liikunta/harjoittelumedit
monet luurankolihasten biokemialliset mukautukset, jotka tapahtuvat yhden harjoituskerran tai pitkäaikaisen harjoittelun aikana, kuten mitokondrioiden biogeneesin ja kapasiteetin lisääntyminen, lihasten glykogeenin lisääntyminen ja glukoosin ottoon soluihin erikoistuneiden entsyymien, kuten GLUT4: n ja heksokinaasi II: n, lisääntyminen, arvellaan osaksi AMPK: n välittäminä, kun se aktivoituu. Lisäksi viimeaikaiset löydöt voivat mahdollisesti ehdottaa suoraa AMPK: n roolia veren tarjonnan lisäämisessä harjoitetuille / koulutetuille lihassoluille stimuloimalla ja vakauttamalla sekä vaskulogeneesiä että angiogeneesiä. Yhdessä Nämä mukautukset ovat todennäköisesti seurausta sekä väliaikaisesta että jatkuvasta AMPK-aktiivisuuden lisääntymisestä, joka johtuu amp:ATP-suhteen noususta yksittäisissä harjoituksissa ja pitkäaikaisessa harjoittelussa.
yhden akuutin harjoitusottelun aikana AMPK mahdollistaa supistuvien lihassolujen sopeutumisen energiahaasteisiin lisäämällä heksokinaasi II: n ilmentymistä, translokoimalla GLUT4: ää plasman kalvoon, glukoosin soluunottoa varten ja stimuloimalla glykolyysiä. Jos jaksoja liikunta jatkuu läpi pitkän aikavälin koulutusta hoito, AMPK ja muut signaalit helpottavat supistumisen lihasten sopeutumista saattamalla lihassolujen toimintaa metabolisen siirtymisen tuloksena rasvahappojen hapettumista lähestymistapa ATP sukupolven toisin kuin glykolyyttinen lähestymistapa. AMPK toteuttaa tämän siirtymisen metabolian oksidatiiviseen tilaan säätelemällä ja aktivoimalla hapettavia entsyymejä, kuten heksokinaasi II, PPARalpha, PPARdelta, PGC-1, UCP-3, sytokromi C ja TFAM.
AMPK: n aktiivisuus lisääntyy liikunnan myötä ja LKB1/MO25 / STRAD-kompleksia pidetään suurimpana ampkk: n yläjuoksulla fosforyloivasta 5′-AMP-aktivoidusta proteiinikinaasista, joka fosforyloi AMPK: n α-alayksikön thr-172: ssa. Tämä seikka on hämmentävä ottaen huomioon, että vaikka AMPK-proteiinin runsaus on osoitettu lisääntyvän luurankokudoksessa kestävyysharjoittelulla, sen aktiivisuuden on osoitettu laskevan kestävyysharjoittelulla sekä koulutetussa että kouluttamattomassa kudoksessa. Tällä hetkellä AMPK: n toiminta heti kestävyysharjoitetun rotan 2-tuntisen harjoitusottelun jälkeen on epäselvää. On mahdollista, että kestävyysharjoittelussa havaitun AMPK-aktiivisuuden vähenemisen ja kestävyysharjoitteluun liittyvän AMPK-vasteen näennäisen vähenemisen välillä on suora yhteys.
kiista AMPK: n roolista harjoitusharjoittelun sopeutumisessa
vaikka AMPKalpha2-aktivaation on arveltu olevan tärkeää mitokondrioiden sopeutumisessa harjoitusharjoitteluun, tuore tutkimus, jossa tutkittiin ampka2 knockout-hiirten vastetta harjoitusharjoitteluun, vastustaa tätä ajatusta. Heidän tutkimuksessaan verrattiin useiden proteiinien ja entsyymien vastetta wild type-ja AMPKalpha2 knockout-hiirillä harjoiteltuun harjoitteluun. Ja vaikka knockout-hiirillä oli mitokondrioiden tiheyden alemmat tyvimerkit (COX-1, CS ja HAD), nämä markkerit lisääntyivät samalla tavalla kuin villityyppisillä hiirillä harjoitusharjoittelun jälkeen. Näitä havaintoja tukee myös toinen tutkimus, joka ei osoittanut eroa mitokondrioiden sopeutumisessa harjoitusharjoitteluun villityypin ja knockout-hiirten välillä.
Maximum life spanEdit
Michael Ristow ja kollegat ovat osoittaneet, että AMPK: n C. elegans homologue, aak-2, on tarpeen eliniän pidentämiseksi mitohormesis-nimistä prosessia välittävissä glukoosirajoitustiloissa.
Lipidimetabolismi
yksi liikunnan vaikutuksista on rasvahappometabolian lisääntyminen, joka antaa solulle enemmän energiaa. Yksi tärkeimmistä väylistä AMPK: n rasvahappojen hapettumisen säätelyssä on asetyyli-CoA-karboksylaasin fosforylointi ja inaktivointi. Asetyyli-CoA-karboksylaasi (ACC) muuttaa asetyyli-CoA: n malonyyli-CoA: ksi, joka on karnitiinipalmitoyylitransferaasi 1: n (CPT-1) inhibiittori. CPT-1 kuljettaa rasvahappoja mitokondrioihin hapettumista varten. ACC: n inaktivointi johtaa siis lisääntyneeseen rasvahappojen kuljetukseen ja myöhempään hapettumiseen. On myös arveltu, että malonyyli-CoA: n väheneminen johtuu MALONYYLI-CoA: n dekarboksylaasista (MCD), jota AMPK saattaa säädellä. MCD on ACC: n antagonisti, joka dekarboksyloi malonyyli-CoA: n asetyyli-CoA: ksi, jolloin malonyyli-CoA vähenee ja CPT-1: n ja rasvahappojen hapettuminen lisääntyy.AMPK: lla on myös tärkeä rooli maksan rasva-aineenvaihdunnassa. Jo pitkään on tiedetty, että maksan ACC: tä on säädelty maksassa fosforylaatiolla. AMPK myös fosforyloi ja inaktivoi 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA-reduktaasin (HMGCR), joka on keskeinen entsyymi kolesterolisynteesissä. HMGR muuttaa asetyyli-CoA: sta valmistetun 3-hydroksi-3-metyyliglutaryyli-CoA: n mevalonihapoksi, joka sitten kulkeutuu useita metabolisia vaiheita alaspäin kolesteroliksi. AMPK auttaa siis säätelemään rasvahappojen hapettumista ja kolesterolisynteesiä.
Glukoosikuljetus
insuliini on hormoni, joka auttaa säätelemään elimistön glukoositasoja. Kun verensokeri on korkea, insuliinia vapautuu Langerhansin Luodoilta. Tämän jälkeen insuliini muun muassa helpottaa glukoosin soluunottoa lisäämällä glukoosin kuljettajaproteiini GLUT-4: n ilmentymistä ja translokaatiota. Liikunnan oloissa verensokeri ei kuitenkaan välttämättä ole korkealla, eikä insuliini välttämättä aktivoidu, mutta lihakset pystyvät silti tuomaan glukoosia. AMPK näyttää olevan osittain vastuussa tästä liikunnan aiheuttamasta glukoosin ottamisesta. Goodyear ym. havaittu, että liikunnan myötä GLUT-4: n pitoisuus kasvoi plasman kalvossa, mutta väheni mikrosomaalikalvoissa, mikä viittaa siihen, että liikunta helpottaa vesicular GLUT-4: n translokaatiota plasmakalvoon. Vaikka akuutti liikunta lisää GLUT-4-translokaatiota, kestävyysharjoittelu lisää saatavilla olevan GLUT-4-proteiinin kokonaismäärää. On osoitettu, että sekä sähköinen supistuminen että AICA-ribonukleotidihoito (AICAR) lisäävät AMPK-aktivaatiota, glukoosin kertymistä ja GLUT-4-translokaatiota rotan takaruumiin lihaksessa, mikä yhdistää liikunnan aiheuttaman glukoosin kertymisen AMPK: hon. Krooniset AICAR-injektiot, jotka simuloivat joitakin kestävyysharjoittelun vaikutuksia, lisäävät myös GLUT-4-proteiinin kokonaismäärää lihassolussa.
kaksi proteiinia ovat välttämättömiä GLUT-4: n ilmentymisen säätelyssä transkriptiotasolla – myokyyttiä tehostava tekijä 2 (MEF2) ja GLUT4: ää tehostava tekijä (GEF). Mutaatiot DNA: ta sitovilla alueilla jommallekummalle näistä proteiineista johtavat transgeenin GLUT-4-ilmentymän ablaatioon. Nämä tulokset johtivat vuonna 2005 tehtyyn tutkimukseen, jonka mukaan AMPK fosforyloi GEF: ää suoraan, mutta se ei näytä suoraan aktivoivan MEF2: ta. AICAR-hoidon on kuitenkin osoitettu lisäävän molempien proteiinien kulkeutumista tumaan ja lisäävän molempien sitoutumista GLUT-4: n promoottorialueeseen.
hiilihydraattiaineenvaihduntaan liittyy toinenkin proteiini, joka on maininnan arvoinen GLUT-4: n ohella. Heksokinaasientsyymi fosforyloi kuusihiilisen sokerin, eritoten glukoosin, joka on glykolyysin ensimmäinen vaihe. Glukoosin kulkeutuessa soluun se fosforyloituu heksokinaasin vaikutuksesta. Tämä fosforylaatio estää glukoosia poistumasta solusta, ja muuttamalla glukoosin rakennetta fosforylaation avulla se laskee glukoosimolekyylien pitoisuutta, mikä ylläpitää gradienttia, jolloin soluun kulkeutuu enemmän glukoosia. Hexokinase II transcription is increased in both red and white skeletal muscle upon treatment with AICAR. With chronic injections of AICAR, total protein content of hexokinase II increases in rat skeletal muscle.
MitochondriaEdit
Mitochondrial enzymes, such as cytochrome c, succinate dehydrogenase, malate dehydrogenase, α-ketoglutarate dehydrogenase, and citrate synthase, increase in expression and activity in response to exercise. AMPK: n AICAR-stimulaatio lisää sytokromi c: tä ja δ-aminolevulinaattisyntaasia (ALAS), joka on hemin tuotantoon osallistuva nopeutta rajoittava entsyymi. Malaattidehydrogenaasi ja sukkinaattidehydrogenaasi lisäävät myös sitraattisyntaasin aktiivisuutta AICAR-injektioilla hoidetuilla rotilla. Vastaavasti LKB1 knockout-hiirillä sytokromi C: n ja sitraattisyntaasin aktiivisuus vähenee, vaikka hiiriä ”koulutettaisiin” vapaaehtoisella liikunnalla.
AMPK: ta tarvitaan lisääntyneeseen peroksisomiproliferaattorilla aktivoituun reseptorin gammakoaktivaattori-1α (PGC-1α)-ilmentymään luurankolihaksissa kreatiinivajeen vuoksi. PGC-1α on rasvahappojen hapettumiseen, glukoneogeneesiin osallistuvien geenien transkriptiosäätelijä, ja sitä pidetään mitokondrioiden biogeneesin pääsäätelijänä.
tätä varten se tehostaa transkriptiotekijöiden, kuten nuclear respiratory factor 1: n (NRF-1), myocyte enhancer factor 2: n (MEF2), isäntäsolutekijän (HCF) ja muiden toimintaa. Se on myös positiivinen takaisinkytkentä, parantaa omaa ilmaisuaan. Sekä MEF2 että cAMP response element (Cre) ovat välttämättömiä supistumisen aiheuttaman PGC-1α-promoottoritoiminnan kannalta. LKB1 knockout-hiirissä näkyy PGC-1α: n sekä mitokondrioproteiinien väheneminen.
kilpirauhashormoni
AMPK ja kilpirauhashormoni säätelevät joitakin samankaltaisia prosesseja. Tietäen nämä yhtäläisyydet, Winder ja Hardie et al. suunniteltu kokeilu nähdä, jos AMPK vaikutti kilpirauhashormonin. He havaitsivat, että kaikki AMPK: n alayksiköt lisääntyivät luurankolihaksissa, erityisesti soleus-ja red-kvadricepsissä kilpirauhashormonihoidolla. Myös fosfo-ACC, AMPK: n aktiivisuuden merkkiaine, lisääntyi.
glukoosia aistiva järjestelmä edit
AMPK: n häviämisen on raportoitu muuttavan glukoosia aistivien solujen herkkyyttä huonosti määriteltyjen mekanismien kautta. Ampka2-alayksikön menetys haiman beetasoluissa ja hypotalamuksen neuroneissa vähentää näiden solujen herkkyyttä solunulkoisen glukoosipitoisuuden muutoksille. Lisäksi rottien altistuminen insuliinin aiheuttamille toistuville hypoglykemia / glukopeniakohtauksille vähentää AMPK: n aktivaatiota hypotalamuksessa ja tukahduttaa samalla hypoglykemian aiheuttaman vasteen. AMPK: n farmakologinen aktivaatio AMPK-aktivoivan lääkkeen AICARIN toimittamisella suoraan hypotalamukseen voi lisätä hypoglykemian aiheuttamaa vastetta.
Lysosomivauriot, tulehdussairaudet ja metformiinimedit
AMPK rekrytoidaan lysosomeihin ja säännellään lysosomeissa useiden kliinisesti merkittävien järjestelmien kautta. Tähän sisältyy AKSIINI-LKB1-kompleksi, joka reagoi glukoosirajoituksiin ja toimii AMP-sensorista riippumatta ja joka havaitsee alhaisen glukoosin fruktoosi-1,6-bisfosfaatin puuttumisena lysosomaalisesti lokalisoidun V-ATPaasi-aldolaasin dynaamisilla yhteisvaikutuksilla, jotka ovat kosketuksissa endoplasmisen retikulumin lokalisoidun TRPV: n kanssa. Toinen lysosomeille lokalisoitu AMPK-valvontajärjestelmä riippuu Galektiini-9-TAK1-järjestelmästä ja ubikitinaatiovasteista deubikvitinoivilla entsyymeillä, kuten USP9X: llä, mikä johtaa AMPK-aktivaatioon vastauksena Lysosomivaurioihin, tila, joka voi esiintyä biokemiallisesti, fysikaalisesti proteiiniaggregaattien, kuten Alzheimerin taudin proteopaattisen tau: n, silikoosia aiheuttavan kiteisen piidioksidin, nlrp3: n tulehdusreaktion ja ateroskleroottisten leesioiden repeämisen kautta, kihtiin liittyvien uraattikiteiden tai mikrobien invaasion, kuten Mycobacteriumin, kautta. tuberkuloosi tai sarsia aiheuttavat koronavirukset. Molemmat edellä mainitut AMPK: ta kontrolloivat lysosomaalisesti lokalisoidut järjestelmät aktivoivat sen vasteena metformiinille, joka on laajalti määrätty diabeteslääke.
Kasvainsuppressio ja promootioedit
jotkut todisteet viittaavat siihen, että AMPK: lla voi olla rooli kasvaimen tukahduttamisessa. Tutkimuksissa on havaittu, että AMPK voi käyttää eniten, tai jopa kaikki, kasvain vaimentaa ominaisuuksia maksan kinaasi B1 (LKB1). Lisäksi tutkimuksissa, joissa AMPK-aktivaattori metformiinia käytettiin diabeteksen hoitoon, havaittiin yhteys pienempään syöpäriskiin verrattuna muihin lääkkeisiin. Gene knockout and knockdown studies with mice found that mice without the geeni to express AMPK was greater risks of developing lymphomas, though as the geeni was Knockout Out globally instead in just in b cells, it was impossible to conclude that AMP knockout has cell-autonomous effects within tumor progenitor cells.
sen sijaan joissakin tutkimuksissa AMPK on yhdistetty kasvaimen edistäjän rooliin suojaamalla syöpäsoluja stressiltä. Niinpä kun syöpäsolut ovat muodostuneet eliössä, AMPK voi vaihtaa syövältä suojautumisen itse syövän suojaamiseen. Tutkimuksissa on havaittu, että kasvainsolut AMPK knockout ovat alttiimpia kuolemaan glukoosin nälkään tai solunulkoisen matriisin irtoaminen, mikä voi osoittaa AMPK on rooli estää nämä kaksi lopputulosta. Ei ole suoraa näyttöä siitä, että AMPK: n estäminen olisi tehokas syöpähoito ihmisillä.