Hofmannin tyhjentävä metylaatio-ja Hajoamisreaktio
tätä reaktiota kutsutaan myös Hofmannin eliminaatioreaktioksi. Sitä on käytetty paljon sellaisten orgaanisten yhdisteiden rakenteen määrittämiseen, jotka sisältävät aminotyppiatomin. Sitä sovellettiin monien monimutkaisten luonnollisten amiinien, kuten alkaloidien rakenteen tutkimiseen sen jälkeen, kun sen hyödyllisyys oli ymmärretty.
reaktiosekvenssi hyödyntää sitä, että useimmat Kvaternaariset ammoniumhydroksidit hajoavat kuumennettaessa muodostaen tertiäärisen amiinin, olefiinin ja veden. Yhdiste kuten tetrametyyliammoniumhydroksidi ei tietenkään voi antaa olefiinia typpeen kiinnittyneiden ryhmien rakenteellisen luonteen vuoksi. Tällaisten hydroksidien täytyy hajota, jotta saadaan alkoholia eikä olefiinia ja vettä.
kuitenkin, jos typpiatomiin on kiinnittynyt ainakin yksi ketju kaksi hiiliatomia, ja jos β-hiilessä on vähintään yksi vetyatomi (suhteessa typpeen), tertiäärisen amiinin mukana tulee olefiini ja vesi, kun kvaternaarinen ammoniumhydroksidi hajoaa kuumentamalla.
Hofmannin hajoamisreaktion mekanismin perusteellinen tutkimus on osoittanut, että tämä on esimerkki vedyn β-eliminaatiosta. Hyökkäävä laji on hydroksyyli-ioni, joka on varmasti saatavilla kvaternaarisissa ammoniumhydroksideissa; tämä poistaa hiilestä vetyatomin, joka on β-asemassa kvaternaarisen typpiatomin suhteen. Typpeen kohdistuva positiivinen varaus on reaktion liikkeelle paneva voima. Kuten voidaan nähdä, elektronit liikkuvat positiivisesti varautuneen typpiatomin suuntaan.
Jos β-hiilessä ei ole vetyatomia, reaktio on kuljettava edellä esitetyllä tavalla ja alkoholi seuraa tertiääristä amiinia reaktiotuotteena.
hajoaminen on vasta ensimmäinen vaihe monien yhdisteiden rakenteellisessa selvittämisessä. Ensimmäinen vaihe on typen metylointi amiinissa, jonka rakenteen haluamme määrittää, ja tämä metylaatio suoritetaan viimeiseen mahdolliseen vaiheeseen eli kvaternaarisen ammoniumhalidin vaiheeseen. Tästä syystä käytetään termiä tyhjentävä metylaatio. Halidi muunnetaan sitten kvaternaariseksi ammoniumhydroksidiksi ja tämä hajoaa (kun se on rakenteellisesti mahdollista) juuri käsittelemässämme Hofmannin eliminaatiovaiheessa.
metyylijodidi on sekvenssin tyhjentävässä metylaatiovaiheessa valittu reagenssi. Haluttaessa reaktio voidaan suorittaa analyyttisen tarkasti ja näin tehtäessä voidaan erottaa, onko kyseessä primäärinen amiini, sekundäärinen amiini vai tertiäärinen amiini.
primäärinen amiini ”kuluttaa” kolme moolia metyylijodidia ennen kuin kvaternaarinen ammoniumhalidivaihe saavutetaan:
sekundäärinen amiini vaatii kaksi moolia metyylijodidia ja tertiäärinen amiini tarvitsee vain yhden moolin metyylijodidia päästäkseen kvaternaarisuolavaiheeseen.
Tarkastellaanpa useita esimerkkejä, joissa erityyppisille amiineille tehdään Hofmannin tyhjentävä metylaatio-ja eliminaatioreaktio. Ensimmäinen vaihe on metylointi, toinen on kvaternaarijodidin muuntaminen kvaternaarihydroksidiksi, jota seuraa hydroksidin terminen hajoaminen.
suhteessa typpeen; toisessa on kaksi vetyatomia, toisessa kolme.
metyylihiilestä voidaan kirjoittaa vetyatomin eliminaatio:
tämä johtaisi 1-buteeniin eikä isomeerinen 2-buteeni. Tiedämme kokemuksesta, että vähiten substituoitua etyleeniä saadaan vallitsevana tuotteena Hofmannin eliminaatiossa. Edellä mainittujen tuotteiden sadot näkyvät kokonaisreaktiossa:
tämän tyyppinen yleistulos on julistettu Hofmannissa sääntö, jonka mukaan kvaternaariset ionit antavat poistuessaan pääasiassa vähiten substituoitua etyleeniä. Vaikka saamme seoksia, kun kaksi tai useampia alkeeneja voi muodostua, Hofmannin sääntö pätee yleensä eliminaatioihin, joissa Kvaternaariset ionit ovat mukana. Sulfoniumionit antavat samanlaisia tuloksia:
Hofmannin sääntö muistuttaa toista lausuttua sääntöä yhteys eliminointiin, saytzeffin sääntö. Tämä koskee eliminointia neutraaleista yhdisteistä, kuten alkyylihalidien dehydrohalogenoinnista ja alkoholien dehydraatiosta. Saytzeffin säännön mukaan neutraalit yhdisteet eliminaation yhteydessä antavat hallitsevuuden mahdollisimman hyvin substituoidusta eteenistä.
Hofmannin kulkua ei ole aina mahdollista ennustaa eliminaatio Hofmannin säännön yleisestä ennusteesta huolimatta. Joissakin tapauksissa ennustaminen on kuitenkin helpompaa kuin toisissa. Emme ole yllättyneitä esimerkiksi seuraavasta tuloksesta, jossa aromaattisen renkaan viereisessä β-hiilessä oleva vety kilpailee eliminaatioprosessissa aromaattisesta renkaasta kauempana olevan β-hiilen vetyatomin kanssa.:
alle 1%: n saanto eteenistä ja 93%: n saanto saadaan styreeniä. Tämä on ilmeistä Hofmannin säännön piittaamattomuutta. Styreeni on selvästi etyleeniä substituoituneempi verrattuna itse eteeniin.
vedyn happamuus β-hiiliatomissa on otettava huomioon ja selvästi bentsyylihiiliatomissa oleva on happamampi viereisen bentseenirenkaan resonanssivaikutuksen vuoksi. Tämä johtaa induktiiviseen vaikutukseen, joka toimii alkyyliryhmässä. Meidän on myös tarkasteltava steerisiä tilanteita, jotka ilmenevät erityistapauksissa. Esimerkiksi fenyylidihydrotebaiinista saadaan kaksi isomeeristä hajoamistuotetta, jotka ylimääräisen Hofmann-sekvenssin jälkeen antavat saman typettömän tuotteen.
tähän mennessä on keskusteltu alifaattisista amiineista. Hieman erilainen kuva saadaan heterosyklisistä amiineista, joissa typpiatomi muodostaa osan rengasta, joskin tyhjentävät metylaatio-ja eliminaatiovaiheet ovat periaatteessa samat. Jos aminotyppiatomi on renkaan sisällä, se ei voi olla primäärinen amiini, koska ainakin kaksi sen sidoksista on sitoutunut hiileen niin, että korkeintaan vain yksi sidos voi olla vetyyn. Olkaamme esimerkki siitä, mitä tapahtuu toissijaisessa amiinipiperidiinissä:
Verratkaamme edellä mainittua reaktiosarjaa alifaattinen sekundäärinen amiini sisältää viisi hiiliatomia, saman verran kuin piperidiinissä, esim.
molemmissa reaktioissa C5-sekundaariset amiinit (ne eivät voi todellisuudessa olla isomeerinen, koska rengasyhdisteessä täytyy olla kaksi vetyatomia vähemmän kuin alifaattisessa yhdisteessä), kuluu kaksi moolia metyylijodidia ennen kvaternäärisen jodidivaiheen saavuttamista. Molemmissa sarjoissa jodidit muuttuvat kvaternaarihydroksideiksi ja nämä hajoavat. Huomaa kuitenkin, että alifaattisessa sarjassa saadaan typetön C4-olefiini ja prekursorimolekyylistä pursotetaan trimetyyliamiinia ja vettä. Heterosyklisessä sarjassa muodostuu kuitenkin vain vettä, kun β-hiiliatomin päällä oleva vetyatomi eliminoituu typpeen nähden, mutta typpi jää silti molekyyliin.
typpivapaan yhdisteen saamiseksi on toistettava sekä tyhjentävä metylaatio-että eliminaatiovaihe. Tässä vaiheessa, koska meillä on tertiäärinen amiini, kvaternäärisen halidin valmistukseen riittää yksi mooli metyylijodidia ja lopuksi typettömänä tuotteena saadaan 1,4-pentadieeniä, johon tällä kertaa liittyy trimetyyliamiinia ja vettä.
näin on melko helppo sanoa, onko aminotyppiatomi muodostaa osan renkaasta orgaanisessa rakenteessa.
Jos tertiäärinen aminotyppi muodostaa osan rengasta, meillä on analoginen tapaus piperidiinin kanssa. Yksi Hofmann sekvenssi liittyy käytön vain yksi mooli metyyli-jodidi, koska amiini on korkea-asteen, mutta tuote silti sisältää typpeä:
Jos se on haluttu poistaa typpeä tuote, se on tarpeen toistaa Hofmann järjestyksessä. Tässäkin tarvitaan vain yksi mooli metyylijodidia.
Hofmannin tyhjentävää metylaatio-ja hajoamisreaktiota on käytetty laajasti alkaloidien rakennetutkimuksissa, joissa typpi muodostaa osan pelkistyneestä renkaasta (kuten piperidiini) tai osittain pelkistyneestä renkaasta, mutta se on hyödytön alkaloidien tutkimuksessa, jossa typpi muodostaa osan korkeammalla hapetusasteella olevasta renkaasta. Se epäonnistuu esimerkiksi pyridiinissä, kinoliinissa ja isokinoliinissa sekä näitä vastaavia ytimiä sisältävissä alkaloideissa typen ekstruusiossa näistä ytimistä.
kaikki nämä lähtöaineet ovat tertiäärisiä amiineja, ne antavat pyridiniumin, kinoliniumin ja isoquinoliniumin Kvaternaariset suolat ovat muunnettavissa hydroksideikseen, mutta ilmeisistä rakenteellisista syistä Hofmannin eliminaatiota ei voi tapahtua.
kvaternaarisia ammoniumyhdisteitä käytetään joskus emäksisinä katalyytteinä erilaisissa orgaanisissa reaktioissa. Esimerkiksi bentsyylitrimetyyliammoniumhydroksidia on usein käytetty voimakkaana emäksisenä katalyyttinä Michael-kondensaatiossa.
tällaisia yhdisteitä on käytetty myös alkyloivina aineina. Fenyylitrimetyyliammoniumetoksidin avulla on esimerkiksi mahdollista alkyloida morfiinin fenoliryhmä, jolloin saadaan kodeiinia korkeina saantoina. Muut reagenssit kuten dimetyylisulfaatti tai metyylijodidi yhdessä emäksen kanssa, jos niitä käytettäisiin samaan alkylointiin, aiheuttaisi tertiäärisen typpiatomin kvaternisaation morfiinissa ja vähentäisi kodeiinin saantoa.
