tutkimus
Duchennen lihasdystrofiassa (DMD) lihakselta puuttuu keskeinen rakenteellinen proteiini, dystrofiini, mikä tekee siitä alttiimman loukkaantumiselle. Lopulta keho ei pysy korjauksessa ja uudistumisessa, mikä johtaa lihasten menetykseen (kuihtumiseen) ja heikkouteen. Siksi tutkijat työskentelevät kovasti kehittääkseen täydentäviä hoitoja, jotka voisivat korvata dystrofiinin, suojella lihasta vammoilta ja/tai edistää lihasten korjaamista ja uusiutumista. Lääkärit toivovat, että jonain päivänä näitä mahdollisia hoitoja voitaisiin käyttää yhdessä mahdollisimman suuren hyödyn saamiseksi.
monet esimerkit näistä mahdollisista hoidoista ovat jo edenneet kliinisiin tutkimuksiin, joissa niistä arvioidaan hyötyä DMD-potilailla. Katso Clinical Trial Finderistämme luettelo kliinisistä tutkimuksista, joita parhaillaan tehdään DMD: lle.
MDA on myös luonut DMD: lle oman kliinisen tutkimusverkoston, jonka tavoitteena on edistää ihmisillä tehtäviä kliinisiä kokeita tässä sairaudessa.
uusien dystrofiinigeenien lisääminen
Geenitarkistushoidolla tarkoitetaan hoitoa, joka muuttaa geneettistä aktiivisuutta käyttämällä erilaisia terapeuttisia aineita, kuten eksonia ohittavia lääkkeitä tai geenien hiljentäviä molekyylejä. Geenikorvaushoito toimittaa terveen geenin suoraan potilaan kudokseen, jolloin virheellinen geeni korvataan. Molempia hoitomenetelmiä käytetään laajasti potilaiden hoitoon useilla sairausalueilla.
DMD: n geeniterapiassa ensisijainen tavoite on toimittaa dystrofiinigeenin korvaava kopio. Tutkijat toivovat, että ottamalla käyttöön funktionaalisen dystrofiinigeenin, geeniterapia voi tarjota pysyvämmän hyödyn kuin muut hoidot, mutta tutkijat ovat nopeita varoittamaan, että geeniterapia DMD ei todennäköisesti täysin pysäyttää tai kääntää taudin.
saadakseen aikaan geeninsiirron DMD: ssä jotkut tutkijat pyrkivät hyödyntämään virusten toimintaa. Virus toimii työntämällä oman geneettisen materiaalinsa isäntään. Tutkijat ovat lisänneet virukseen pienemmän version dystrofiinigeenistä, joten virus toimittaa dystrofiinigeenin lihassoluihin valmistamaan dystrofiiniproteiinia. Jotta tämä onnistuisi sairastuttamatta potilasta, tiedemiehet käyttävät hyväkseen viruksia, jotka eivät aiheuta ihmisille sairauksia.
tutkimus DMD: n geeniterapian kehittämisestä on vankkaa, mutta joitakin haasteita on vielä jäljellä. Keskeisiä vaikeuksia tutkijat pyrkivät voittamaan ovat käsitellä suuren koon dystrofiini geeni, tuottaa riittävä määrä uusia geenejä lihakseen (välttäen muita kudoksia), ja välttää ei-toivottu immuunivaste proteiineja valmistettu uusista geeneistä.
dystrofiinigeenin suuri koko asettaa haasteen, koska geeniterapia nojaa muokattuihin viruksiin, ja näiden virusten kantaman kuormituksen suuruudella on rajansa. Tämän ratkaisemiseksi MDA: n tukemat tutkijat ovat luoneet dystrofiinista pienempiä, mutta silti toimivia versioita käytettäväksi geeniterapiassa. Mini dystrofiini (rAAV2.5-CMV-minidystrofiini) on miniaturoitu, toimiva dystrofiinigeeni, jota on testattu DMD: tä sairastavilla pojilla. Kliinisten testien päätteeksi tutkijat totesivat, että hoito oli turvallista, mutta valitettavasti osa pojista koki ei-toivotun immuunivasteen dystrofiiniproteiinille. Tämä immuunivaste esti äskettäin syntetisoidun mini dystrofiini-proteiinin asianmukaisen käytön lihassoluissa ja rajoitti siten tämän lähestymistavan tehokkuutta.
useat tutkimusryhmät pyrkivät nyt kehittämään dystrofiinista vielä pienemmän version, jota kutsutaan mikrodystrofiiniksi. Mikrodystrofiini sisältää mahdollisimman vähän tietoa dystrofiinigeenistä, jota tarvitaan toiminnallisen proteiinin tuottamiseen. Tällä hetkellä Serepta, kiinteät biotieteet ja muut työskentelevät kohti lääkkeitä, jotka luottavat tähän mekanismiin potilaiden kliinisten tilojen parantamiseksi.
Solid Biosciences työstää phase1 / 2-tutkimusta kokeelliseen geeninsiirtohoitoon. Lisätietoja, lue Solid Biosciences ilmoittaa alustavat tulokset DMD geeniterapian tutkimus ja tämä IGNITE DMD ilmoitus.
Sarepta Therapeutics työskentelee faasin 1 avoimessa tutkimuksessa mikrodystrofiinin geeninsiirrosta potilailla, joilla on DMD. Lue Sarepta raportoi positiivisia alustavia tuloksia DMD-Geeniterapiakokeessa saadaksesi lisätietoja.
käsitelläkseen geenien toimittamista erityisesti lihaksiin (välttäen samalla muita kudoksia) tutkijat ovat ottaneet käyttöön lihaskohtaisen promoottorin, joka toimii uuden dystrofiinigeenin säätökytkimen tavoin. Lihasspesifiset promoottorit edistävät valikoivasti geenin aktivoitumista lihaksessa, mutta muissa kudoksissa geeni pysyy lepotilassa, joten se ei voi aiheuttaa ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
kontrollointi, miten solut lukevat geneettisiä ohjeita
Exon skipping on strategia, jota kehitetään parhaillaan DMD: tä varten (vaikkakin sillä voi olla sovellus muihin geneettisiin sairauksiin myöhemmin), jossa geneettisen koodin (eksonien) osia ”ohitetaan”, jolloin voidaan luoda osittain toimiva dystrofiini, DMD: stä puuttuva lihasproteiini. Exon skipping ei paranna DMD: tä, mutta se voisi mahdollisesti vähentää tämän taudin tunnusmerkkinä olevaa vaikeaa lihasheikkoutta ja atrofiaa, mikä tekisi siitä enemmän Beckerin lihasdystrofian (BMD) kaltaisen.
Exon skippingin laboratoriokehitys alkoi 1990-luvulla ja on saanut siitä lähtien merkittävää rahoitusta MDA: lta.
Eksonukleotidi käyttää pieniä molekyylejä tai antisense-oligonukleotideja (ASOs) taivuttelemaan lihassyitä jättämään huomiotta tietyt osat dystrofiinin luomiseen käytettävistä geneettisistä ohjeista, jolloin geneettinen ”lukukehys palautuu.”Pienten kliinisten tutkimusten tulokset osoittivat, että viikoittain ihon alle (PRO051 tai drisapersen) annosteltu antisense-oligonukleotidi liittyi uuteen dystrofiiniekspressioon. Mutta tammikuussa 2016 Yhdysvaltain elintarvike-ja lääkevirasto (FDA) kieltäytyi hyväksymästä drisapersenia, koska tehokkuudesta ei ollut merkittävää näyttöä ja hyväksyttävän riski-hyötyprofiilin osoittaminen epäonnistui.
tämän ymmärtämiseksi ajattele lauseena proteiinin geneettistä koodia. Solujen on luettava geneettinen ” lause ”yksikköinä kolme” kirjainta ” kukin.
esimerkiksi:
Syyskuuta. 19, 2016, FDA myönsi nopeutettu hyväksyntä eteplirsen (tuotenimi Exondys 51) ensimmäisenä tautia muuntava lääke DMD. Eksondys 51 kohdistuu erityisesti dystrofiinigeenin ekson 51-nimiseen geneettisen koodin osaan. On arvioitu, että 13% DMD: tä sairastavista pojista voisi hyötyä ekson 51: n ohittamisesta, vaikka todellista kliinistä hyötyä ei ole osoitettu.
yleisimmät exondys 51-tutkimuksissa ilmoitetut haittavaikutukset olivat tasapainohäiriö, oksentelu, kosketusihottuma, ruhjeet, eksoriatio (krooninen ihon poimiminen), nivelkipu, ihottuma, katetrin kohtakipu ja ylähengitystieinfektio. Allergisia reaktioita on myös esiintynyt, kuten bronkospasmi, hypotensio, ihottuma ja urtikaria, kuume, punoitus, yskä ja hengenahdistus.
lisätietoja, KS.Top 5 Usein Kysytyt Kysymykset: ETEPLIRSEN (Exondys 51) DMD-hoitoon.
lääkekehitysputkessa liikkuu muita ekson-skippaavia lääkkeitä, jotka voivat vaikuttaa muihin DMD: n muotoihin. Tällä hetkellä tutkijat työskentelevät tällä hetkellä kehittää exon-skipping huumeiden kohde eksonit 44, 45, 50, 52, 53, ja 55, sekä strategiat kohdistaa useita eksoneja.
toinen kehitysvaiheessa oleva hoitomuoto on nimeltään stop codon read-through. Stop kodon read-through: ssa lääkkeet kohdistavat ennenaikaisina stop — kodoneina (joita kutsutaan myös nonsense — mutaatioiksi) tunnettuja mutaatioita, jotka käskevät solun lopettamaan proteiinin-kuten dystrofiinin-valmistamisen ennen kuin se on kokonaan koottu. Lääkkeet suostuttelevat soluja sivuuttaa, tai” lukea läpi, ” ennenaikainen pysäyttää kodoni geenin. 5-10 prosentilla DMD: tä sairastavista on ennenaikaisia stop kodon/nonsense-mutaatioita, ja siksi he saattavat jonain päivänä hyötyä read-through-hoidoista.
PTC Therapeutics-niminen yritys kehitti yhdessä Genzyme Corp.: n kanssa ja MDA: n rahoituksella kokeellisen stop kodon read-through-lääkkeen nimeltä ataluren (PTC124) ennenaikaisesta stop-kodonista johtuvan DMD: n tai BMD: n hoitoon. On arvioitu, että tämä lääke voisi hyötyä arviolta 10%: sta 15%: iin potilaista, joilla on DMD/BMD, joka harbor nonsense (stop) – mutaatiot. Lokakuussa 2010 PTC ilmoitti, että pienempi ataluren-annos näytti toimivan paremmin kuin suurempi annos. Kliinisessä tutkimuksessa pienempää annosta saaneet kävelivät keskimäärin 29, 7 metriä (noin 97 jalkaa) enemmän kuudessa minuutissa kuin suuren annoksen saaneet tai lumelääkeryhmät (vaikka kaikkien ryhmien kävelyetäisyys pieneni tutkimuksen aikana PTC rekrytoi potilaita hyväksynnän jälkeiseen turvallisuustutkimukseen kerätäkseen tietoja lääkkeen tehokkuudesta ja turvallisuudesta tavanomaisessa kliinisessä käytännössä. Lisäksi PTC rekrytoi potilaita arvioimaan dystrofiinitasoja osallistujilla, jotka saivat Atalureenia vähintään yhdeksän kuukauden ajan.
Driving lihas growth
DMD: n näkyvä oire on lihaksen menetys, joten tutkijat pyrkivät kehittämään hoitoja, jotka edistävät lihasten uusiutumista ja vuorostaan lisäävät lihasvoimaa.
yksi strategia, joka on saanut huomattavaa MDA-tukea, liittyy lihasten kasvua rajoittavan, luonnossa esiintyvän myostatiini-nimisen proteiinin toiminnan estämiseen. Terveessä lihaksessa myostatiinilla on tärkeä rooli: Se työntää takaisin vastaan kasvusignaaleja ylläpitää lihas kohtuullisen kokoinen. Mutta DMD: ssä, jossa lihasten menetys vaikuttaa toiminnan heikkenemiseen, myostatiini pahentaa ongelmaa. Tutkijat toivovatkin, että myostatiinin estäminen saattaa mahdollistaa DMD-lihasten kasvamisen suuremmaksi ja vahvemmaksi.
myostatiinin estäjät ovat saaneet paljon huomiota neuromuskulaaristen sairauksien tutkimusyhteisöltä sen jälkeen, kun vuosia sitten havaittiin, että ihmisillä ja eläimillä, joilla on geneettinen myostatiinin puutos, näyttää olevan suuret lihakset ja hyvä voima ilman ilmeisiä haittavaikutuksia.
ensimmäiset yritykset kehittää myostatiinin estoon perustuvia hoitoja eivät tuottaneet tulosta. Vuonna 2008 myo-029-niminen (Wyethin kehittämä) terapia ei täyttänyt päätetapahtumaansa kliinisessä kokeessa, jossa oli ihmisiä, joilla oli erilaisia dystrofioita, joskaan ei DMD: tä. Lisäksi vuonna 2011 Acceleron Pharman kehittämä DMD-kokeilu ACE-031: llä jouduttiin keskeyttämään turvallisuushuolien vuoksi. Vaikka nämä myostatiinin estäjät eivät tehonneet, niistä opittiin paljon.
tällä hetkellä Pfizer kehittää myostatiinin estäjää nimeltä PF-06252616 (domagrotsumabi), jonka tehoa on tutkittu DMD: tä sairastavilla pojilla kliinisissä tutkimuksissa. Bristol-Myers Squibb kehittää myös myostatiinin estäjälääkettä, BMS-986089: ää (talditersepti alfa). Tämä mahdollinen hoito on tällä hetkellä vaiheen 2/3 tutkimuksessa. Näiden kahden potentiaalisen DMD-lääkkeen lisäksi Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) ja Novartis (BYM338) kehittävät myostatiinia estäviä lääkkeitä, mutta näitä testataan kliinisissä tutkimuksissa niiden vaikutuksista syövän kuihtumiseen (kakeksia), sarkopeniaan ja inkluusioruumiin myopatiaan (IBM).
toinen ainutlaatuinen strategia myostatiinin toiminnan estämiseksi käyttää geeniterapiaa follistatiinin, luonnossa esiintyvän myostatiinin inhibiittorin käyttöön ottamiseksi. DMD: n kaltaista tautia sairastavilla hiirillä, jotka saivat geenejä follistatiiniproteiinia varten, havaittiin yksittäisten lihasten massan ja painon yleistä kasvua. Lisäksi follistatiinin geeninsiirtoa saaneilla apinoilla oli vahvemmat, suuremmat lihakset. Geeniterapia follistatiinin toimittamiseksi DMD: tä sairastaville, nimeltään rAAV1.CMV.huFollistatin344: ää kehittää Milo Biotechnology. Tätä mahdollista hoitoa on tähän mennessä testattu varhaisessa vaiheessa tehdyssä kliinisessä tutkimuksessa.
tutkijat tutkivat myös mahdollisuutta indusoida lihasten kasvua DMD-potilailla androgeenireseptorien aktivoinnin avulla selektiivisillä androgeenireseptorimodulaattoreilla (SARM). Androgeenireseptorit sitoutuvat testosteroniin ja muihin steroideihin lihasten kasvun aikaansaamiseksi, mutta anaboliset steroidit aiheuttavat monia ei-toivottuja sivuvaikutuksia.
SARM voi tarjota tavan hyödyntää lihasten androgeenivälitteisen kasvun etuja, mutta vähemmän sivuvaikutuksia. Lääke DT-200 on Akashi Therapeuticsin kehittämä oraalinen SARM, ja se on osoittanut positiivisia vaikutuksia varhaisissa tutkimuksissa. Seuraavaksi Akashi pyrkii tutkimaan yhdisteen turvallisuutta kliinisessä tutkimuksessa terveiden vapaaehtoisten kanssa. Heidän pitkän aikavälin suunnitelmansa on kehittää DT-200 DMD: n hoitoon.
toinen yhtiö nimeltä GTx Inc. myös kehittää SARM: iä erilaisiin lihasten tuhlaukseen, mukaan lukien lihasdystrofia ja syöpä. Yhtiön DMD-ohjelma on prekliinisessä kehitysvaiheessa.
kiihtyvä lihasten korjaus
DMD: ssä lihas on alttiimpi vammoille, koska siltä puuttuu dystrofiiniproteiini. Lihas tekee jatkuvasti töitä korjatakseen itsensä, mutta jää lopulta jälkeen. Tutkijat toivovat nopeuttavansa korjaamista siirtämällä kantasoluja DMD-lihakseen.
kantasoluja on tavallisesti useissa eri kudoksissa, myös lihaksissa, joissa niillä on ratkaiseva rooli korjaamisessa ja kunnossapidossa. Kantasoluja voidaan ajatella soluina, jotka ovat hyvin varhaisessa kehitysvaiheessa, ennen kuin ne ovat erikoistuneet (erilaistuneet) suorittamaan tiettyjä rooleja kudoksissa. Ne voivat olla tietyn solutyypin esiasteita (kuten lihas — tai hermosolut), tai ne voivat silti säilyttää pluripotenssin-kyvyn kehittyä mihin tahansa useista eri solutyypeistä. Aikuisilla ja lapsilla kantasolut ovat lihaskudoksessa, jossa ne pysyvät lepotilassa, kunnes vamma tai sairaus vaurioittaa kudosta. Kudosvaurion jälkeen kantasolut aktivoituvat, minkä jälkeen ne täydentävät vaurioituneita kudoksia. DMD: n hoitoon tutkijat toivovatkin, että kantasoluja voitaisiin jonain päivänä siirtää (terveiltä luovuttajilta) lihasten kasvun vauhdittamiseksi.
yksi kantasolutyyppi, joka lupaa paljon elinsiirtoa, on indusoitu pluripotentti kantasolu (iPS-solu). Tämä solutyyppi on peräisin aikuisten soluista prosessissa, jonka Toht. Shinya Yamanakan laboratorio Japanissa. Vuonna 2012 hänelle myönnettiin tästä työstä Nobelin palkinto.
tämän läpimurron pohjalta MDA: n tukemat tutkijat tohtori Radbod Darabin johdolla ovat osoittaneet, että ihmisen ihosta johdetut iPS-solut pystyvät erilaistumaan lihaksiksi ja ne voidaan siirtää onnistuneesti hiiriin, jotka mallintavat DMD: tä. Hiiret pystyvät ottamaan vastaan uusia soluja, ja solut tuottavat dystrofiiniproteiinia.
MDA: n tukema tutkijaryhmä, jota johti Tri. Rita Perlingeiro on keksinyt ja kehittää edelleen menetelmää, jolla IPS-soluista saadaan tehokkaasti epäkypsiä luurankolihassoluja. Lisäksi he ovat osoittaneet, että siirrettyään solut integroituvat olemassa oleviin luurankolihassoluihin. Seuraavaksi ryhmä pyrkii selvittämään, millä tehokkuudella geneettisesti korjatut iPS-solut voivat lisätä lihasten uudistumista DMD-hiirillä.
varmistaakseen, että kantasolut kasvavat ottamaan lihaksen oikean rakenteen, MDA: n tukemat tutkijat, joita johtaa tohtori Deok-Ho Kim, ovat keskittyneet kehittämään materiaaleja, jotka toimivat tukirakenteina. Koska lihas on erittäin järjestetty kudos, jossa solut ovat suuntautuneet tiettyihin suuntiin, nämä telineet voivat palvella kriittistä tarkoitusta solumittakaavassa edistää lihasten optimaalista kasvua kaikkein kudosmaisia kuvioita. Käytännössä telineiden avulla kasvatetaan laboratoriossa kantasoluista lihasta, joka voidaan sitten siirtää eläviin organismeihin vaurioituneen lihaksen tilalle. Tämän työn tavoitteena on lopulta luoda toiminnallinen lihas laastari, joka pystyy tarjoamaan pitkän aikavälin lihasvoimaa ja uusiutumiskykyä, ja parantaa oireita DMD: tä sairastavilla.
kantasolusiirto on edelleen erittäin lupaava menetelmä DMD: n aiheuttaman lihaskadon hoidossa. Kantasolut ovat edelleen tärkeä tutkimusalue MDA: n tukemille tutkijoille. Tällä hetkellä ei ole olemassa terapeuttisia kantasolututkimuksia tehdään Yhdysvalloissa DMD. Viisi koetta (vaiheet 1 ja 2) ovat kuitenkin tutkijoiden tekemiä Yhdysvaltojen ulkopuolella, Lähi-idässä ja Aasiassa. On suositeltavaa ottaa vakavasti yhteys lääkäriisi ennen kuin teet päätöksen osallistua mihinkään tutkimukseen Yhdysvaltojen ulkopuolella.
kantasolusiirron lisäksi tutkijat selvittävät mahdollisuuksia perinteisemmän lääkehoidon avulla aktivoida potilaan omia lihasten kantasoluja. Nämä lihasten kantasolut, joita sanotaan satelliittisoluiksi, koska ne sijaitsevat lihassolujen vieressä, ovat luonnostaan olemassa lihasten korjaamista varten. Useiden MDA: n tukemien laboratorioiden alustavat tutkimukset ovat osoittaneet, että satelliittisolut aktivoituvat histonideasetylaaseiksi (HDACs) kutsuttujen entsyymien eston jälkeen. DMD: n hiirimallissa HDAC-inhibitio indusoi lihasten kasvua, vähentää tulehdusta ja vähentää fibroosia. Tämän prekliinisen työn pohjalta italfarmaco-nimisen yrityksen tutkijat kehittävät HDAC-inhibiittoria nimeltä givinostat. Italfarmaco aloitti ilmoittautumisen vaiheen 2 kliinisiin tutkimuksiin potilailla, joilla oli DMD.
MDA on myös tukenut wnt7a-nimisen proteiinin kehittämistä, jonka on osoitettu laajentavan satelliitin kantasolupopulaatiota ja helpottavan lihasten uudistumista, mikä johtaa merkittävään toiminnalliseen paranemiseen lihasdystrofian prekliinisissä malleissa. Näiden havaintojen perusteella Fate Therapeutics-niminen yritys kehittää wnt7a: lle lääkkeen kaltaista yhdistepohjaa, joka on tällä hetkellä prekliinisessä kehityksessä.
lihaksen suojaaminen vaurioilta
DMD-lihas on alttiimpi vaurioille, koska siltä puuttuu dystrofiini, proteiini, joka istuu lihassolukalvossa ja on kriittinen lihaksen rakenteellisen eheyden ylläpitämiseksi. Niinpä MDA: n tukemat tutkijat ovat keksineet useita mahdollisia hoitoja, joiden he toivovat tekevän DMD-lihaksista vastustuskykyisempiä vaurioille.
yksi mahdollinen strategia on kompensoida dystrofiinin puutetta samankaltaisella lihasproteiinilla, kuten utrofiinilla. Utrofiini on luonnossa esiintyvä rakenneproteiini, joka muistuttaa läheisesti dystrofiinia ja suorittaa hyvin samankaltaisen tehtävän lihaksessa. Keskeinen ero on siinä, että utrofiinia syntyy lihasten kehityksen tai alkuvaiheen lihasten korjauksen aikana ja sitten se sammutetaan ja korvataan dystrofiinilla (lukuun ottamatta aluetta, joka ympäröi kohtaa, jossa hermo kohtaa lihaksen, jossa utrofiinia esiintyy edelleen aikuisen kudoksessa). Tutkijat uskovat, että jos utrofiinin tuotanto käännettäisiin takaisin päälle, se voisi ehkä kompensoida dystrofiinin puuttumista.
kolmas strategia DMD-lihaksen linnoittamiseksi on ottaa käyttöön erilainen luonnossa esiintyvä rakenneproteiini nimeltä laminiini 111. MDA on tukenut tätä lähestymistapaa koskevaa perustutkimusta, jossa laminin 111: n käyttöönoton osoitettiin parantavan harjoituskapasiteettia, lisäävän lihasvoimaa ja vähentävän lihasvaurioita DMD: n hiirimallissa. Tämän työn pohjalta perustettiin yritys nimeltä Prothelia Inc., yhteistyössä Alexion Pharmaceuticals, on kehittänyt suunniteltu versio laminiini 111 nimeltään PRT-01. Tämä mahdollinen hoito on tällä hetkellä prekliinisessä kehityksessä DMD: lle sekä muille dystrofioille.
neljäs lihasvoimaa lisäävä strategia on kreatiniinimonohydraattihoito. Hoito on yhdistetty hallitsevan käden pitovoiman paranemiseen ja lihasmassan ylläpitämiseen.. Kreatiinihoitoon ei kuitenkaan ole liittynyt merkittävää parannusta toiminnallisissa toimenpiteissä tai päivittäisissä toiminnoissa. Kliinisesti merkittävä paraneminen suuremmissa tutkimuksissa on osoitettava ennen kuin tätä hoitoa suositellaan potilaille, joilla on DMD.
tutkijat selvittävät myös, voitaisiinko lihasten eheyttä vahvistaa ottamalla käyttöön beeta-1,4-n – asetyyligalaktosamiinigalaktosyylitransferaasientsyymi (GALGT2) geenitarkistetulla hoidolla. GALGT2 osallistuu sokerimolekyylien lisäämiseen alfa-dystroglysaani-nimiseen proteiiniin, joka on osa lihas-kuitukalvolla sijaitsevaa proteiinirykelmää. Tämä Rykelmä on epänormaali DMD-lihaksessa. MDA: n tukemien tutkijoiden aikaisempi työ on osoittanut, että GALGT2-tasojen nostaminen hiirillä voi auttaa kompensoimaan dystrofiinin menetystä ja suojaamaan lihaksia vaurioilta. Löydösten raportoinnin jälkeen GALGT2-geeniterapiaa on tehokkaasti toimitettu makakiapinoiden pohjelihaksiin. Nyt Valtakunnallisen Lastensairaalan tutkijat ovat käynnistäneet varhaisen avoimen annoslisäyksen kliinisen tutkimuksen GALGT2-geenitarkistetusta hoidosta (rAAVrh74.MCK.GALGT2) DMD-potilaille.
sen lisäksi, että tutkijat tunnistavat utrofiinin, biglycanin, laminiini 111: n ja GALGT2: n kaltaisia proteiineja, jotka voivat linnoittautua dystrofiinin häviämistä vastaan, he tutkivat muita menetelmiä lihasten suojaamiseksi vaurioilta. Esimerkiksi MDA: n tukemat tutkijat ovat tunnistaneet yhdisteen nimeltä Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF), joka toimii DMD: n hiirimallissa kalvon tiivisteenä. Hiirillä tämä yhdiste toimii täyttämällä kalvossa olevat repeämät, jotka johtuvat vaurioista. Carmaseal-MD: tä kehittävä Phrixus Pharmaceuticals rekrytoi vaiheen 2 kliinisissä tutkimuksissa potilaita, jotka arvioivat turvallisuutta, siedettävyyttä ja tehokkuutta.
DMD-lihaksessa esiintyvien toistuvien vauriojaksojen on osoitettu lopulta aiheuttavan lihassolujen kuoleman (nekroosin). Tutkijat uskovat, että solukuolemaan vaikuttavia signaaleja estäviä hoitoja voidaan jonain päivänä käyttää lihasten rappeutumisen hidastamiseen ja vuorostaan toimintakyvyn heikkenemiseen.
tutkijat ovat raportoineet, että hematopoieettisen prostaglandiini-D2-syntaasin (HPGDS) niminen entsyymi voi myötävaikuttaa DMD: n lihassolujen nekroosiin. Lihassolukuoleman estämiseksi Taiho Pharmaceuticals kehittää tämän HPGDS: n estäjää, TAS-205: tä. Yhdisteen osoitettiin vähentävän nekroosia ja parantavan juoksemista DMD: n hiirimallissa. TAS-205 on nyt valmistunut vaiheen 2 kliininen testaus Japanissa.
tutkijat ovat myös tunnistaneet lihasten kalsiumin säätelyn mahdolliseksi hoitovastuun strategiaksi. Tämä lähestymistapa perustuu siihen, että kalsiumin kertyminen solun sisälle, jonka ajatellaan tapahtuvan DMD: ssä, aiheuttaa lihasproteiinien hajoamista ja laukaisee solukuoleman. On näyttöä siitä, että kalsium on itse asiassa tärkeä rooli taudin etenemisessä DMD-lihaksessa, joten useat ryhmät tutkivat tapoja vähentää kalsiumin kertymistä DMD-lihassoluihin.
lihastulehduksen torjuminen
terveen lihaskorjauksen aikana tulehdusvasteet aktivoituvat ja niiden tiedetään auttavan vaurioituneen lihaksen puhdistamisessa ja palautumisessa. DMD: ssä nämä tulehdusvasteet kuitenkin aktivoituvat kroonisesti ja tulevat siten haitalliseksi korjausprosessille. MDA: n tukemat tutkijat pyrkivät siis ymmärtämään ja häiritsemään tulehdusta lihassäikeissä ja niiden ympärillä, jotka voivat edistää DMD-taudin kulkua.
kortikosteroideja (kuten prednisonia ja deflatsakorttia) käytetään yleisesti DMD: n hoidossa lihasvoiman ja toimintakyvyn säilyttämiseksi, skolioosin estämiseksi ja DMD: tä sairastavien kävelyajan pidentämiseksi. Kortikosteroidien arvellaan vaikuttavan ainakin osittain vähentämällä tulehdusta. Kortikosteroidit aiheuttavat kuitenkin myös ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten ruokahalun lisääntymistä, painonnousua, luumassan vähenemistä ja kaihia.
FDA Helmikuuta. 9, 2017, hyväksytty deflazacort (tuotenimi Emflaza) DMD: n hoitoon 5-vuotiaille ja vanhemmille potilaille. Lisätietoja, Katso FDA hyväksyy Emflaza hoitoon Duchennen lihasdystrofia. Äskettäin FDA hyväksyi PTC Therapeutics ’ Emflazan DMD: n hoitoon 2-5-vuotiailla potilailla.
MDA on panostanut voimakkaasti tutkijoihin, jotka pyrkivät kehittämään uusia tulehduskipulääkkeitä, joilla on vähemmän tai vähemmän vakavia sivuvaikutuksia kuin nykyisin käytössä olevilla kortikosteroideilla. Monia näistä mahdollisista hoidoista arvioidaan kliinisissä tutkimuksissa. Näitä ovat muun muassa VAMOROLONI ja CAT-1004.
estää lihasfibroosia
kun DMD: tä sairastavan ihmisen lihakset rappeutuvat, lihassyyt korvautuvat rasvalla ja sidekudoksella fibroosiksi kutsutussa prosessissa. Fibroosi on samanlainen arpeutuminen, ja fibrotisen kudoksen läsnäolo lihaksessa estää oikean toiminnan ja korjauksen. Itse asiassa tutkijat ovat havainneet, että fibroosin laajuus DMD-lihaksissa seuraa heikentynyttä toimintakykyä. Niinpä MDA: n tukemat tutkijat tutkivat, voisiko lihasten toimintaa suojata lääkkeillä, joita kutsutaan anti-fibroosiksi, jotka vähentävät tätä fibroosia. Lisäksi tutkijat toivovat, että fibroosin vähentäminen voi auttaa lisäämään myös muiden mahdollisten hoitomuotojen tehoa. MDA on investoinut lähes 4 miljoonaa dollaria tällaisten hoitojen mahdollisuuksien tutkimiseen.
kohdentava sidekudoskasvutekijä (Ctgf) on yleinen fibroottisten sairauksien välittäjä. MDA on tukenut perustyötä, joka osoittaa ctgf: n estämisen hyödyn DMD: n hiirimallissa. Tämä työ osoitti, että CTGF vähentää vaurioituneiden lihassolujen kykyä korjata itseään ja edistää lihasfibroosia, ja että ctgf: n estäminen vähentää lihasfibroosia ja parantaa lihasten toimintaa. Tämän prekliinisen työn perusteella FibroGen-niminen yritys kehittää nyt CTGF-estäjää, nimeltään FG-3019. FibroGen on äskettäin saanut luvan FDA: lta aloittaa FG-3019: N vaiheen 2 kliininen testaus DMD: ssä ja saanut harvinaislääkkeen tilan FDA: lta. Lisäksi FG-3019: ää on testattu myös vaiheen 2 kliinisissä idiopaattisen keuhkofibroosin tutkimuksissa, joissa sen osoitettiin aiheuttavan käänteisfibroosia merkittävällä määrällä potilaita. Tällä hetkellä FibroGen suunnittelee vaiheen 3 tutkimusta idiopaattisesta keuhkofibroosista aikuisilla ja vanhuksilla.
maksimoiva veren virtaus lihakseen
DMD: tä sairastavilla henkilöillä esiintyy liikunnan aikana riittämätöntä verenkiertoa lihaksissaan, mikä voi osaltaan aiheuttaa väsymystä ja heikentää suorituskykyä. Tutkijat toivovatkin, että lääkkeet, jotka palauttavat oikean verenkierron lihaksiin, voivat hyödyttää lihasvoimaa ja toimintakykyä.
kokeet ovat osoittaneet, että kun dystrofiini puuttuu lihaskuitukalvosta, se aiheuttaa sen, että myös toinen proteiini eli neuronaalinen typpioksidisyntaasi (nNOS) puuttuu. Tämä johtaa kyvyttömyyteen verisuonten toimittaa lihaksia riittävästi laajentua harjoituksen aikana, mikä johtaa väsymykseen. Kun nNOS-puutoksesta kärsiviä hiiriä hoidettiin verisuonia laajentavalla fosfodiesteraasi-inhibiittorilla, niiden liiallinen väsymysvaste liikuntaan eliminoitui. Fosfodiesteraasi-inhibiittorit ovat lääkeryhmiä, joihin kuuluvat sildenafiili (Viagra) ja tadalafiili (Cialis), joita molempia käytetään erektiohäiriöiden ja pulmonaalihypertension hoitoon.
näiden ja muiden löydösten perusteella tutkijat ovat alkaneet tutkia mahdollisuutta, että fosfodiesteraasin estäjät voivat parantaa DMD-tai BMD-potilaiden lihasten toimintaa. Vuonna 2010 aloitettiin MDA: n tukema tutkimus, jossa testattiin tadalafiilin vaikutuksia lihasten verenkiertoon miehillä, joilla oli BMD. Tämä tutkimus osoitti, että tadalafiili voisi palauttaa normaalin verenkierron säätelyn kerta-annoksen jälkeen. Lisätutkimus on käynnissä sen määrittämiseksi, johtaako tämä vaikutus lihasten toiminnan paranemiseen BMD: ssä.
myöhemmässä DMD-tutkimuksessa havaittiin, että joko sildenafiili-tai tadalafiilihoito palauttaa veren virtauksen lihaksiin liikunnan tai levon aikana DMD-potilailla. Muita kliinisiä tutkimuksia suunnitellaan sen määrittämiseksi, johtaako lisääntynyt verenkierto lisääntyneeseen lihastoimintaan DMD: ssä.
on huomattava, että joissakin tutkimuksissa on keskitytty fosfodiesteraasin estäjien vaikutuksiin sydämen toimintaan DMD: ssä ja BMD: ssä. Valitettavasti sildenafiililla tehty tutkimus osoitti, että se ei todennäköisesti auttanut sydämen toimintaa näissä potilasryhmissä. Toinen sildenafiililla tehty tutkimus, johon osallistui vain vähän osallistujia, lopetettiin, koska epäiltiin mahdollista negatiivista vaikutusta sydämen toimintaan aikuisilla, joilla oli DMD ja BMD. Pienen tutkimuskoon vuoksi on edelleen kysymyksiä siitä, onko sildenafiili todella vaarallinen BMD-sydämelle.
tutkijat tutkivat myös DMD: n ja BMD: n lihasten verenkierron muuttamisen vaikutusta typpioksidilla. Typpioksidi on typpioksidisyntaasi-nimisen entsyymin tuote. nNOS (joka puuttuu DMD-ja BMD-lihaksissa) ja toimii samalla tavalla kuin edellä kuvatut fosfodiesteraasin estäjät.
Cedars-Sinai Medical Centerin tutkijat tutkivat tällä hetkellä natriumnitraatin, typpioksidin luovuttajan, vaikutuksia mineraalitiheyttä sairastaviin ihmisiin kahdessa erillisessä kliinisessä tutkimuksessa. Ensimmäinen tutkimus on vaiheen 2-3 tutkimus, jossa selvitetään, parantaako natriumnitraatti verenkiertoa lihakseen, kuten fosfodiesteraasin estäjien on osoitettu tekevän. Toinen on vaiheen 1 kliininen tutkimus, jossa selvitetään, onko natriumnitraattihoidolla saatu toiminnallista hyötyä lihaksille.
dystrofiinipuutteisen sydämen
DMD-sydänlihas, kuten luurankolihas, vaurioituu herkemmin, koska siltä puuttuu dystrofiini, joka on tärkeä solukalvon rakenneosa. Tämän seurauksena joillekin potilaille voi kehittyä kardiomyopatia tai sydänvaurio, joka heikentää sydämen kykyä supistua ja pumpata verta.
DMD: hen liittyvän kardiomyopatian ratkaisemiseksi tutkijat pyrkivät aggressiivisesti useisiin strategioihin sydämen toiminnan ylläpitämiseksi tai parantamiseksi. He testaavat jo olemassa olevia lääkkeitä niiden mahdollisista hyödyistä DMD: hen vaikuttavassa sydämessä ja tekevät tutkimusta löytääkseen uusia lähestymistapoja erityisesti dystrofiinipuutteisen sydämen hoitoon.
koska iäkkäiden potilaiden sydämen vajaatoiminnan hoitoon on vuosien varrella kehitetty useita kardiomyopatialääkkeitä, lääkäreillä on jo käytössään joitakin työkaluja DMD-sydämen hoitoon. Nämä hoidot keskittyvät keinoihin vähentää pumppaavan sydämen taakkaa. Tätä varten lääkärit voivat määrätä angiotensiinikonvertaasin estäjiä (ACE: n estäjiä) ja angiotensiinireseptorin salpaajia (ARBs), jotka saavat verisuonet aukeamaan leveiksi ja siten vähentävät vastustuskykyä sydämen pumppaustoiminnalle. Lääkärit voivat myös määrätä diureetteja ylimääräisen veden poistamiseksi verestä, niin että sydämen pumppaamiseen on vähemmän tilavuutta. Lopuksi lääkärit voivat määrätä beetasalpaajia hidastamaan sykettä, jolloin DMD-sydän ehtii tyhjentyä ja täyttyä jokaisella sykkeellä, jotta se voi pumpata verta tehokkaammin.
tutkijat jatkavat olemassa olevien lääkkeiden tutkimista määrittääkseen parhaan hoito-ohjelman sydämen toiminnan säilyttämiseksi DMD: ssä. Tällä hetkellä useissa kliinisissä tutkimuksissa pyritään määrittämään paras yhdistelmä ja annos sydämen toiminnan heikkenemisen estämiseksi. Näihin kuuluvat tutkimukset aldosteronireseptoriantagonistien, spironolaktonin ja eplerinonin, jotka ovat diureetteja, suhteellisesta tehosta. Tämä on vaiheen 3 kliininen tutkimus, jota johti tohtori Subha Raman Ohion osavaltionyliopistossa. Tämän ryhmän aikaisempi työ osoitti, että eplerinonihoito (yhdessä ACE: n estäjien tai ARBs: n kanssa) hidasti sydämen toiminnan heikkenemistä DMD: tä sairastavilla pojilla yhden vuoden aikana. Lisätutkimuksia, joissa tutkittiin optimaalista lääkehoitoa sydämen DMD: n heikkenemisen hidastamiseksi, ovat vaiheen 4 tutkimus Italiassa, jossa verrattiin karvedilolin (beetasalpaaja) vaikutuksia Ramipriiliin (ACE: n estäjä), ja vaiheen 3 tutkimus Ranskassa, jossa tutkittiin nebivololin (beetasalpaaja) vaikutuksia.
yksi lupaava ja täysin Uusi erityisesti DMD: hen kehitteillä oleva hoito on nimeltään Cap-1002 ja sitä kehittää Capricor Therapeutics. CAP-1002 on hoito, joka perustuu luovuttajan sydänkudoksesta johdettuihin sydämen kantasoluihin. Tutkijat pyrkivät siirtämään näitä terapeuttisia kantasoluja DMD: tä sairastaviin ihmisiin siinä toivossa, että solut edistävät lihaskudoksen uudistumista. Tällä hetkellä Capricor suorittaa kliinistä tutkimusta, jossa arvioidaan CAP-1002: n mahdollista kykyä hyötyä luustolihasten toiminnasta DMD: tä sairastavilla pojilla ja nuorilla miehillä. Capricor Therapeutics julkaisi heinäkuussa 2019 interim efficiency and adverse events-tiedot, jotka muodostavat vaiheen 2 kliiniset tutkimukset (HOPE-2). Capricor Therapeutics raportoi kliinisesti merkittävien hoitotulosten parantuneen, mukaan lukien yläraajan, käden ja pallean vahvuus. Joulukuussa 2018 Capricor antoi vapaaehtoisen pidätyksen annostelusta sen jälkeen, kun kaksi HOPE-tutkimuksissa ollutta potilasta sai vakavan haittavaikutuksen välittömän immuunireaktion muodossa. Tämän seurauksena Capricor aloitti esikäsittelyn, johon kuului Anti-histamiineja ja steroideja, vähentääkseen vakavien sivuvaikutusten mahdollisuutta. Näin ollen hope-2: ssa havaittiin vain yksi vakava sivuvaikutus, joka vaati yön yli tarkkailua.
PhaseBio Pharmaceuticalsin kehitteillä on toinen Uusi hoito, nimeltään PB1046. PB1046 on suunniteltu versio vasoaktiivisesta suolistopeptidistä (VIP), neuropeptidistä, jonka on osoitettu olevan ionotrooppinen (lisää sydämen supistumista) ja lusitrooppinen (nopeuttaa sydämen rentoutumista). VIP: n on myös osoitettu ehkäisevän fibroosia ja tulehduksia sydän-ja luurankolihaksissa. PhaseBio on raportoinut, että heidän suunniteltu VIP-versionsa, PB1046, hidasti sydämen toiminnan heikkenemistä kahdessa DMD-hiirimallissa ja osoitti positiivisia turvallisuustietoja kliinisessä tutkimuksessa vapaaehtoisilla, joilla oli essentiaalinen hypertensio. PB1046: lla on kardiomyopatioiden harvinaislääkestatus; keuhkovaltimon hypertensio. Tällä hetkellä PB1046 on vaiheen 2 kliinisissä tutkimuksissa kardiomyopatioiden, sydämen vajaatoiminnan ja pulmonaalihypertension varalta.