Johdanto
ennen lopullista interventiotutkimusta voidaan tehdä pilottitutkimus. Pilottikokeet ovat usein pieniä versioita pääkokeesta, jossa testataan koemenetelmiä ja-menetelmiä.1.2 pilottitutkimusten yleisenä tavoitteena on osoittaa, että tuleva kokeilu voidaan toteuttaa. Tämän tavoitteen saavuttamiseksi pilottitutkimuksella on useita tavoitteita, kuten rekrytointi-ja retentioasteiden arviointi, otoskoon laskemiseen tarvittavien parametrien estimaattien hankkiminen ja alustavan näytön antaminen tehokkuudesta.3-6
havainnollistamme, miten pilottitutkimuksia käytetään informoimaan tulevien satunnaistettujen kontrolloitujen kokeiden (rcts) suunnittelua niin, että tutkimuskysymykseen vastaamisen todennäköisyys on suuri. Näytämme, miten pilottitutkimuksissa voidaan käsitellä kaikkia edellä lueteltuja tavoitteita, miten pilottikoe voidaan suunnitella optimaalisesti ja miten näytteen koon herkkyysanalyysi tehdään. Esimerkissämme käytetään jatkuvaa lopputulosta, mutta suurin osa sisällöstä voidaan soveltaa pilottitutkimuksiin yleensä.
Koesuunnittelua koskevat näkökohdat
lopullista koetta suunniteltaessa on otettava huomioon
- tavoitevaikutuksen koko, kuten ero jatkuvien tulosten välineissä;
- varianssi jatkuvien tulosten estimaateista, jota käytetään antamaan erilaisia vastauksia yksilöille tutkimuksessa;
- toteutettavuus, mukaan lukien lähete -, rekrytointi-ja retentioasteet.
Pilottikokeiden tulokset voivat kertoa näistä seikoista. Tyypin I virheen ja tehon kaltaiset tekijät asetetaan ohjaajasta riippumatta, ja niistä keskustellaan yksityiskohtaisesti muualla.7 keskitymme ulkoisiin pilottitutkimuksiin,joissa koe suoritetaan ennen pääkoetta, eikä tuloksia yhdistetä.8
toteutettavuus
ensimmäinen pohdinta on toteutettavuus: pystyvätkö tutkijat rekrytoimaan vaaditun määrän osallistujia opiskeluaikataulussa ja pitämään heidät pääkokeessa? Vaikka kliinisten tietojen tarkastelua voidaan käyttää antamaan viitteitä mahdollisesta osallistujapoolista, pilottitutkimuksissa annetaan arvioita osallistujien määrästä, jotka todella ilmoittautuvat ja suostuvat satunnaistamiseen, ja nämä arviot olisi sisällytettävä käsikirjoituksiin, jotka raportoivat pilottitutkimuksen tulokset.9 monet kokeet kamppailevat saavuttaakseen otoskokonsa tavoitteen, joka voi johtaa kokeilulaajennuksiin tai epäonnistumiseen rekrytoida ennalta määritettyyn otoskokoon.10 rekrytoinnin laiminlyönti on iso ongelma Yhdistyneen kuningaskunnan julkisesti rahoitetuissa kokeissa, joissa 45 prosenttia ei saavuta tavoitekokoa.10 yhdessä aiempien kokeiden tarkastelun kanssa samoissa keskuksissa samanlaisissa populaatioissa, pilottitutkimukset voivat myös antaa arvioita retentioasteista ja kiinnittymisasteista.11 puuttuvat tiedot ja keskeyttämiset ovat kysymyksiä useimmissa RCTs12 ja on otettava huomioon jokaisessa vaiheessa tutkimusprosessin,13 lukien suunnittelu, raportointi,9 ja eteneminen laajempaan lopulliseen tutkimukseen.11,14
Tavoitevaikutuksen koko ja potentiaalinen teho
Hislop ja al15 tekivät systemaattisen katsauksen tunnistaakseen seitsemän lähestymistapaa TAVOITEVAIKUTUKSEN koon määrittämiseksi RCT: lle ja luokittelivat ne kliinisesti tärkeiksi ja / tai realistisiksi. Tietyntyyppinen kliinisesti merkittävä ero on pienin arvo, joka tekisi eron potilaille tai jotka voivat muuttaa hoitoa, määrä kutsutaan vähintään tärkeä ero (MID), tai joskus minimaalisesti kliininen tärkeä ero. KESKIVAIHETTA voi olla vaikea määrittää, varsinkin kun se voi muuttua potilasjoukon mukana. Eri alojen tutkijat ovat kuitenkin selvittäneet väliarviointia ja antaneet ohjeita estimointiin.16, 17 koska tiedossa ei ole jatkuvaa hoitotulosta, erityisesti potilaiden raportoimia hoitotuloksia, on suositeltu vakiovaikutuksen suuruutta 15 välillä 0, 3-0, 5.17,18 asiantuntijalausuntoa käytetään myös merkittävien erojen määrittelyyn.15 vaikka jotkut tutkijat käyttävät pilottivaikutuksen kokoa saadakseen lopullisen kokeen valtaan, tämä on käytäntö, jota olisi vältettävä yleisesti, koska arviointi on huono pienen otoskoon vuoksi ja johtaa todennäköisesti harhaan.19
myös tavoitevaikutuksen koon on oltava realistinen, ja pilotin arvioidun vaikutuskoon ja luottamusvälin (Ci) avulla voidaan saada jonkin verran näyttöä, ts.onko viitteitä siitä, että interventio on tehokas ja merkittäviä eroja voidaan saada päätutkimuksessa.5 pilotin pieni otoskoko tekee arvioinnista epävarmaa, joten varovaisuutta on noudatettava.19,20 yksi lähestymistapa tämän epävarmuuden käsittelyyn on käyttää muita merkitsevyystasoja kuin ”perinteinen” 5%, jotta saadaan alustava näyttö tehosta, kun vastaavat luottolaitokset, kuten 85% ja 75% 95%: n luottolaitosten lisäksi.21 luku, josta käyvät ilmi nämä CIs -, MID-ja null-arvot, voi olla hyödyllinen tapa esittää pilottitulokset, koska se helpottaa sekä tilastollisen merkitsevyyden että kliinisen merkitsevyyden arviointia.31 vaikka jotkut kirjoittajat väittävät vastaan suorittaa hypoteesi testejä ja arvioida tehokkuutta lentäjät, jopa potentiaalista tehokkuutta, useimmat pilottitutkimukset eivät sitoutuvat hypoteesi testejä.6 korostamme voimakkaasti, että pilottitutkimuksen alustavaa tehokkuusnäyttöä ei pidä liioitella, ja tutkijoiden tulisi välttää kiusausta luopua päätutkimuksesta.20,22
keskihajonnan (SD) estimointi
populaation SD on toinen keskeinen tekijä otoskokojen estimoinnissa jatkuvien tulosten osalta, ja sen estimointi on yksi pilottitutkimuksen tavoitteista. Vaikutuskoon tapaan SD voidaan kuitenkin arvioida epätarkasti pilotin pienen otoskoon vuoksi. Pilottitutkimuksen SD: n käyttäminen tulevan otoskoon suunnitteluun on osoittautunut usein alitehoiseksi tutkimukseksi.23,24 herkkyysanalyysit olisi siis tehtävä.
otoskokoa koskeva herkkyysanalyysi
Herkkyysanalyysit ovat tärkeitä arvioitaessa tutkimustulosten luotettavuutta perusanalyysissä tehtyihin oletuksiin nähden.25 Herkkyysanalyysit olisi myös tehtävä suunnitteluvaiheessa 26, ja ne voidaan ottaa huomioon laskemalla estimoinnin epävarmuus laskemalla otoskoot todennäköisten käyttöturvallisuustiedotteiden ja retentio – /keskeyttämisasteiden perusteella. Browne23 ehdotti, että seuraavassa kokeessa otoksen koon laskemiseen käytettäisiin pilottitutkimuksen 80 prosentin luottamusvälin ylärajaa SD: lle. Yksi voi myös harkita SDs kirjallisuudesta.
pilottitutkimuksen otoskoko
jotta tutkijoilla olisi parhaat mahdollisuudet vastata tutkimuskysymykseen, tutkijoiden tulisi huolellisesti harkita lopullisen kokeen lisäksi myös pilotin kokoa. Vaikka perinteiset teholaskelmat eivät sovellu pilottitutkimuksiin (koska pilottitutkimuksen ensisijaisena tavoitteena ei ole testata yhden käsittelyn paremmuutta toiseen verrattuna), otoskoon perustelu on tärkeä. Vaikka pilottitutkimuksen koolle on olemassa useita nyrkkisääntöjä, jotka vaihtelevat 12-35 yksilöstä haaraa kohden,5, 27 mikään näistä ohjeista ei ota huomioon tulevan tutkimuksen todennäköistä kokoa.
Whitehead ja al27 osoittivat, että jos tiedät päätutkimuksen tavoitevaikutuksen koon, voit arvioida pilottitutkimuksen optimaalisen otoskoon minimoiden tutkimuksiin otettujen potilaiden määrän. Tästä työstä he ehdottivat pilottitutkimuksiin porrastettuja nyrkkisääntöjä, jotka perustuivat tavoitevaikutuksen kokoon ja tulevan kokeilun kokoon. Nämä säännöt on koottu taulukkoon 1. Jos esimerkiksi tuleva tutkimus suunnitellaan pienen vaikutuksen ympärille, pilottitutkimuksen potilasmäärän haaraa kohti pitäisi olla 25 90%: n teholla. Käyttämällä näitä sääntöjä lisää todennäköisyyttä asianmukaisen vallan tulevan oikeudenkäynnin. Cocks ja Torgerson5 suosittelevat myös pilottitutkimuksen koon perustamista tulevan kokeen kokoon, jos SD on tiedossa.
  |
. Myös pääkäsittelyn vastaava todennäköinen koko käy ilmi. int on interventiovarsi ja ctl on ohjausvarsi.esimerkki
Oletetaan, että tutkimusryhmä suunnittelee pilottia ennakoiden lopullisen kokeen suunnittelua. Päätutkimus on kaksihaarainen RCT-tutkimus, jossa verrataan syöpäpotilaiden uutta tukihoitoa tavalliseen hoitoon ja arvioidaan lähtötilanteessa, 6 viikon ja 3 kuukauden kohdalla. Heidän ensisijainen tuloksensa on elämänlaatu 3 kuukauden kohdalla mitattuna Functional Assessment of Cancer Therapy-General (FACT-G)-kyselyllä, joka kattaa fyysisen, sosiaalisen, perheen, emotionaalisen ja toiminnallisen hyvinvoinnin näkökohdat.28
Pilottinäytteen koko
käyttääkseen pilottinäytteen koon porrastettuja nyrkkisääntöjä tutkijoiden on otettava huomioon päätutkimuksen tavoitevaikutuksen koko ja keskihajonta standardoidun eron (vaikutuksen koon) laskemiseksi. He toteavat, että arvioitu fakta-G MID on välillä kolme ja kuusi points29 ja SD arvio literature30 on 14 vastaavissa populaatioissa. Käyttäen neljän pisteen mid-estimaattia ja SD-arvoa 14, standardoitu efektikoko on 4/14=0,29. 90-prosenttisella teholla suoritetussa päätutkimuksessa on käytettävä 25 näytteen kokoa ohjaajaa kohti (Taulukko 1).
pilottitutkimuksen tulokset
Oletetaan, että nyt tutkijat toteuttavat pilottitutkimuksen, jossa on 50 osallistujaa, joiden rekrytointi kestää 2 kuukautta. 100 potentiaalisesta osallistujasta 70 osallistujaa oli onkologinsa lähettämiä, 60 osallistujaa täytti kelpoisuuskriteerit ja 50 osallistujaa suostui osallistumaan. Tämä osoittaa, että hakijamäärä on 50 prosenttia tukikelpoisista potilaista, jolloin hakijoita on 25 kuukaudessa. 50 osallistujasta 40 osallistujaa suoritti kaikki kolme arviointia; retentio on 80%. Nämä luvut auttavat arvioimaan pääasiallisen oikeudenkäynnin kestoa.
kolmen kuukauden kohdalla elämänlaadun eron on arvioitu olevan 3, 1 pistettä 95%: n luottamusvälillä-1, 8-8, 0 ja SD =11, 2. Kuvassa 1 on useita luottolaitoksia, jotka osoittavat, että interventio on lupaava, sillä jokainen luottolaitos sisältää luvun 4 puolivälin. Näin ollen pilottitutkimuksen tavoite antaa alustavaa näyttöä tehosta on saavutettu.
 |
kuva 1 keskimääräinen ero itse asiassa-g-pisteissä pilottitutkimuksen interventiotoimenpiteiden välillä ja kontrolloi käsivarsia luottamusvälein. lyhenteet: FACT-G, Functional Assessment of Cancer Therapy-Genera; MID, minimum important difference. |
Otoskokolaskelmat ja herkkyysanalyysit
taulukossa 2 esitetään otoskoot, jotka perustuvat pilottitutkimuksen SD-arvoon, sen ylempään 80%: n LUOTTAMUSVÄLIIN (joka on varianssin NELIÖJUURENA laskettu luottamusväli) sekä kirjallisuudesta saatuun alkuperäiseen arvioon. Otoskoot annetaan myös havaitulle keskeyttäneiden osuudelle (20%) ja >5 ja <5%. 90%: n teholla näytteen koko vaihtelee 392: sta 692: een. 80% teholla otoskoot vaihtelevat 296: sta 518: aan. On huomattava, että herkkyysanalyysi kvantifioidaan olettamusten vaikutuksen perusteella otoskokoon. Vaihtoehtoinen lähestymistapa on vahvistaa otoskoko (392 sanoa) ja tarkkailla, miten teho vaihtelee perustuu oletuksiin.
 |
Taulukko 2, ja arvioitu SD olettaen vaikutuksen suuruudeksi neljä pistettä Huom.: vähennetty 1,5 vuoden rekrytoinnilla. BBB perustui pilottitutkimukseen, jossa rekrytoitiin 25 osallistujaa kuukaudessa. lyhenne: SD, keskihajonta. |
pääkokeen toteutettavuutta
nyt harkitaan toteutettavuutta. Erityisesti, pystyvätkö tutkijat todennäköisesti rekrytoimaan vaaditun määrän osallistujia tutkimuksen aikataulussa? Rahoituksen ja 3 kuukauden seuranta-ajan perusteella rekrytointi voi kestää 1,5 vuotta. Jos pilottirekrytointien määrä 25 osallistujaa kuukaudessa on hyvä arvio, tutkimukseen voidaan rekrytoida ja ilmoittautua 450 osallistujaa. Tämä alittaa useita taulukossa 2 esitettyjä arvioita. Lisätarkistusta voi tarvita, miten osallistujien joukkoa laajennetaan.
johtopäätös
olemme havainnollistaneet, miten pilottitutkimukset voivat auttaa tulevien kokeiden suunnittelussa jatkuvin tuloksin tarjoamalla arvioita väestömäärästä, näyttöä interventioiden tehokkuudesta ja kvantifiointia toteutettavuudesta rekrytointi-ja retentioasteiden muodossa. Olemme ottaneet käyttöön ohjeistuksen pilottitutkimusnäytteen koosta ja osoittaneet näytteen koon herkkyysanalyysin. Esimerkissä osoitettiin, miten tärkeimmät kokeelliset otoskokoarviot voivat vaihdella dramaattisesti muuttamalla oletuksia uskottavasti.
päätös edetä pilottikokeesta päätutkimukseen tehdään yleensä toteutettavuusarvioiden sekä esimerkiksi protokollan poikkeavuuden perusteella. Lisätietoja etenemistä, katso Avery et al, 11 ja tietoja yhteydessä sisäisten lentäjien, katso Hampson et al.14 päättivätpä tutkijat edetä lopulliseen kokeeseen tai eivät, pilottitutkimusten tulokset olisi julkaistava. Pilottitutkimusten ja toteutettavuustutkimusten tulosten raportointia koskevassa laajennuksessa annetaan yksityiskohtaiset ohjeet.9
kiitokset
Tämä tutkimus ei saanut erityisavustusta yhdeltäkään julkisen, kaupallisen tai voittoa tavoittelemattoman sektorin rahoittajalta. ALW: n nykyinen osoite on Southampton Clinical Trials Unit, University of Southampton, Southampton, Yhdistynyt kuningaskunta.
Disclosure
professori MLB: tä tukee Arizonan yliopiston syöpäkeskus NCI grant P30CA023074: n kautta. Professori SAJ on Sheffieldin yliopiston rahoittama. Tohtori ALW sai rahoitusta Sheffieldin yliopistosta. Tekijät eivät kerro muita eturistiriitoja tässä teoksessa.
|
Lancaster G, Campbell M, Eldridge s, et al. Kokeiluja perusterveydenhuollossa: tilastokysymykset monimutkaisten interventioiden suunnittelussa, toteuttamisessa ja arvioinnissa. Stat Methods Med Res. 2010; 19(4): 349-377. |
||||
|
Cocks K, Torgerson DJ. Satunnaistettujen pilottikokeiden otoskokolaskelmat: luottamusväli. J Clin Epidemiol. 2013;66(2):197–201. |
||||
|
Shanyinde M, Pickering RM, Weatherall M. kokeissa ja satunnaistetuissa kontrolloiduissa toteutettavuustutkimuksissa kysyttyihin ja vastattuihin kysymyksiin. BMC Med Res Methodol. 2011;11(1):117. |
||||
|
Julious SA. Kliinisten tutkimusten otoskoot, joiden tulokset ovat normaalit. Heti. 2004;23(12):1921–1986. |
||||
|
Wittes J, Brittain E. sisäisten pilottitutkimusten merkitys kliinisten tutkimusten tehokkuuden lisäämisessä. Heti. 1990;9(1–2):65–72. |
||||
|
Hampson LV, Williamson PR, Wilby MJ, Jaki T. a framework for prospectively defining Progress rules for internal pilot studies monitoring recruitment. Stat Methods Med Res. Epub 2017 Jan 01. |
||||
|
Hislop J, Adewuyi TE, Vale LD, et al. Methods for specifying the target difference in a randomised controlled trial: the Difference ELicitation in TriAls (Delta) systematic review. PLoS Med. 2014; 11(5):e1001645. |
||||
|
King M. a point of minimal important difference (MID): a critique of terminology and methods. Expert Rev Pharmacoecon Outcomes Res. 2011; 11(2):171–184. |
||||
|
Kraemer HC, Mintz J, Noda A, Tinklenberg J, Yesavage ja. Varovaisuus pilottitutkimusten käytössä tutkimusehdotusten teholaskelmien ohjaamisessa. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(5):484–489. |
||||
|
Lancaster GA, Dodd S, Williamson PR. Pilottitutkimusten suunnittelu ja analysointi: suosituksia hyviksi käytännöiksi. J Eval Clin Pract. 2004;10(2):307–312. |
||||
|
Vickers AJ. Alitehoisuus satunnaistetuissa kokeissa, joissa raportoidaan otoskoon laskemisesta. J Clin Epidemiol. 2003;56(8):717–720. |
||||
|
Lewis JA. Kliinisten tutkimusten tilastoperiaatteet (ICH E9): johdantohuomautus kansainvälisistä ohjeista. Heti. 1999; 18(15):1903–1942. |
||||
|
Webster K, Cella D, Yost K. the functional assessment of chronic illness therapy (FACIT) measurement system: properties, applications, and interpretation. Terveys Qual Life Outcomes. 2003;1:79. |
||||
|
Bell ML, McKenzie JE. Psyko-onkologian satunnaistettujen tutkimusten ja klustereiden satunnaistettujen tutkimusten suunnittelu: yleisesti käytettyjen psykososiaalisten toimenpiteiden varianssikomponentit ja klusterin sisäinen korrelaatio. Psykooncology. 2013;22(8):1738–1747. |
||||