OMIM Entry – # 147791-Jacobsenin oireyhtymä; JBS

teksti

numeromerkkiä (#) käytetään tämän kohdan kanssa, koska Jacobsenin oireyhtymä (JBS) on vierekkäinen geenin deleetio-oireyhtymä, johon liittyy terminaalinen kromosomi 11Q.

kuvaus

Jacobsenin oireyhtymä (JBS) on vierekkäinen geenin deleetio-oireyhtymä, johon liittyy merkittäviä kliinisiä piirteitä: kasvun hidastuminen, psykomotorinen jälkeenjääneisyys, trigonocephalia, poikkeava katkonainen karsastus, epikanthus, telecanthus, leveä nenäsilta, lyhyt nenä, jossa on antevertaiset sieraimet, karpinmuotoinen ylähuuli, retrognatia, matalat dysmorfiset korvat, molemminpuolinen kamptodaktyly, vasaroita, ja isoimmuuni trombosytopenia (fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

kliiniset piirteet

Jacobsenin oireyhtymä on kliinisesti tyypillinen häiriö, joka johtuu terminaalialueen 11q23 poistumisesta. Tämän yhtyeen tiedetään hautovan periytyvää folaattiherkkää haurasta paikkaa (Sutherland and Hecht, 1985). Häiriö havaittiin ensimmäisen kerran Jacobsen et al. (1973).

45,x uroksella, jolla on translokaatio (Y;11)(q11.2;q24), Van Hemel et al. (1992) löysi Jacobsenin oireyhtymälle ominaisia piirteitä: trigonocephaly, ptoosi,’ syvään asetettu ’ lyhyt nenä, karpin muotoinen suu, korkealle istutetut lyhyet peukalot, kapea rinta, diastasisrecti ja anteriorinen peräaukko. Dysmorfisten piirteiden lisäksi pojalla oli hypoglykemia ja pansytopenia. Aalfs ym. (1999) on kuvattu Jacobsenin oireyhtymää sairastava potilas, jolla on de novo-translokaatio(6;11) (p21;q25).

48 julkaistua tapausta, joissa oli 11Q poistoja ja translokaatioita, Lewanda et al. (1995) havaitsi, että 80% liittyi epänormaaliin pään muotoon. He kuvasivat 2 potilasta, joilla todettiin epänormaali pään muoto, johon liittyi osittainen monosomia 11Q.

Pivnick et al. (1996) ilmoitti 2-vuotiaasta Jacobsenin oireyhtymää sairastavasta tytöstä,jonka kromosomianalyysi osoitti 46,XX, del(11) (q23q25) de novo karyotyyppiä. Tyypillisten oireiden lisäksi tytöllä oli värikalvon, suonikalvon ja verkkokalvon kolobomata, endokardiaalityynyvika, kasvuhormonin puutos ja keskushermoston kilpirauhasen vajaatoiminta. Endokrinologisia vikoja ei ollut aiemmin kuvattu tätä oireyhtymää sairastavilla potilailla.

elektronimikroskopialla tutkitaan verihiutaleita lapsella, jolla on 11q23.3-qter deleetio ja Jacobsenin oireyhtymän kliiniset piirteet, Krishnamurti ym. (2001) tunnistettu jättiläinen alfa-rakeet samanlaisia kuin kuvattu Paris-Trousseau oireyhtymä (188025). He ehdottivat, että TCPT voi olla muunnos Jacobsenin oireyhtymä ja että trombosytopenia kaikissa tapauksissa 11q23.3 deleetio johtuu dysmegakaryopoieesin, muodostumista jättiläinen alfa-rakeet aikana pitkäaikainen oleskelu luuytimessä.

Laleye et al. (2002) kuvaili lasta, jolla oli 11q24-qter: n poisto ja jolla oli vaikea hypotonia, dolichocephaly, hypertelorismi, pitkä philtrum ja huonosti muodostuneet ja matalat korvat. Hänellä oli myös hyvin lievä trombosytopenia ja jättisolujen trombosyyttimäärä, jonka keskimääräinen trombosyyttimäärä oli 12, 8 fL (normaali, 7-9, 5 fL). Useita verihiutaleiden glykoproteiineja määritettiin, ja niiden todettiin ilmentyvän normaalisti.

Favier ym. (2003) raportoitu 10 liittymättömiä lapsia poistot 11q23 ja Paris-Trousseau trombosytopenia, 9 joista todettiin heterotsygootti varten deleetion FLI1 geeni (193067). Favier ym. (2003) totesi kliinisiä, hematologisia, ja sytogeneettisiä yhtäläisyyksiä tämän kohortin potilaiden ja potilaiden Jacobsenin oireyhtymä ja totesi, että niiden havainnot osoittivat selvä päällekkäisyys 2 oireyhtymät.

Hagmi et al. (2004) tutki 9 Jacobsenin oireyhtymää sairastavaa lasta, joista 8 oli lyhytkasvuisia. Alhainen insuliininkaltaisen kasvutekijän 1 (IGF1; 147440) pitoisuus todettiin 4: llä 8: sta lyhytkasvuisesta lapsesta, 3: lla iän ja 1: llä Tanner-vaiheen osalta. Kryptorkidismia oli 4: llä 6: sta miehestä, mikä viittaa hypogonadismiin.

Zahn et al. (2005) raportoi 4-vuotias poika ja hänen äitinsä serkku, joka oli identtinen kromosomiepätasapainon mukana 9.3-9.5 – Mb osittainen monosomia kromosomi 11q24.2-qter ja 4.9-5.4 – Mb osittainen trisomia kromosomi 16q24.1-qter. Näiden potilaiden löydökset tarkensivat fenotyyppikarttaa edelleen useiden Jacobsenin oireyhtymän piirteiden osalta, mukaan lukien epänormaali aivokuvaus, munuaisten epämuodostumat, trombosytopenia/pansytopenia, nivustyrä, kivesten ektopia, PES equinovarus ja kuulon heikkeneminen.

Giampietro ym. (2006) kuvaili 15-vuotiasta tyttöä, jonka poiston pituus oli 11q24.2-q25, jolla oli 11Q: n deleetiohäiriön mukaisia piirteitä, mutta jolla oli myös osteopenia ja sensorineuraalinen kuulonalenema. Koska suvussa ei ollut osteoporoosia tai kuulon heikkenemistä, Giampietro et al. (2006) totesi, että nämä piirteet liittyvät todennäköisimmin kromosomin 11Q deleetioon ja laajentavat oireyhtymän kliinistä kirjoa.

tutkimuksessa, jossa oli 4 potilasta, joilla oli Jacobsenin oireyhtymä, Miller ym. (2006) tunnistivat seuraavat silmäoireet: hypertelorismi/telecanthus, epänormaalin vinot palpebraaliset halkeamat, epänormaalit verkkokalvon löydökset (mukaan lukien lievä ohimenevä kirsikanpunainen piste, makulaarinen hypoplasia, kolobooma ja epäspesifinen verkkokalvon pigmenttiepiteelin rakeinen ulkonäkö), nasolakrimaalinen kanavan tukkeutuminen, poikkeava ekstrasokulaariset lihakset, amblyopia ja mikrokornea (halkaisija 9, 5 mm). Kirjallisuuskatsauksessa he tunnistivat Jacobsenin oireyhtymän yleisimmiksi silmän poikkeavuuksiksi telecanthuksen ja / tai hypertelorismin, ptoosin, epikantaalipoimun ja karsastuksen. Muita silmäoireita olivat toispuolinen tai molemminpuolinen kolobooma, johon voi liittyä mikroftalmia tai ilman sitä, tuman aiheuttama kaihi, epänormaalit ripset/kulmakarvat ja värikalvon värimuutokset.

Maas et al. (2008) tutki 43 Jacobsenin oireyhtymää sairastavan potilaan uniominaisuuksia ja-ongelmia ja havaitsi, että 10: llä (23%) raportoitiin olevan uniongelmia, mukaan lukien selvittelyongelmat, toistuvat yöheräilyt ja varhainen herääminen. Kaksikymmentäkaksi henkilöä (54%) oli ollut uniongelmia, 25 (60%) osoitti levoton uni, ja 23 (54%) nukkui epätavallinen asennossa. Uniongelmien ja muiden muuttujien, kuten hengitysvaikeuksien, sydänvikojen tai käyttäytymisdiagnoosin, välillä ei havaittu merkittävää yhteyttä.

yhteys poikittaisiin Raajavirheisiin

Von Bubnoff et al. (2004) kertoi 34-vuotiaasta saksalaismiehestä, jolla oli Jacobsenin oireyhtymän piirteitä, kuten lyhytkasvuisuus, kehitysvammaisuus, karsastus, synnynnäinen sydänsairaus, kryptorkidismi, distaalinen hypospadia glandis ja lievä trombosytopenia. Kromosomianalyysi paljasti mosaiikki 46,XY,del(11)(q24.1)/46,XY karyotyyppi, jossa on hyvin pieni prosenttiosuus normaaleista soluista. Lisäksi potilaalla oli imperforate peräaukko-ja kuulovamma sekä poikittainen yläraajavika, johon liittyi oikean käden ja ranteen täydellinen puuttuminen ja hypoplastinen kyynärvarsi, jossa näkyi 4 alkeellista ihonsormimaista ”tynkää” distaalisesti. Solujen poikkeamia olivat muun muassa toiminnallinen heikentyminen ja T-auttajasolujen puute sekä IgM: n alhainen seerumitaso. Von Bubnoff ym. (2004) totesi, että erilaisia poikkeavuuksia nähdään Jacobsenin oireyhtymä olisi laajennettava myös vakava ylempi poikittainen raajan vika, primaarinen immuunipuutos, ja imperforate peräaukon.

Fujita et al. (2010) raportoi Japanilainen naispuolinen lapsi syntynyt näkyvä otsa, natal hampaat, ja puuttuu etupuoli vasemman jalan, äkillinen katkaisu normaalisti muodostunut vasikka. Sydämen sivuäänen arviointi kaikukardiografialla paljasti kammion ja eteisen väliseinän vikoja. Potilas oli trombosytopeeninen ilman muita hematologisia poikkeavuuksia. Kromosomianalyysi osoitti 46,XX, del(11)(q23.2) – karyotyypin; ryhmän CGH-analyysi osoitti 11q24.3-alueen deleetion, mukaan lukien FLI1-geeni (193067). Toteaa, että yhdistelmä Jacobsenin oireyhtymä ja poikittainen raajan vika oli aiemmin raportoitu von Bubnoff et al. (2004), Fujita et al. (2010) ehdotti, että trombosytopenia ja poikittainen raajojen vika voi olla syy-yhteys.

Fryns et al. (1986) tunnisti tämän syndrooman ratkaisevaksi kaistaksi 11q24.1; hyvin distaalinen 11q24.2: n poisto johti täysin erilaiseen fenotyyppiin. Tyypillisessä tapauksessa Hausmann et al. (1988) eivät pystyneet tunnistamaan folaattiherkkää herkkää kohtaa klo 11q23.2 jommankumman vanhemman lymfosyyteissä. Voullaire ym. (1987) ehdotti, että 11q23.3: n deleetion, jonka he osoittivat tyypillisen Jacobsenin oireyhtymää sairastavan potilaan karyotyypissä, alkuperä oli äidin kantama familiaalinen folaattiherkkä 11q23.3-hauraus. He ehdottivat, että hauras kromosomi 11 siirtyi alkioon ja katkesi sen jälkeen haurauskohdassa, jolloin syntyi vallitseva solulinja poistetun kromosomin 11 kanssa, kun taas nondeletoitu kromosomi säilyi mosaiikissa sivujuonena.

Jones et al. (1994) esitti todisteita, jotka sopivat perityn folaattiherkän hauraan kohdan rooliin vyöhykkeellä 11q23.3, FRA11B (600651), tämän kromosomin deleetio-oireyhtymän etiologiassa. Fluoresenssilla in situ-hybridisaatiokokeissa, joissa käytetään Yaceja ja kosmideja 600 kb: n alueelta 11q23.3, Jones et al. (1994) lokalisoitu FRA11B noin 100 kb: n välein, joka sisältää cbl2-onkogeenin (165360) 5-alkuisen pään, joka sisältää CCG-trinukleotidikertauksen. Jones ym. (1994) osoitti, että poisto breakpoint Jacobsen oireyhtymä lapsi raportoitu Voullaire et al. (1987) kartoitettiin samaan aikaan kuin hauras sivusto. Murtopiste oli ilmeisesti korjattu ja vakautettu de novo-telomeerin avulla. Kuten totesi Jones et al. (1995), joka esitti lisätodisteita fra11b: n roolista deleetion syntymisessä, tämä oli ensimmäinen osoitus suorasta yhteydestä hauraan kohdan ja kromosomien rikkoutumisen välillä in vivo. Periytyvän komponentin osoittaminen ainakin joidenkin Jacobsenin oireyhtymätapausten kehityksessä kyseenalaistaa opinkappaleen, jonka mukaan kliinisiin manifestaatioihin liittyviä kromosomien poistoja ja uudelleenjärjestelyjä tapahtuu de novo, jolloin geneettisellä taustalla on vain vähän tai ei lainkaan vaikutusta.

määrittelemään kriittinen alue, joka on vastuussa Jacobsenin oireyhtymän kliinisistä poikkeavuuksista, Penny ym. (1995) tutki 17 henkilöä, joiden de novo-terminaalinen deleetio oli 11Q. potilaille tehtiin heterotsygositeettianalyysi polymorfisten dinukleotidien toistojen avulla. Täydellisissä 2-sukupolvisissa suvuissa katkeamispisteet paikallistettiin keskimäärin 3,9 cM: n resoluutiolla. Niillä kahdeksalla potilaalla, joilla deleetiot olivat suurimmat (11q23, 3-11qter), havaittiin raja-arvot d11s924-D11S1341. Tämä sytogeneettinen alue kattaa useimmat 11Q-potilaat, ja se saattaa liittyä fra11b-hauraaseen kohtaan 11q23.3. Yhdellä potilaalla, jolla oli pieni terminaalinen deleetio distaali d11s1351: een, oli kasvojen dysmorfismi, sydänvika ja trombosytopenia, mikä viittaa siihen, että näistä ominaisuuksista vastaavat geenit voivat olla distaalisia d11s1351: een.

Michaelis ym. (1998) ilmoitti 2 potilaasta, joilla oli Jacobsenin oireyhtymä ja 11q23.3: n poisto. Molemmissa tapauksissa mikrosatelliitti-ja fluoresenssi in situ-hybridisaatioanalyysit osoittivat, että deleetion breakpoint oli noin 1, 5-3 Mb telomeerista fra11b: ksi. cbl2 (CCG)n: n toistuvasta laajenemisesta ei ollut näyttöä kummankaan potilaan vanhemmilla. Poistettu kromosomi oli molemmissa tapauksissa isällistä alkuperää, vaikka se oli emon alkuperää niissä tapauksissa, joiden on ilmoitettu aiheuttaneen fra11b.

Jones et al. (2000) 6 CCG-trinukleotidi toistuu 40 Mb: n YAC-kontigissa, joka ulottuu distaaliseen kromosomiin 11q23.3-q24. Raja-arvot 11 Jacobsenin syndroomatapauksessa kolokalisoituivat yhdellä näistä 6 CCG: n toistolla. Kirjoittajat päättelivät, että nämä tiedot tarjosivat vahvaa näyttöä siitä, että kromosomin deleetion breakpoints ei-crustering CCG toistuu, ja ehdottivat, että ne voivat olla tärkeä rooli yhteinen mekanismi kromosomien rikkoutuminen.

Hart et al. (2000) todettiin, että kaikilla 14 potilaalla, joilla oli Jacobsenin oireyhtymä, jossa trombosytopenia on ominaisuus, oli hemigoottisia terminaalisia deleetioita 11Q mukaan lukien FLI1-geeni (193067). Hiiritutkimusten perusteella kirjoittajat esittivät, että fli1: n hemizygoottinen menetys oli syynä näiden potilaiden dysmegakaryopoieesiin.

Gadzicki ym. (2006) kuvattu lapsen tyypillisiä kliinisiä piirteitä Jacobsenin oireyhtymä kuten trigonocephaly, trombosytopenia, synnynnäinen sydänvika, virtsaputken ahtauma, ja osittainen agenesis corpus callosum. Tavanomainen karyotyping, kala, spektrinen karyotyping (SKY), ja vertaileva genomic hybridization (CGH) osoitti, että alueen distaalinen MLL lokus (159555) on 11q23 menetettiin ja korvattiin distaalinen alue 11P, mikä osittainen trisomia 11P ja osittainen monosomia 11q. Array CGH analyysi sallittu Gadzicki et al. (2006) rajaa raja-arvot kohtiin 11p15.1 ja 11q24.1. 11P: ssä sijaitsevien geenien metylaatioanalyysit osoittivat kcnq1ot1-geenin (604115) metyloitumattoman isäalleelin lisääntyneen, mikä vahvisti Beckwith-Wiedemannin oireyhtymän samanaikaisen esiintymisen (BWS; 130650).

kognitiivisessa arvioinnissa 14 potilaalla, joilla oli 11Q terminaalinen deleetio, Coldren ym. (2009) todettiin, että kaikilla 9: llä, joiden deleetiot olivat vähintään 12,1 Mb, oli vaikea maailmanlaajuinen kognitiivinen heikkeneminen, kun taas kaikilla 5 potilaalla, joiden deleetiot olivat pienempiä tai yhtä suuria kuin 11,8 Mb, oli lievempi kognitiivinen heikkeneminen. Fenotyypin perusteella löydökset viittasivat kromosomissa 11Q olevan proksimaalisen kriittisen alueen läsnäoloon, joka sisältää proksimaalisen alueen globaalin kognitiivisen toiminnan kannalta tärkeän geenin ja distaalisen alueen kuulohavainnon kannalta tärkeän geenin. Coldren ym. (2009) tunnistettu BSX (611074) proksimaalialueella ja neurograniini (nrgn; 602350) distaalialueella mahdollisiksi kandidaattigeeneiksi.

Ye et al. (2009) tutki distaalisen kromosomin 11Q parasentrisen inversion katkoksia naislapsella, jolla oli hypoplastinen vasen sydän ja vaikea trombosytopenia, ja havaitsi, että distaalinen katkeamispiste oli 70 kb: n alueella, joka ulottuu JAM3-geenin (606871) ekson 1: een. Kirjoittajat suorittivat kattavan sydänanalyysin hiirillä, joilla poistettiin hiiren Jam3-geeni, ja havaitsivat normaalin sydämen fenotyypin, mikä osoittaa, että jam3: n haploinsufficiency ei todennäköisesti aiheuta synnynnäisiä sydänvikoja, joita esiintyy 11q-poistetuilla potilailla.

Ji et al. (2010) raportoi 2 toisiinsa liittymätöntä Kiinalaispotilasta, joilla on Jacobsenin oireyhtymä, joka on todettu 451 potilaan kohortista, jolla on selittämätön kehitysviive/kehitysvammaisuus. Multiplex ligation-dependent probe amplification (mlpa) – tutkimukset osoittivat, että yhdellä potilaalla oli de novo 4.1-Mb poiston kromosomi 11q25 ja toisella oli de novo 12,8-Mb poiston kromosomi 11q23.3-q25. Molemmilla potilailla oli vaikea kehitysviive, mikrokefaliaa ja kasvojen epämuodostumia. Suuremman deleetion saaneella potilaalla oli myös kammion väliseinävika ja luuston poikkeavuuksia. Kummallakaan ei ollut diagnoosin aikaan trombosytopeniaa. Ji ym. (2010) totesi, että 4.1-Mb poisto oli pienin raportoitu yhdessä Jacobsenin oireyhtymä ja siten voi määritellä kriittinen alue kehityksen viivästyminen/kehitysvammaisuus.

Grossfeld ym. (2004) aiemmin tunnistettu noin 7 Mb sydämen kriittinen alue distaalisessa kromosomissa 11Q, joka sisälsi oletetun aiheuttava geeni(t) ihmisen synnynnäinen sydänsairaus. Ye et al. (2010) käytetään kromosomimikroarray kartoitus luonnehtia 3 potilaille, joilla on synnynnäinen sydänvika ja interstitiaalinen distaalinen 11Q poistot, jotka ovat päällekkäisiä 7-Mb sydämen kriittinen alue. 1,2-Mb: n alueella päällekkäisyydessä on 6 geeniä, mukaan lukien ETS1 (164720) – geeni, joka ilmenee endokardiumissa ja hermoharjussa hiiren sydämen varhaiskehityksen aikana. C57/B6-hiirillä Ets1: n geenitarkistettu poisto aiheutti suuria kalvomaisia kammion väliseinän vikoja ja bifidin sydämen kärjen ja harvemmin ei-kärjen muodostavan vasemman kammion. Ye et al. (2010) ehdotti ETS1: lle tärkeää roolia nisäkkäiden sydämen kehityksessä ja ehdotti, että tämän lokuksen hemigositeetti voi olla vastuussa Jacobsenin oireyhtymässä nähdyistä sydänleesioista.

Grossfeld et al. (2004) toimitti molekyylianalyysin deleetiomurtokertoimista 65 potilaalla, joilla oli 11Q: n terminaalinen deleetiohäiriö, ja määritti geneettiset ”kriittiset alueet” 14 kliiniselle fenotyypille.

Bernaciak et al. (2008) raportoi 4-vuotias tyttö osittainen JBS liittyy 5 Mb poisto klo kromosomi 11q24.3-qter. Hänellä oli psykomotorinen jälkeenjääneisyys (älykkyysosamäärä 45), krooninen ummetus ja dysmorfiset kasvonpiirteet, kuten neliömäiset kasvot, korkea otsa, hypertelorismi, epikantaalipoimut, leveä litteä nenäsilta, epämuodostuneet korvat ja lyhyt kaula. Poikkeuksellisia piirteitä tällä potilaalla olivat aivojen magneettikuvauksessa havaitut valkoisen aineen poikkeavuudet ja tunteettomuus kivulle. Sukuhistoria paljasti, että hänen äitinsä ja enonsa kantoivat samaa deleetiota ja heillä oli lieviä piirteitä häiriöstä, kuten krooninen ummetus ja lievä kasvojen dysmorfismi. Äidin älykkyysosamäärä oli 97. Sedän älykkyysosamäärä oli 70, dementia ja psykoorgaaniset harhaluulot. Yhdelläkään potilaista ei ollut trombosytopeniaa. Deleetio ei sisältänyt FLI1-geeniä (193067), mikä viittaa siihen, että tämän geenin poisto on vastuussa trombosytopeniasta, jota esiintyy useimmilla JBS-potilailla. Bernaciak ym. (2008) totesi, että tämä oli pienin JBS: ssä ilmoitettu poisto.

Ji et al. (2010) totesi, että distaalisten 11Q poistumien esiintyvyys populaatiossa on vaikea arvioida, mutta JBS esiintyy noin 1:llä 100 000 syntyneestä, ja naisten ja miesten suhde on 2:1.