Doksycycline-Doryx
Doksycycline on tällä hetkellä yleisimmin käytetty tetrasykliini, ja Maailman terveysjärjestö pitää sitä välttämättömänä lääkkeenä. Vaikka joitakin tetrasykliinejä on syntetisoitu kemiallisesti, niitä ei yleensä ole saatavilla kaupallisia määriä.
teollinen lähestymistapa doksisykliinin valmistukseen perustuu käymisreaktioiden tetrasykliinien—oksitetrasykliinin (30.2.2) tai metasykliinin (30.2.5) kemiallisiin muunnoksiin. Oksitetrasykliini (30.2.2) on tärkeä lähtöaine doksisykliinin tuotannossa.
yksi ensimmäisistä lähestymistavoista on oksitetrasykliinin (30.2.2) hydraaminen 5-prosenttisen Rh / C-katalyytin yli halutun doksisykliinin (30.2.8) tuottamiseksi (Scheme 30.1).).
toiseen lähestymistapaan liittyi havainto, että oksitetrasykliinin ja n-kloorisukkiini-imidin vuorovaikutus liuottimessa, kuten 1,2-dimetoksietaanissa, johtaa 11α-klooritetrasykliini-6,12-hemiketaalin (30.2.9) muodostumiseen, joka nestehukan yhteydessä nestemäisen vetyfluoridin kanssa tuotti 6-metyleeni-11α-klooritetrasykliiniä (30.2.11). Se dehalogenoidaan helposti lievissä olosuhteissa natriumhydrosulfiitin avulla metasykliiniksi (30.2.5) .
toinen tapa valmistaa metasykliiniä on lisätä pyridiini-SO3-kompleksi oksitetrasykliiniin (30.2.2), joka tuottaa 5-oksitetrasykliini 6,12-hemiketal-12-rikkihappoesteriä (30.2.10), joka nestemäisen HF: n kanssa työstettäessä tuotti halutun metasykliinin (30.2.5) . HF voidaan korvata muilla kuivatushapoilla. Saatu metasykliini reagoi merkaptaanien, erityisesti bentseenitiolin kanssa muodostaen adduktin (30.2.12), joka Pelkistettäessä Raney-Ni-katalyyttiä antoi halutun doksisykliinin (30.2.8) (KS.kaava 30.1.).
Scheme 30.1. Doksisykliinin synteesi.
doksisykliinin ja muiden α-6-deoksitetrasykliinien valmistukseen, vastaavien 6-metyleenivälitteisten aineiden suora katalyyttinen vedytys (30.2.9) ja (30.2.10) kuvattiin, jossa osoitettiin, että tetrasykliinien 6-metyleeni-11a-kloorijohdannaisten pelkistäminen Rh-katalyyteillä antoi suuret tuotokset eikä hyökännyt 7-halo-ryhmään, kun taas Pd dehalogenoi 7-aseman (KS.kaavio 30.1.).
myöhemmin on pyritty kehittämään synteesejä 6-deoksitetrasykliinien tuottamiseksi suuremmilla tuotoksilla ja halutut α-epimeerien muodostumisen stereoselektiivisyydellä. Myös muiden jalometallien tai jalometallien suolakoostumusten käyttö heterogeenisinä hydrauskatalyytteinä doksisykliinin valmistuksessa on paljastunut . Rodiumkloridin/trifenyylifosfiinin (Wilkinsonin katalyytti) ja vastaavien kompleksien käytöstä homogeenisina, stereospesifisinä hydrauskatalyytteinä doksisykliinin ja muiden α-6-deoksi-5-oksitetrasykliinien valmistuksessa on keskusteltu .
tetrasykliinit, jotka koostuvat neljästä lineaarisesti fuusioituneesta kuusihenkisestä renkaasta, joilla on suuri polaaristen funktionaalisten ryhmien tiheys ja stereokemiallinen monimutkaisuus, ovat olleet suuri haaste orgaanisille kemisteille, jotka ovat suunnanneet paljon tutkimusta tetrasykliinien kokonaissynteesiin.
tehtävä on käymässä äärimmäisen vaikeaksi ottaen huomioon näiden molekyylien kemiallisen herkkyyden, niiden lipevyyden happamissa ja emäksisissä väliaineissa.
raseemisen 6-des-metyyli-6-deoksitetrasykliinin ensimmäinen 22-vaiheinen synteesi, jonka kokonaissaanto on 0.003% raportoitiin vuonna 1962 legendaarisen Woodwardin ja kollegoiden toimesta . Tatsuda ja kollegat raportoivat ensimmäisen (-)-tetrasykliinin enantioselektiivisen synteesin 34 vaiheessa 0, 002%: n kokonaistuotoksella . Muita lähestymistapoja tetrasykliinin synteesiin osoittivat Shemyakin, Muxfeldt (22 askelta, 0,06% saanto) , haikara ja Myers . Tetrasykliinien varhaista kemiaa on tarkasteltu .
doksisykliinin (30.2.8) Myers-synteesi alkoi bentsoehapon (30.2.13) kokosolumikrobihydroksylaatiolla käyttäen A. eutrophus B9: n mutanttikantaa, josta syntyi dioli (30.2.14) yli 95% enantiomeerinen ylitys ja 79% saanto. Saadun tuotteen epoksidointi m-klooriperbentsoehapolla sai aikaan epoksidin (30.2.15), jonka esteröinti trimetyylisilyylidiatsometaanin kanssa, minkä jälkeen bis-silylointi ja samanaikainen epoksidi-isomerointi tert-butyylidimetyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaatin läsnä ollessa antoi epoksiesterin (30.2.16).
3-bentsyylioksi-5-dimetyyliaminometyyli-isoksatsolista (30.2.17) ja n-butyllitiumista saatu organolitiumreagenssi reagoitiin saadun epoksiesterin (30.2.16) kanssa muodostaen ketonin (30.2.18).
yksi tämän synteesin a-avainvaiheista on syklisointi, joka saavutetaan kuumentamalla Ketoni (30.2.18) litiumtriflaatilla 60°C: ssa, minkä jälkeen allyylisilyylieetteriryhmä poistetaan selektiivisesti trifluorietikkahapolla, jolloin yhdistettä (30.2.19) syntyy. Uskotaan,että näihin muunnoksiin liittyy allyyliepoksidin ensimmäinen Sn-alkuinen avaus N, N-dimetyyli-aminoryhmässä, ja vastaava ylidin muodostuminen, jota seuraa-sigmatrooppinen uudelleenjärjestely, prosessi, joka muistuttaa Sommelet-Hauser-uudelleenjärjestäytymistä.
seuraavassa vaiheessa (30.2.19) sekundaarinen allyylihydroksyyliryhmä korvattiin tiofenyyliryhmällä, jolla stereokemiallinen nettoretentio. Tätä varten asetonitriilin allyylialkoholiliuokseen lisättiin trifenyylifosfiinia ja hiilitetrabromidia. Muodostuva allyylibromidi reagoitiin bentseenitiolin kanssa trietyyliamiinin läsnä ollessa, jolloin syntyi haluttu allyylitiolieetteri (30.2.20). Diastereoselektiivinen sulfoksidaatio kiraalisen hapettimen (-)-oksatsiridiinin (30.2.21) kanssa antoi allyylisulfoksidin (30.2.22), jolle tehtiin 2,3-sigmatrooppinen Mislow-Evans-uudelleenjärjestely käyttäen metanolin standardireagenssia-trimetyylifosfiittia. Tässä reaktiossa syntyi uusi allyylialkoholi (30.2.23).
sen jälkeen, kun saadun alkoholin (30.2.23) hydroksyyliryhmä oli suojattu bentsyylikloroformaatilla, synteettisessä (30.2.24) tert-butyylidimetyylisilyyliryhmä poistettiin käyttämällä tetrabutyyliammoniumfluoridia etikkahapossa diolin (30.2.25) tuottamiseksi. Tuote hapetettiin 2-jodoksibentsoehapolla dimetyylisulfoksidiksi, jolloin syntyi (30.2.26). Jäljelle jäänyt hydroksyyliryhmä suojattiin jälleen tert-butyylidimetyylisilyylitrifluorimetaanisulfonaatilla ja saatu yhdiste (30.2.27) yhdistettiin Boc-suojattuun litiumfenyyli-2-etyyli-6-hydroksibentsoaattiin (30.2.28) N,N,N’N’ – tetrametyylietyleenidiamiinin läsnä ollessa.
Michael-Claisen-syklisaation tetrasyklinen kytkentätuote (30.2.29) eristettiin kromatografisesti yhtenä diastereomeerinä. Hydroksyyliryhmien protektionoinnin jälkeen HF-asetonitriililiuoksella yhdiste (30.2.30) tehtiin myöhemmin lopullinen pelkistävä deprotektio käyttäen vetyä palladiumkatalyyttiin, joka tuotti halutun doksisykliinin (30.2.8) (kaavio 30.2).).
Scheme 30.2. Doksisykliinin Myers-synteesi.
näiden synteettisten sekvenssien avulla voidaan valmistaa 5-20 mg määriä erilaisia tetrasykliinianalogeja.
vaikka monet tetrasykliiniantibiootit oli syntetisoitu kemiallisesti, niitä ei yleensä ole saatavilla kaupallisia määriä.
doksisykliini on tällä hetkellä yleisimmin käytetty tetrasykliini, ja Maailman terveysjärjestö pitää sitä välttämättömänä lääkkeenä ja sitä on käytetty lääketieteessä yli 40 vuotta. Sillä on erilaisia sovelluksia tavallisiin hengitystie-ja virtsatietulehduksiin, mutta myös epätyypillisiin infektioihin, kuten malariaan, rikettsial-infektioihin, leptospiroosiin, luomistautiin ja joihinkin bioterroristisiin aineisiin, mukaan lukien pernarutto Sytostaattisiin ja sytotoksisiin aktiviteetteihin, kuten on esitetty eri kasvaimen alkuperää olevia solulinjoja vastaan. Se on hyvin siedetty lääkeaine, joka on bakteriostaattinen ja jota annetaan yleensä annoksena 100 mg vuorokaudessa tai kahdesti vuorokaudessa. Se imeytyy hyvin ja sillä on yleensä hyvä kudoksen penetraatio. Puoliintumisaika seerumissa on 18-22 tuntia annoksesta riippuen. Tärkeimmät haittavaikutukset ovat ruoansulatuskanavan ja dermatologisia ja se on yleensä vasta raskauden tai lapsuuden.