Kliininen farmakologia
vaikutusmekanismi
levulan KERASTICK-paikallisliuoksen käytön jälkeen valoherkkyys tapahtuu aminolevuliinihapon metaboloituessa protoporfyriini IX: ksi (PpIX), valoherkistäjäksi, joka kertyy ihoon.
altistuessaan valolle, jolla on sopiva aallonpituus ja energia, kerääntyneet valoherkät porfyriinit tuottavat fotodynaamisen reaktion, jonka seurauksena syntyy sytotoksinen prosessi, joka riippuu hapen samanaikaisesta läsnäolosta. Valon absorptio johtaa porfyriinimolekyylien virittyneeseen tilaan, ja myöhemmin Spinin siirto fotoreaktiivisista porfyriineistä molekyylihapeksi synnyttää singlettihapea, joka voi edelleen reagoida muodostaen superoksidi-ja hydroksyyliradikaaleja. LEVULAN kerastick aurinkokeratoosien fotodynaaminen hoito on yhdistelmä valoherkistämistä levulan KERASTICK-paikallisliuoksella leesioihin ja sen jälkeistä valaistusta BLU-U Blue Light Fotodynaamisella Hoitovalaisimella.
farmakodynamiikka
ALA ei osoita fluoresenssia, kun taas ppix: llä on suuri fluoresenssituotto. Ajasta riippuvia pinnan fluoresenssin muutoksia on käytetty ppix: n kertymisen ja puhdistuman määrittämiseen aktiinisissa keratooseissa ja vaarallisessa ihossa levulan KERASTICK-paikallisliuoksen levittämisen jälkeen 12 tutkimushenkilöllä. Fluoresenssin huippuvoimakkuus saavutettiin 11 ± 1 tunnissa aktiinisissa keratooseissa ja 12 ± 1 tunnissa vaarallisissa ihoissa. Fluoresenssin keskimääräinen puhdistuman puoliintumisaika leesioilla oli 30 ± 10 tuntia ja 28 ± 6 tuntia vaarallisella iholla. Ihon fluoresenssi oli samankaltainen kuin aurinkokeratoosien. Siksi levulan KERASTICK-liuosta tulee käyttää vain hoidettavalle iholle.
farmakokinetiikka
kaksi ihmisen farmakokineettistä (PK) tutkimusta tehtiin koehenkilöillä, joilla oli yläraajojen vähän tai kohtalaisen paksu aktiininen keratoosi ja vähintään 6 leesiota toisessa yläraajassa ja vähintään 12 leesiota toisessa yläraajassa. Kerta-annos, joka koostui kahdesta paikallisesti annettavasta levulan KERASTICK-PAIKALLISLIUOKSESTA (kumpikin sisältää 354 mg ALA HCl: ää), annettiin suoraan leesioihin, ja se tukkeutui 3 tunnin ajan ennen valohoitoa.
ensimmäinen PK-tutkimus tehtiin 29 koehenkilöllä, ja ALA-arvon farmakokineettiset parametrit arvioitiin. ALA: n huippupitoisuuden (Cmax) lähtötilanteessa korjattu keskiarvo ± SD oli 249, 9 ± 694, 5 ng/mL ja huippupitoisuuden (Tmax) mediaaniaika oli 2 tuntia annoksen jälkeen. Keskimääräinen ± SD-altistus ALA-pitoisuuskäyrän (auct) alle jäävälle pinta-alalle oli 669, 9 ± 1610 ng·h/mL. ALA: n eliminaation puoliintumisajan keskiarvo ± SD (T1/2) oli 5, 7 ± 3, 9 h.
toinen farmakokineettinen tutkimus tehtiin 14 tutkimushenkilöllä ja ALA: n ja PpIX: n farmakokineettiset parametrit mitattiin. Lähtötilanteessa korjatut ppix-pitoisuudet olivat negatiivisia vähintään 50%: ssa näytteistä 50%: lla (7 / 14) koehenkilöistä, eikä AUC: tä voitu arvioida luotettavasti. Lähtötilanteessa korjattu ALA-ja PpIX-arvojen Cmax-arvojen keskiarvo ± SD oli 95, 6 ± 120, 6 ng/mL ja 0, 95 ± 0, 71 ng/mL. ALA: n Tmax: n mediaani oli 2 tuntia annoksen jälkeen ja PpIX: n 12 tuntia annoksen jälkeen. ALA-arvon auct-keskiarvo oli 261, 1 ± 229, 3 ng·h/mL. ALA – arvon keskiarvo ± SD T1/2 oli 8, 5 ± 6, 7 h.
kliinisissä tutkimuksissa
kasvojen tai päänahan Aktiiniset keratoosit
levulan KERASTICK paikallisliuosta varten ja sininen valo 6-10.9 J / cm2, on käytetty kasvojen tai päänahan aktiinisten keratoosien hoitoon 342 koehenkilöllä seitsemässä kliinisessä tutkimuksessa. Vaiheen 3 kokeet ALA-018 ja ALA-019 olivat kaksi identtisesti suunniteltua kaksihaaraista monikeskustutkimusta, joissa käytettiin levulan KERASTICK-paikallisliuosta ja Blu-U Blue Light-Fotodynaamisella Terapiavalaisimella saatua valaistusta 1000 sekunnin ajan (16 minuuttia ja 40 sekuntia) nimellisaltistuksen ollessa 10 J/cm2. Tutkimuksista suljettiin pois koehenkilöt, joilla oli ollut ihon valoherkkyyttä, porfyriaa, yliherkkyyttä porfyriineille, fotodermatoosia tai perittyjä tai hankittuja hyytymishäiriöitä. Vähintään 4 ja enintään 15 kliinisesti tyypillistä, diskreettiä, luokan 1 (hieman käsin tunnusteltavaa aktiinista keratoosia: parempi huopa kuin nähty) tai luokan 2 (kohtalaisen paksua aktiinista keratoosia: helposti nähtävää ja koettavaa) kohdeaktiinista keratoosia tunnistettiin (määritelmät taulukossa 5). Kohde leesiot kasvoissa tai päänahassa, mutta ei molemmissa paikoissa samassa aiheessa, sai hoitoa. Tutkittavat satunnaistettiin saamaan hoitoa joko levulan KERASTICK-paikallisliuoksella sekä BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy-valaisimella tai vehicle plus BLU-U Blue Light Photodynamic Therapy-valaisimella. Koehenkilöt satunnaistettiin 3-1 levulan KERATICKIN paikallisliuoksen ja kantaja-aineen suhteella. Kahteen faasin 3 tutkimukseen (ALA-018, ALA-019) osallistui yhteensä 243 tutkimushenkilöä. Leesiot todettiin poistetuiksi (täydellinen vaste), jos leesio oli täysin parantunut ja aktiinisten keratoosien kiinnittyneitä hilseileviä plakkeja ei enää näkynyt käsitellyn ihon pinnalla tunnusteltaessa. Taulukossa 4 on esitetty niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, joilla hoidetuista leesioista selvitettiin vähintään 75%, ja niiden koehenkilöiden prosenttiosuus, joilla hoidetuista leesioista selvitettiin 100% (täydellinen vaste) kussakin tutkimuksessa 8 viikon kuluttua hoidosta.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Koehenkilöt | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) | ||
| koehenkilöt, joilla on Kasvoleesioita | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) | ||
| potilaat, joilla on hiuspohjan leesioita | 11 / 16 (69%) | 2 / 8 (25%) | 12 / 26 (46%) | 0/13 (0%) |
koska ala-018: n ja ala-019: n tutkimussuunnitelmat olivat identtiset, näiden kahden tutkimuksen yhdistetyt tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa. Eri paksuisille aktiinisille keratooseille (lukuun ottamatta erittäin paksuja, luokan 3 aktiinisia keratooseja, joita ei tutkittu vaiheen 3 tutkimuksissa) levulan KERASTICK-paikallinen liuos plusBLU-U Blue Light-fotodynaaminen Hoitovalaisin on tehokkaampi kuin vehicle plus BLU-U Blue Light-fotodynaaminen Hoitovalaisin, mutta kuten taulukosta 5 ilmenee, täydellisen vasteen saaneiden leesioiden prosenttiosuus 8 viikon kuluttua levulan KERASTICK-paikallisvaloliuoksella ja sinisen valon valaistus oli pienempi niillä leesioilla, jotka olivat lähtötilanteessa paksumpia. Levulan KERASTICK-paikallisliuoksen ja BLU-U Blue Light-fotodynaamisen Hoitovalaisimen tehoa vaikeampiin leesioihin ei tutkittu vaiheen 3 kliinisissä tehokkuustutkimuksissa.
taulukko 5 leesiot Täydelliset vasteet viikolla 8 eri leesion asteille
| leesion Grade | levulan kerastick-ajankohtainen liuos + PDT | vehicle + PDT | |
| Grade 1 (lievästi tunnustelevia aktiinisia keratooseja: better felt than seen)” |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) | |
| Grade 2 (kohtalaisen paksut aktiiniset keratoosit: easily seen and felt) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) | |
| aste 3 (hyvin paksut ja/tai hyperkeratoottiset aktiiniset keratoosit) |
0 | 0 |
ne potilaat, joilla ei ollut täydellistä vastetta viikolla 8, saivat uusintahoitoa.pysyvistä kohdemuutoksista viikolla 8. Uusintahoitoa saavilla koehenkilöillä tehokkuustulokset, jotka on saatu 12 viikon kuluttua ensimmäisestä hoidosta eli 4 viikon kuluttua toisesta hoitokerrasta, on esitetty taulukossa 6.
taulukko 6 täydellinen vaste viikolla 12, kahta hoitoa saavien potilaiden joukossa
| levulan keratick topical solution + PDT | vehicle + PDT | |
| total no. Koehenkilöt | 24/56 (43%) | 2/49 (4%) |
| koehenkilöt, joilla on Kasvoleesioita | 2/31 (6%) | |
| koehenkilöt, joilla on päänahan leesioita | 3/16 (19%) | 0/18 (0%) |
tehokkuustulokset, jotka on saatu 12 viikkoa hoidon jälkeen, mukaan lukien tulokset 12 viikon kohdalla potilailla, jotka saivat yhden hoidon, sekä tulokset 12 viikon kohdalla niillä potilailla, jotka saivat toisen hoidon viikolla 8, esitetään taulukossa 7.
taulukko 7 koehenkilöiden vasteet viikolla 12 yhden tai kaksi hoitoa saaneiden joukossa
| levulan kerastick-ajankohtainen liuos + PDT | vehicle + PDT | |
| koehenkilöt, joilla ≥ 75% aurinkokeratoosin leesioista on selvinnyt | ||
| kokonaisnumero. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Niistä tutkimushenkilöistä, joilla oli päänahan leesioita, niiden henkilöiden osuus, joilla oli 100% aurinkokeratoosin leesioista, joilla oli täydellinen vaste, laski viikosta 8 (55%) viikkoon 12 (50%), koska oli enemmän sellaisia henkilöitä, joilla oli päänahan leesioita, joilla oli 100% aurinkokeratoosin leesioista selvinnyt viikolla 8 ja joilla oli viikkoon 12 mennessä uusiutunut leesio, kuin sellaisia henkilöitä, joilla oli päänahan leesioita, jotka olivat hoitaneet pysyviä leesioita uudelleen viikolla 8 ja jotka sitten saavuttivat 100% aurinkokeratoosin leesioista, jotka olivat poistuneet viikkoon 12 mennessä. Koehenkilöille ei suoritettu seurantaa 12 viikon aikana hoidon aloittamisesta.
kahdessa vaiheen 3 tutkimuksessa kirjatut koehenkilön tulokset on kuvattu seuraavassa vuokaaviossa, jossa täydelliset Vastehenkilöt on merkitty selviksi. Seitsemän aktiivihoitohaarassa ja kolme ajoneuvohoitohaarassa ollutta potilasta vetäytyi tai katosi seurantatutkimuksiin. Kolme vaikuttavaa lääkehoitoa saanutta potilasta hoidettiin lähtötilanteessa, mutta he palasivat arviointia varten vasta viikolla 12. Yksi aktiivihoitoryhmän ja kaksi ajoneuvohoitoryhmän potilasta, jotka eivät olleet selkeitä viikolla 8, eivät saaneet uusintahoitoa.
avoimeen tutkimukseen otettiin 110 koehenkilöä, joilla oli 4-10 kliinisesti tyypillistä, diskreettiä aktiinista keratoosia kasvoissa tai päänahassa, mutta ei molemmissa paikoissa. Kohdemuutokset hoidettiin levulan KERASTICK-paikallisliuoksella ja BLU-U Blue Light-Fotodynaamisella Hoitovalaisimella. Hoidetut leesiot, jotka eivät olleet selviä 2.kuukautena (viikolla 8), hoidettiin uudelleen. Tutkittavia seurattiin kuukausittain 12 kuukauden ajan. Leesiot määriteltiin poistetuiksi, jos leesio oli täysin parantunut ja aktiinisten keratoosien kiinnittyneitä hilseileviä plakkeja ei enää näkynyt käsitellyn ihon pinnalla tunnusteltaessa. Niiden koehenkilöiden prosentuaalinen osuus, joilla hoidetuista leesioista selvitettiin 100% (täydellinen vaste) kuukaudessa 3 kuukaudesta (viikko 12) alkaen, on esitetty kuvassa 4. Niistä 72 potilaasta, joilla hoidetuista leesioista oli selvinnyt 100% (täydellinen vaste) 3. kuukauden kohdalla, 53%: lla todettiin uusiutuminen 12.kuukauteen mennessä. Yhteensä 748 yksittäistä leesiota hoidettiin; 539 hoidettiin kerran ja 209 hoidettiin kahdesti. 3. kuukauden kohdalla oli selvitetty 624 leesiota (83%). Tutkimuksen 3. ja 12. kuukauden välillä 476 leesiota (64%) pysyi selvänä. KS. Kuva 5. 3.kuussa selvitetyistä 624: stä hoidetusta leesiosta 24% oli uusiutunut 12. kuukauteen mennessä, kun taas 5%: n leesiot katosivat seurannasta eikä niiden uusiutumistilaa tunneta.
kuva 4. Prosentuaalinen osuus potilaista, joilla oli 100% hoidetuista leesioista selvinnyt (täydellinen vaste) kuukauden mukaan (N=110 potilasta)
kuva 5. Prosentuaalinen osuus leesioista, jotka selvisivät 3. kuussa ja säilyivät puhtaina 12. kuukauteen asti(N=748 leesiota)
yläraajojen Aktiiniset keratoosit
levulan paikallisesti käytettävän kerastick-liuoksen ja yläraajojen aktiinisten keratoosien hoitoon käytettävän Blu-U blue light-fotodynaamisen hoitovalaisimen (10J/cm2) turvallisuutta ja tehoa on arvioitu satunnaistetussa Rinnakkaisryhmässä., arvioijan sokkouttama, ajoneuvokontrolloitu tutkimus, johon osallistui 269 koehenkilöä.
tässä tutkimuksessa (CP0108) 269 koehenkilöä, joilla oli 4-15 lievää tai kohtalaista aktiinista keratoosia yläraajoissa (selkä-käsi / kyynärvarsi kyynärpään ja sormien tyven välissä), hoidettiin levulan KERASTICK-paikallisliuoksella ja BLU-U Blue Light-Fotodynaamisella Hoitovalaisimella. Koehenkilöt olivat 45-90-vuotiaita (keskiarvo 68 vuotta) ja 90%: lla oli Fitzpatrickin ihotyyppi I, II tai III. yhdelläkään koehenkilöllä ei ollut Fitzpatrickin ihotyyppi V tai VI. noin 70% koehenkilöistä oli miehiä ja kaikki valkoihoisia.
koehenkilöt satunnaistettiin hoitoon suhteessa 1:1 saamaan joko levulan KERASTICK-paikallisliuosta tai kantaja-ainetta. Hoito kohdistettiin 4-15 leesioon kummallekin tutkittavalle yhdessä dorsaalisessa kädessä / kyynärvarressa, ja se peitettiin kolmen tunnin inkubointijakson ajaksi ennen hoitoa 10 J/cm2 sinisellä valolla, jonka teho oli 10 mW/cm2. Hoito uusittiin viikolla 8, Jos hoitoalueella oli aurinkokeratoosileesioita.
ensisijainen päätetapahtuma oli niiden potilaiden osuus, joilla hoitoalueen kaikki aurinkokeratoosileesiot puhdistuivat täydellisesti 12 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta. Tutkimuksen tulokset on esitetty taulukossa 8.
taulukko 8 – yläraajojen aktiinista keratoosia sairastavien potilaiden lukumäärä ja prosenttiosuus, jotka saavuttivat täydellisen puhdistuman viikolla 12
| Levulan Kerastick-ajankohtainen liuos + PDT | vehicle + PDT | cp0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
yläraajojen tutkimuksessa todetut koehenkilön tulokset on esitetty seuraavassa kaavio.
koehenkilöt, jotka saavuttivat täydellisen puhdistuman viikolla 12, siirtyivät 12 kuukauden seurantajaksolle. Tutkimushenkilöillä, jotka saivat levulan KERASTICK-paikallisliuosta sinisellä valolla ja jotka saavuttivat täydellisen puhdistuman viikolla 12 cp0108a-ryhmässä, uusiutumisprosentti oli 58% (22 / 38) 12 kuukauden kohdalla.uusiutumisella määriteltiin vähintään yhden aiemmin hoidetun leesion esiintyminen hoitoalueella millä tahansa käynnillä 12 kuukauden seurantajakson aikana.