevästi useammin vain sykettä ja rytmihäiriöitä kuin lumelääkkeellä hoidetuilla potilailla (6, 9% vs 2, 7%, 0, 047) .
3, 4. Meta-analyysi
kaiken kaikkiaan kaikista tutkimuksista arvioitu standardoitu keskimääräinen ero osoitti TSS-pisteiden pienentyneen-2, 26 (CI: – 3, 12 – – 1, 41; ) alfa-lipoiinihapon annon hyväksi (Taulukko 4). Oraalisen annon alaryhmäanalyysien tulokset (- 1, 78 CI: – 2, 45 – – 1, 10; ) ja laskimonsisäinen anto (- 2, 81 CI: – 4, 16 – – 1, 46; ) vahvisti kokonaistuloksen luotettavuuden (taulukot 5 ja 6).
4. Keskustelu
tässä mukana olevien neljän tason 1b satunnaistetun lumekontrolloidun tutkimuksen perusteella on näyttöä siitä, että alfalipoiinihappo vähentää merkittävästi ja kliinisesti merkittävästi neuropaattista kipua, kun sitä annetaan kolmen viikon ajan 600 mg: n vuorokausiannoksella (suosituksen A luokka). Merkitsevä paraneminen 3-5 viikon oraalisen alfa-lipoiinihapon annon jälkeen ≥600 mg: n vuorokausiannoksella ei kuitenkaan todennäköisesti ole kliinisesti merkittävää, koska TSS: n lasku oli itse asiassa pienempi kuin kliinisesti merkittävänä pidetty 30%: n raja-arvo. Tällä hetkellä ei ole olemassa julkaisuja, joissa olisi esitelty pitkäaikaisen laskimoon tai suun kautta annetun lipoiinihapon vaikutuksia.
RCT: t suorittaa pääasiassa yksi saksalainen tutkimusryhmä. Useat näistä tutkimuksista olivat monikeskustutkimuksia, joissa oli mukana saksalaisia sekä venäläisiä, israelilaisia ja kroatialaisia potilaita. Oletettavasti näiden potilasryhmien välillä ei ole päällekkäisyyttä. Kaikki tutkimukset sponsoroi lääkeyhtiö, joka valmisti alfa-lipoiinihappoa. Osa kirjoittajista sai tältä yhtiöltä palkkaa, minkä lisäksi lääkeyhtiöllä oli edustajia myös useiden näiden tutkimusten neuvoa-antavassa elimessä.
on silmiinpistävää, että kliinisesti merkittäviä vaikutuksia neuropaattiseen kipuun havaitaan vasta 3-5 viikon kuluttua alfa-lipoiinihapon antamisesta. Tämä on odottamattoman nopeaa antioksidatiiviselle ravintolisälle. Tämä saattaa selittyä neuronien T-tyypin kalsiumkanavien selektiivisellä modulaatiolla alfa-lipoiinihapolla . Diabeettisessa autonomisessa neuropatiassa tehdyissä tutkimuksissa alfa-lipoiinihapon vaikutuksia havaittiin tutkimusasetelmasta riippuen 8-16 viikon kuluttua.
mukana ollutta RTS: ää ei ollut suunniteltu neuropaattisen kivun hoitoon. TSS: n jokaisesta neljästä oireesta (kipu, polttelu, parestesia, tunnottomuus) ei saatu yksittäisiä pisteitä mukana olleista tutkimuksista.
valitettavasti sen hallinnosta ei ole vielä julkaistu tuloksia pidemmältä ajalta. Hoidon jatkuva, pitkäaikainen tehokkuus on äärimmäisen tärkeää kroonisissa sairauksissa, kuten diabeettisessa neuropatiassa.
lopulta meta-analyysi todennäköisesti kärsii julkaisuharhasta, metodologisista puutteista ja heterogeenisyydestä. Pidimme puolueellisuuden todennäköisyyden mahdollisimman pienenä kehittämällä yksityiskohtaisen protokollan ennen tämän tutkimuksen aloittamista, tekemällä huolellisen haun julkaistuihin tutkimuksiin ja käyttämällä eksplisiittisiä menetelmiä tutkimuksen valinnassa, tietojen louhinnassa ja tietojen analysoinnissa. Tutkimme myös satunnaistetun todistusaineiston kokonaisuutta sisällyttämällä siihen kaikki asiaankuuluvat asianmukaisesti satunnaistetut kokeet.
johtopäätöksemme on, että laskimonsisäinen alfalipoiinihapon antaminen johtaa merkittävään ja kliinisesti merkittävään oireisen perifeerisen diabeettisen neuropatian paranemiseen lyhyellä aikavälillä. Esittämämme tulokset ovat tarpeeksi rohkaisevia harkitsemaan laskimoon annettavaa alfa-lipoiinihappoa diabeettisen neuropatian hoidossa potilailla, jotka eivät reagoi yhteiseen hoitoon. On epäselvää, onko suun kautta annetulla alfa-lipoiinihapolla havaittu merkitsevä paraneminen kliinisesti merkittävää. Molempien reittien vaikutusten tutkimiseksi tarvitaan pitempiaikaista lisätutkimusta informatiivisella neuropaattisen kivun asteikolla.
tekijöiden osuus
G. S. Mijnhout kehitti hakustrategian, suoritti tietokantahaun ja tutkimusten valinnan sekä metodologisen laadunarvioinnin ja kirjoitti käsikirjoituksen; B. J. Kollen vastasi tutkimuksen tilastollisesta metodologiasta, suoritti tilastollisen yhdistämisen ja muokkasi käsikirjoituksen; A. Alkhalaf ja N. Kleefstra suorittivat tietokantahaun, tutkimusten valinnan ja metodologisen laadunarvioinnin sekä muokkasi käsikirjoituksen; H. J. G. Bilo muokkasi käsikirjoituksen ja vastasi käsikirjoituksen kriittisestä arvioinnista ja lopullisesta hyväksymisestä. Kaikki kirjoittajat lukivat ja hyväksyivät lopullisen käsikirjoituksen.
eturistiriidat
tekijöillä ei ole eturistiriitoja paljastettavanaan.
kiitokset
kirjoittajat kiittävät A. Reznitšenkoa, M. D., Munuaiskeskuksesta, Sisätautien laitokselta, University Medical Centre Groningenista, Alankomaista, hänen halukkuudestaan kääntää strokov et al-kirjan venäjänkielinen julkaisu. . He myös kiittää Ning Qu, M. D. Ph. D., Cardiothoracic kirurgian osasto University Medical Centre Groningen, Alankomaat, hänen halukkuudestaan kääntää Kiinan julkaisu Liu et al. .