angiogeneesi terapeuttisena kohteena
angiogeneesi voi olla kohde sellaisten sairauksien kuin sydänsairauksien, joille on ominaista joko huono verisuonitus tai epänormaali verisuonitus. Tiettyjen yhdisteiden käyttö, jotka voivat estää tai aiheuttaa uusien verisuonten syntymistä elimistössä, voi auttaa torjumaan tällaisia sairauksia. Verisuonten läsnäolo, jossa ei pitäisi olla mitään, voi vaikuttaa kudoksen mekaanisiin ominaisuuksiin, mikä lisää epäonnistumisen todennäköisyyttä. Verisuonten puuttuminen korjaavasta tai muuten metabolisesti aktiivisesta kudoksesta voi estää korjautumista tai muita olennaisia toimintoja. Useat sairaudet, kuten iskeemiset krooniset haavat, ovat seurausta epäonnistumisesta tai riittämättömästä verisuonten muodostumisesta, ja niitä voidaan hoitaa verisuonten paikallisella laajentumisella, jolloin alueelle tuodaan uusia ravintoaineita, mikä helpottaa korjaamista. Muita sairauksia, kuten ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma, voi syntyä paikallisen laajenemisen verisuonten, häiritsee normaalia fysiologisia prosesseja.
angiogeneesin periaatteen nykyaikainen kliininen soveltaminen voidaan jakaa kahteen pääalueeseen: angiogeneettisen tutkimuksen aloittaneisiin anti-angiogeenisiin hoitoihin ja pro-angiogeenisiin hoitoihin. Angiogeenisiä hoitoja käytetään torjumaan syöpää ja maligniteetteja, jotka vaativat runsaasti happea ja ravinteita lisääntyäkseen, kun taas angiogeenisiä hoitoja tutkitaan vaihtoehtoina sydän-ja verisuonitautien hoitoon, jotka ovat läntisen maailman yleisin kuolinsyy. Yksi ensimmäisistä pro-angiogeenisten menetelmien sovelluksista ihmisillä oli saksalainen tutkimus, jossa käytettiin fibroblastin kasvutekijä 1: tä (FGF-1) sepelvaltimotaudin hoitoon.
vaikutusmekanismin osalta pro-angiogeeniset menetelmät voidaan jakaa kolmeen pääryhmään: geeniterapia, amplifikaation tai inhibition kannalta tärkeiden geenien kohdentaminen; proteiinikorvaushoito, jossa pääasiassa manipuloidaan angiogeenisiä kasvutekijöitä, kuten FGF-1: tä tai verisuonten endoteelikasvutekijää, VEGF; ja solupohjaiset hoidot, joissa istutetaan tiettyjä solutyyppejä.
geeniterapiaan liittyy edelleen vakavia, ratkaisemattomia ongelmia. Vaikeuksia ovat terapeuttisten geenien tehokas integrointi kohdesolujen genomiin, ei-toivotun immuunivasteen riskin vähentäminen, mahdollinen myrkyllisyys, immunogeenisuus, tulehdusreaktiot ja onkogeneesi, jotka liittyvät geenien istuttamisessa käytettäviin virusvektoreihin ja angiogeneesin geneettisen perustan monimutkaisuuteen. Tavallisimmat ihmisillä esiintyvät häiriöt, kuten sydänsairaudet, korkea verenpaine, diabetes ja Alzheimerin tauti, johtuvat mitä todennäköisimmin monien geenien vaihtelujen yhteisvaikutuksista, joten yksittäisen geenin pistämisestä ei välttämättä ole merkittävää hyötyä tällaisissa sairauksissa.
sitä vastoin pro-angiogeenisessa proteiinihoidossa käytetään tarkoin määriteltyjä, tarkasti jäsenneltyjä proteiineja, joilla on aiemmin määritelty yksittäisen proteiinin optimaalinen annos sairaustiloihin ja joilla on hyvin tunnetut biologiset vaikutukset. Toisaalta Proteiinihoidon este on toimitustapa. Suun kautta, laskimoon, valtimoon tai lihakseen proteiinin antotavat eivät aina ole yhtä tehokkaita, koska terapeuttinen proteiini voi metaboloitua tai puhdistua ennen kuin se pääsee kohdekudokseen. Solupohjaiset pro-angiogeeniset hoidot ovat vielä alkuvaiheessa tutkimuksessa, ja monia avoimia kysymyksiä parhaista solutyypeistä ja käytetyistä annoksista.
kasvaimen angiogenesisEdit
syöpäsolut ovat soluja, jotka ovat menettäneet kykynsä jakautua hallitusti. Pahanlaatuinen kasvain koostuu populaatiosta nopeasti jakautuvia ja kasvavia syöpäsoluja, jotka vähitellen kertyvät mutaatioita. Kasvaimet tarvitsevat kuitenkin Oman verenkierron, jotta ne saavat tarvitsemansa hapen ja muut välttämättömät ravintoaineet kasvaakseen yli tietyn koon (yleensä 1-2 mm3).
kasvaimet indusoivat verisuonten kasvua (angiogeneesiä) erittämällä erilaisia kasvutekijöitä (esimerkiksi VEGF) ja proteiineja. Kasvutekijät, kuten bFGF ja VEGF voivat aiheuttaa kapillaari kasvua kasvain, jota jotkut tutkijat epäilevät toimittaa tarvittavat ravintoaineet, mikä mahdollistaa kasvaimen laajenemisen. Normaaleista verisuonista poiketen kasvainverisuonet ovat laajentuneet epäsäännöllisen muotoisiksi. Toiset lääkärit uskovat, että angiogeneesi toimii todella jätereittinä, joka vie pois biologiset lopputuotteet, jotka erittävät nopeasti jakautuvia syöpäsoluja. Kummassakin tapauksessa angiogeneesi on välttämätön ja välttämätön vaihe siirryttäessä pienestä vaarattomasta solurykelmästä, jonka usein sanotaan olevan noin kuulakärkikynän päässä olevan metallikuulan kokoinen, suureen kasvaimeen. Angiogeneesiä tarvitaan myös kasvaimen leviämiseen eli etäpesäkkeisiin. Yksittäiset syöpäsolut voivat irtautua vakiintuneesta kiinteästä kasvaimesta, päästä verisuoneen ja kulkeutua kaukaiseen paikkaan, jossa ne voivat istuttaa ja aloittaa sekundaarikasvaimen kasvun. Todisteet viittaavat nyt siihen, että tietyn kiinteän kasvaimen verisuoni voi itse asiassa olla mosaiikkiastioita, jotka koostuvat endoteelisoluista ja kasvainsoluista. Tämä mosaicity mahdollistaa merkittävän irtoaminen kasvainsolujen osaksi verisuonitus, mahdollisesti edistää ulkonäkö kiertävän kasvainsolujen ääreisveressä potilailla, joilla on maligniteetteja. Tällaisten etäpesäkkeiden myöhempi kasvu edellyttää myös ravinteiden ja hapen saantia sekä jätteiden loppusijoitusreittiä.
endoteelisoluja on pitkään pidetty geneettisesti stabiilimpina kuin syöpäsoluja. Tämä genominen vakaus antaa edun kohdistaminen endoteelisoluja käyttäen antiangiogeneettinen hoito, verrattuna kemoterapiaa suunnattu syöpäsoluja, jotka nopeasti mutatoituvat ja hankkia lääke resistenssi hoitoon. Tästä syystä endoteelisolujen ajatellaan olevan ihanteellinen kohde niitä vastaan suunnatuille hoidoille.
kasvainverisuonien muodostuminen
angiogeneesin aiheuttama verisuonten muodostumismekanismi käynnistyy mutaation aiheuttamasta kasvainsolujen spontaanista jakautumisesta. Angiogeeniset stimulaattorit vapautuvat sitten kasvainsoluista. Nämä kulkeutuvat sitten jo vakiintuneisiin, lähellä oleviin verisuoniin ja aktivoivat niiden endoteelisolureseptoreita. Tämä saa aikaan proteolyyttisten entsyymien vapautumisen verisuonesta. Nämä entsyymit kohdistuvat tiettyyn kohtaan verisuonessa ja aiheuttavat huokosia. Tämä on kohta, josta Uusi verisuoni kasvaa. Kasvainsolut tarvitsevat verenkiertoa siksi, että ne eivät voi kasvaa halkaisijaltaan 2-3 millimetriä enempää ilman vakiintunutta verenkiertoa, joka vastaa noin 50-100: aa solua.
sydän-ja verisuonitautien angiogeneesi
angiogeneesi on erinomainen terapeuttinen kohde sydän-ja verisuonitautien hoidossa. Se on voimakas, fysiologinen prosessi, joka on perustana sille luonnolliselle tavalle, jolla kehomme reagoi elintärkeiden elinten verenkierron vähenemiseen, nimittäin uusien sivullisten alusten tuottamiseen iskeemisen loukkauksen voittamiseksi. Suuri määrä prekliinisiä tutkimuksia on tehty proteiini -, geeni-ja solupohjaisilla hoidoilla sydämen iskemian eläinmalleissa sekä perifeerisen valtimotaudin malleissa. Toistettavissa oleva ja uskottava menestys näissä varhaisissa eläinkokeissa johti suureen innostukseen siitä, että tämä uusi terapeuttinen lähestymistapa voitaisiin nopeasti kääntää kliiniseksi hyödyksi miljoonille näistä häiriöistä kärsiville länsimaalaisille potilaille. Vuosikymmen kestänyt kliininen testaus sekä geeni-että proteiinipohjaisilla hoidoilla, joiden tarkoituksena on stimuloida angiogeneesiä vajaakäytetyissä kudoksissa ja elimissä, on kuitenkin johtanut pettymyksestä toiseen. Vaikka kaikki nämä Prekliiniset lukemat, jotka tarjosivat suuria lupauksia angiogeneesihoidon siirtymisestä eläimistä ihmisiin, sisällytettiin tavalla tai toisella varhaisen vaiheen kliinisiin kokeisiin, FDA on tähän mennessä (2007) vaatinut, että angiogeenisen aineen hyväksymisen ensisijainen päätetapahtuma on parannettava hoidettujen potilaiden liikuntasuoritusta.
nämä epäonnistumiset viittasivat siihen, että joko nämä ovat vääriä molekyylikohteita uudissuonittumisen aikaansaamiseksi, että niitä voidaan käyttää tehokkaasti vain, jos ne on muotoiltu ja annosteltu oikein, tai että niiden esillepanolla koko solumikroympäristön kannalta voi olla ratkaiseva merkitys niiden hyödyllisyyden kannalta. Saattaa olla tarpeen esittää nämä proteiinit tavalla, joka jäljittelee luonnollisia signalointitapahtumia, kuten konsentraatiota, spatiaalisia ja ajallisia profiileja, ja niiden samanaikaista tai peräkkäistä esittämistä muiden soveltuvien tekijöiden kanssa.
liikunta
angiogeneesi liittyy yleensä aerobiseen liikuntaan ja kestävyysliikuntaan. Siinä missä arteriogeneesi tuottaa verkostomuutoksia, jotka mahdollistavat kokonaisvirtaaman määrän suuren kasvun verkostossa, angiogeneesi aiheuttaa muutoksia, jotka mahdollistavat suuremman ravinteiden toimituksen pitkän ajan kuluessa. Hiussuonet on suunniteltu tuottamaan mahdollisimman tehokas ravinteiden toimitus, joten hiussuonien määrän kasvu mahdollistaa sen, että verkko toimittaa enemmän ravinteita samassa ajassa. Suurempi määrä hiussuonia mahdollistaa myös suuremman hapenvaihdon verkostossa. Tämä on erittäin tärkeää kestävyysharjoittelulle, koska sen avulla ihminen voi jatkaa harjoittelua pitkään. Mikään kokeellinen näyttö ei kuitenkaan viittaa siihen, että kestävyysliikunnassa tarvittaisiin lisääntynyttä capillariteettia maksimaalisen hapensaannin lisäämiseksi.
silmänpohjan degeneraatioedit
VEGF: n yliekspressio lisää verisuonten läpäisevyyttä angiogeneesin stimuloinnin lisäksi. Märässä silmänpohjan rappeumassa VEGF aiheuttaa hiussuonien lisääntymistä verkkokalvolle. Koska angiogeneesin lisääntyminen aiheuttaa myös turvotusta, veri ja muut verkkokalvon nesteet vuotavat verkkokalvolle aiheuttaen näön menetyksen. VEGF-reitteihin kohdistuvia angiogeenisiä lääkkeitä käytetään nyt menestyksekkäästi tämän tyyppisen silmänpohjan rappeuman
Kudosmuokkausedit
isäntäruumiin verisuonten angiogeneesi implantoituun kudosmuokkaukseen on välttämätöntä. Onnistunut integraatio on usein riippuvainen rakenteen perusteellisesta verisuonittamisesta, sillä se tuottaa happea ja ravinteita ja ehkäisee nekroosia implantin keskiosissa. PDGF: n on osoitettu stabiloivan verisuonitusta kollageeni-glykosaminoglykaanitelineissä.