Autoimmuunihemolyyttinen anemia (mukaan lukien Evansin oireyhtymä)

mitä jokaisen lääkärin tulee tietää autoimmuunihemolyyttisestä anemiasta:

Autoimmuunihemolyyttinen anemia (AIHA) on harvinainen sairaus, jonka esiintyvyys on 0, 8 per 100 000 per vuosi ja esiintyvyys 17 per 100 000. Mediaani-ikä esillepanossa on 50-luvun puolivälissä ja 60% potilaista on naisia.

primäärinen AIHA on harvinaisempi kuin sekundäärinen AIHA, ja sitä voivat indusoida ”lämpimät” tai ”kylmät” autovasta-aineet.

sekundaarisessa AIHA-hoidossa taustalla olevan sairauden diagnosointi ja hoito on olennaista hemolyysin onnistumisen kannalta.

Evansin oireyhtymä määritellään siten, että siinä on enemmän kuin kaksi immuunivälitteistä sytopeniaa, yleisemmin anemia ja trombosytopenia; ne voivat esiintyä samanaikaisesti tai peräkkäin. Evansin oireyhtymän iän ja sukupuolijakauman mediaani aikuisilla on samankaltainen kuin AIHA.

tässä luvussa keskitytään ensisijaisesti lämpimään AIHAAN. AIHA: lle ei ole julkaistu ohjeita, eikä satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia tai standardoituja vastekriteereitä sopivan hoidon määrittämiseksi. Tämä vaikeuttaa hoitosuosituksia.

mitkä piirteet esityksessä ohjaavat minua kohti mahdollisia syitä ja seuraavia hoitovaiheita:

hemolyysin akuuteudesta tai vaikeusasteesta riippuen potilaat voivat olla pohjimmiltaan oireettomia ja vaikeavammaisia. Ahdistuksen tason pitäisi sanella hoitotahtia. AIHA-potilailla esiintyy yleensä akuuttia hengenahdistusta, rasituksessa ilmenevää hengenahdistusta, sydämentykytystä, huimausta, etenevää heikkoutta tai väsymystä. Lääkärintarkastus, sidekalvon, suullinen ja / tai nailbed kalpeus voidaan nähdä, riippuen anemian aste. Joskus, sidekalvon tai yleistynyt ikterus voidaan nähdä. Potilaat ovat yleensä takykardisia, takypneisiä ja voivat olla hypotensiivisiä. Perna voi olla kohtalaisen laajentunut.

potilailla, joilla on Evansin oireyhtymä ja samanaikainen trombosytopenia, voi esiintyä epänormaalia verenvuotoa tai mustelmia. Evansin oireyhtymästä 30%: ssa trombosytopenia voi edeltää aihaa ja 10%: ssa AIHA voi edeltää trombosytopeniaa. Vuonna 50% tapauksista, Evans oireyhtymä on toissijainen lupus, fosfolipidivasta oireyhtymä, Sjögrenin oireyhtymä, CVID (yhteinen muuttuja immuunipuutos), immunoglobuliini (Ig) puutos, lymfoomat, KLL, MGUS (monoklonaalinen gammopatia määrittelemätön merkitys), tai hepatiitti C infektio.

mitä laboratoriotutkimuksia kannattaa tilata diagnoosin tekemiseksi ja miten tuloksia pitäisi tulkita?

ensimmäinen vaihe on varmistaa anemian ja hemolyysin esiintyminen, mikä voidaan tehdä tarkistamalla täydellinen verenkuva, retikulosyyttien määrä, LDH (laktaattidehydrogenaasitaso), bilirubiini (kokonais-ja suorat bilirubiinitasot, useimmat laboratoriot eivät anna epäsuoria bilirubiinipitoisuuksia) ja haptoglobiini. Diagnoosi hemolyyttinen anemia ehdotetaan yhdistelmä lisääntynyt LDH ja huomaamaton haptoglobiinin tasot (90% spesifinen hemolyysi), yhteydessä alhainen hemoglobiini. Retikulosyyttien määrä on yleensä koholla, ja MCV: n (keskimääräinen solususkulaarinen tilavuus) voi suurentua (yli 100 fl), mikä johtuu retikulosyyttien suuremmasta koosta verrattuna kypsiin punasoluihin.

perifeerisen verinäytteen tarkistaminen on hyödyllistä; AIHA: ta viittaa siihen, että siinä on mikrosperosyyttejä (Kuva 1), jotka ovat kooltaan pienempiä kuin normaalit punasolut ja joilla ei ole keskuskalpeutta. Muita preparaatille tyypillisiä löydöksiä ovat polykromasia, makrosytoosi ja nukleoituneet punasolut.

kun hemolyysi on diagnosoitu, suoran Coombs-testin (tunnetaan myös nimellä suora vasta-ainetesti tai dat) määrääminen vahvistaa AIHA-diagnoosin. Suora Coombsin testi ilmoitetaan muodossa IgG+, C3+tai IgG/C3+. IgG+ Coombs liittyy lämpimiin IgG-autovasta-aineisiin. IgG / C3+ nähdään lämpimillä IgG-autovasta-aineilla, jotka pystyvät korjaamaan komplementin. Jos Coombs on vain C3+, on etsittävä kylmää agglutiniinia, koska tämä voi viitata kylmään agglutiniinitautiin. Epäsuora Coombs testi ei yleensä ole tarpeen työ-up.

Jos potilaalla on Evansin oireyhtymä, johon liittyy samanaikainen trombosytopenia, on määrättävä samanlainen tutkimus kuin ITP (idiopaattinen trombosytopeeninen purppura), mukaan lukien HIV-ELISA (entsyymivälitteinen immunologinen määritys), HCV (hepatiitti C-virus) ja HBV (hepatiitti B-virus) serologiset testit, SPEP (seerumiproteiinielektrofoeesi) ja immunofixaatio, immunoglobuliinien, tumavasta-aineiden ja Helicobacter pylori-antigeenin määritys uloste-tai ureatestissä.

mitkä tilat voidaan sekoittaa autoimmuunihemolyyttiseen anemiaan?

• kylmä agglutiniinitauti

– kylmä agglutiniinitauti liittyy kylmiin IgM-autovasta-aineisiin. Tämä tila on arvioitava, koska hoito eroaa suuresti lämpimästä AIHASTA.

DIC (disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio)ja TTP (tromboottinen trombosytopeeninen purppura)

– DIC (disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio)ja TTP (tromboottinen trombosytopeeninen purppura) liittyvät yleensä skistosyyttien tai hajanaisten punasolujen (punasolujen) esiintymiseen perifeerisessä verinäytteessä (kuva 2). DIC aiheuttaa myös alentuneita fibrinogeenipitoisuuksia ja pidentyneitä INR-arvoja (international normalized ratio) ja APTT-arvoja (activated partial tromboplastin time). TTP: hen voi liittyä munuaisten toimintahäiriö ja kuume

• lääkkeen aiheuttama hemolyysi

-lääkkeen aiheuttama hemolyysi on yleistä ja jokaisen AIHA– potilaan lääkeluettelo on tarkistettava huolellisesti. Kefalosporiinit, penisilliinit ja tulehduskipulääkkeet (ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet) ovat yleisimpiä syyllisiä. Hemolyysiä aiheuttavat lääkkeet tulee lopettaa välittömästi

• synnynnäiset hemolyyttiset prosessit

– synnynnäiset hemolyyttiset prosessit ovat harvoin akuutteja; G6PD: n (glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin) puutos voi kuitenkin saostua trimetopriimin / sulfametoksatsolin tai dapsonin käytön tai fava-papujen nauttimisen seurauksena.

– Evansin oireyhtymää sairastavilla potilailla suositellaan erittäin vähän työtä lymfoomien, KLL: n (krooninen lymfaattinen leukemia), APS: n (fosfolipidivasta-aineoireyhtymä) ja muiden immuunipuutosten arvioimiseksi.

mitkä olosuhteet voivat olla autoimmuunihemolyyttisen anemian taustalla:

AIHA voi olla muiden systeemisten prosessien, kuten kuten lymfooma, KLL, SLE (systeeminen lupus erythematosus) ja ApS (fosfolipidivasta-aine oireyhtymä).

milloin tarvitaan aggressiivisempia testejä:

luuydinbiopsia voi olla tarpeen, jos meneillään olevan hemolyysin yhteydessä ei havaita retikulosytoosia, jos epäillään kylmää agglutiniinitautia tai jos lymfooma tai KLL kuuluvat erotusdiagnostiikkaan.

mistä (mahdollisista) kuvantamistutkimuksista on hyötyä?

CT (tietokonetomografia) – kuvauksista voi olla hyötyä pienellä potilasjoukolla, jolla on diagnosoitu lymfooma tai muu maligniteetti. CT-tai vatsan ultraääni voi myös havaita splenomegalia.

mitä hoitoja kannattaa aloittaa heti ja missä olosuhteissa – vaikka juurisyytä ei tunnistettaisikaan?

potilaat, joilla on AIHA, ovat yleensä veripankeille haaste, koska ne reagoivat useita itseantigeenejä vastaan, mikä joskus tekee yhteensopivuuden vaikeaksi. Jos potilas on hemodynaamisesti epästabiili, hänelle on kuitenkin annettava verensiirto tyypin O-negatiivisille punasoluille.

Jos potilaan tila on vakaa, prednisonin käyttö on aloitettava välittömästi annoksella 1 mg / kg PO / vrk. Steroidihoidon tavoitteena on saada hemoglobiini yli 10g/dl: n tasolle, joka olisi saatava muutaman päivän ja 2-3 viikon välillä. Kun hemoglobiini yli 10g/dl on saavutettu, prednisonin annos voidaan laskea 20 mg PO: ksi päivittäin muutaman viikon kuluessa, minkä jälkeen hidastuu (5 mg po pudota joka kuukausi) huolellisella seurannalla muutaman kuukauden ajan. Jos hemoglobiini yli 10 g / dl ei saavuteta 3 viikossa, toisen linjan hoidot ovat tarpeen.

pernan poisto ja rituksimabi ovat toisen linjan hoitoja, joiden on osoitettu olevan lyhytaikaisia. Yli toisen linjan, on anekdotaalisia kokemuksia IVIG (laskimoon immunoglobuliini), danatsoli, atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, siklosporiini, syklofosfamidi, ja alemtutsumabi.

Evansin oireyhtymää sairastavien potilaiden lähestymistavan tulee olla samanlainen kuin aihaa sairastavien potilaiden, joilla on steroideja ensilinjan hoitoon ja sen jälkeen rituksimabi tai pernan poisto.

mitkä muut hoidot auttavat vähentämään komplikaatioita?

steroidihoidon aikana potilaille tulee antaa foolihappoa, bisfosfonaatteja, D-vitamiinia ja kalsiumia. On myös suositeltavaa harkita Pneumocystis jirovecci-estohoitoa. Glukoosia tulee seurata steroidien aiheuttaman diabeteksen varalta ja tarvittaessa aloittaa insuliinihoito.

pernan poistoon, pneumokokin, Haemophilus influenzae tyyppi B: n ja meningokokin immunisointiin voidaan antaa 4-6 viikkoa ennen leikkausta tai 2 viikkoa leikkauksen jälkeen. Potilaille tulee antaa kausi-influenssarokotus vuosittain. Laparoskooppisen pernan poiston kuolleisuus on 0, 5%.

rituksimabin osalta B-hepatiittititterit on tarkistettava ennen hoidon aloittamista.

mitä ennusteesta pitäisi kertoa potilaalle ja perheelle?

alkuvaste steroideille on 80% m, mutta täydellisen remission mahdollisuus steroidien käytön lopettamisen jälkeen on arvioitu olevan noin 20%. Viisikymmentä prosenttia vastaajat todennäköisesti tarvitsevat pitkäaikaisia annoksia prednisonia yli 15 mg/vrk, jotka liittyvät haittavaikutuksiin, jotka edellyttävät toisen linjan hoitoja.

Evansin oireyhtymää sairastavilla potilailla vaste on myös 80% steroideilla, mutta noin 75% ensivasteen saaneista tarvitsee jonkinlaista toisen linjan hoitoa.

”mitä jos” – skenaariot.

• samanaikainen tai peräkkäinen trombosytopenia ja/tai neutropenia voi olla Evansin oireyhtymä

• lymfadenopatia voi viitata krooniseen lymfosyyttiseen leukemiaan tai muuhun lymfoproliferatiiviseen häiriöön

malarinen ihottuma ja/tai niveltulehdus saattaa viitata systeemiseen lupus erythematosukseen

• aiempi krooninen sinorespiratorinen infektio voi viitata yleiseen vaihtelevaan immuunipuutokseen

retikulosyyttien määrä

– nämä voivat olla normaaleja tai vähentyä, jos potilaalla on samanaikaisesti folaatin, kobalamiinin ja/tai raudanpuutetta, tai potilaalla on taustalla parvovirus B19-infektio, kroonisen sairauden anemia tai myelodysplasia.

• noin 1– 5% AIHA-potilaista saa negatiivisen Coombs-testin

– tällaisilla potilailla on yleensä matalan affiniteetin vasta-aine, joka on alle tavanomaisen Coombs-testin toteamistason, tai heillä voi olla IgA-tai IgM-vasta-aineita, joita ei ole todettu tavanomaisessa Coombs-testissä. Tällöin voidaan tilata herkempi Coombs-testi (tunnetaan myös nimellä mini Coombs tai super Coombs).

Patofysiologia

punasolujen tuhoutuminen AIHASSA voi olla ekstravaskulaarista tai intravaskulaarista, joskin ensin mainittu on yleisempää lämpimillä autovasta-aineilla. Lämpimät IgG-autovasta-aineet kiinnittyvät punasolujen pinta-antigeeneihin. Vasta-ainetuotannon etiologiaa ei kuitenkaan tunneta useimmissa tapauksissa. IgG-päällysteiset punasolut imeytyvät osittain pernan makrofageihin immunoadherenssin helpottaman prosessin kautta. Tämä osittainen nieleminen jättää mikrospherosyyttejä, AIHALLE tyypillisiä soluja (Kuva 1). Mikrosperosyytit, joiden epämuodostuma on vähentynyt normaaleihin punasoluihin verrattuna, jäävät pernan sinusoideihin ja poistuvat verenkierrosta.

Evansin oireyhtymää sairastavilla potilailla punasolujen tuhoutumismekanismin arvellaan olevan samankaltainen kuin AIHA. Lisäksi verihiutaleiden tuhoutumisen mekanismin tulee olla samanlainen kuin ITP: n.

mitkä muut kliiniset oireet voivat auttaa autoimmuunihemolyyttisen anemian diagnosoinnissa?

on tärkeää kysyä viimeaikaisista hengitystieinfektioista tai virustaudeista, sillä muutamissa tapauksissa AIHA voi laukaista Mycoplasma pneumoniae-bakteerin, Epstein-Barr-viruksen ja muiden taudinaiheuttajien aiheuttaman infektion.

mitä muita lisätutkimuksia voidaan tilata?

Immunoglobuliinipitoisuudet voidaan tarkistaa, jotta voidaan arvioida yleinen vaihteleva immuunipuutos tai plasmasolujen dyskrasia.

seerumin proteiinielektroforeesi ja immunofiksaatio on tehtävä, jos epäillään plasmasoludyskrasia.

Lupus antikoagulantti ja kardiolipiinivasta-aineet voidaan tarkistaa fosfolipidioireyhtymän toteamiseksi pääasiassa potilailla, joilla on ollut syvä laskimotukos, tromboosi, keuhkoembolia tai raskaus.

perifeerisen veren virtaussytometria voidaan määrätä, jos potilaalla ilmenee lymfosytoosia.

mitä todisteita on?

Lechner, K, Jager, U. ”How I treat autoimmune hemolytic anemias in adults”. Verenkierto. vol. 116. 2010. s. 1831-1838.

Eaton, WW, Rose, nr, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. Epidemiology of autoimmune diseases in Denmark. J Autoimmun. vol. 29. 2007. S. 1-9.

Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. ”the spectrum of Evans syndrome in adults: new insight into the disease based on the analysis of 68 cases”. Verenkierto. vol. 114. 2009. s. 3167-3172.

GEHRS, BC, Friedberg, RC. Autoimmuunihemolyyttinen anemia (engl. Olen Hematol. vol. 69. 2002. s. 258-271.

King, KE, Ness, PM. Autoimmuunihemolyyttisen anemian hoito (engl. Semin Hematol. vol. 42. 2005. s. 131-136.

pesukarhu, WW. Pernan poisto hemolyyttisen anemian hoidossa. Arch Surg. vol. 120. 1985. s. 625-628.

Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. ”Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.

Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.

Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. ”Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.