PMC

Introduction

Hydroksiklorokiinisulfaatti on malarialääke, jota käytetään systeemisen lupus erythematosuksen, nivelreuman ja muiden autoimmuunisairauksien, tulehdusten ja ihotautien hoitoon ja jolla on vähemmän toksisia vaikutuksia kuin klorokiinilla.

kaikkein huolestuttavin haittavaikutus on verkkokalvon toksisuus, ja siksi silmälääkärien on tärkeää tietää tätä lääkitystä käyttävien potilaiden esiintyvyys, riskitekijät, lääkeainetoksisuus ja protokollaseulonta.

ilmaantuvuus ja riskitekijät

toksisen retinopatian ilmaantuvuus vaihtelee välillä 0% – 4%. Ophthalmology-lehdessä vuonna 2003 julkaistussa mavrikakis i et al-prospektiivisessa tutkimuksessa 526: lla yli 15-vuotiaalla potilaalla todettiin esiintyvyys 0, 38%: lla .

Wolke F: llä ja Marmor MF: llä tehdyssä uudessa tutkimuksessa, joka julkaistiin Arthritis Care &, vuonna 2010 noin 4 000: lla reumahäiriötä sairastaneella hydroksiklorokiinihoitoa saaneella potilaalla havaittiin korkeampi HCQ-toksisuuden esiintyvyys (6.8/1000 käyttäjää), mutta esiintyvyys riippui käytön kestosta (kumulatiivinen annos). Esiintyvyys oli vain muutama 1000: ta kohti ensimmäisten 5 käyttövuoden aikana ja kasvoi voimakkaasti 5-7 vuoden jälkeen noin 1 prosenttiin . Kumulatiivinen annos 1000 g HCQ saavutetaan 7 vuodessa tyypillisellä 400 mg: n vuorokausiannoksella.

samassa tutkimuksessa toksisuus ei liittynyt ikään, painoon tai vuorokausiannokseen vaan käytön kestoon ja lisääntyi nopeasti 5-7 vuoden jälkeen; siksi on tärkeää olla tietoinen riskitekijöistä ja käyttää tehokkaampia seulontamenetelmiä kaikilla potilailla, jotka ovat altistuneet yli 5 vuotta.

vaikka American Academy of Oftalmology toteaa kumulatiivisen annoksen olevan tärkein myrkyllisyysriski, Canadian Journal of Ophthalmology-lehdessä vuonna 2012 julkaistussa pääkirjoituksessa esitettiin, että päivittäinen annos tai annos / kg olisi vähintään yhtä tärkeä.

retinopatian ilmaantuvuus on vähentynyt merkittävästi viime vuosina, koska reumatologit eivät määrää rutiininomaisesti HCQ: TA 400 mg / vrk, vaan hoitavat potilaita asianmukaisesti ihannepainon (IBW) perusteella .

IBW riippuu painosta (kg) ja pituudesta (tuuma) ja on erilainen miehillä ja naisilla. Esimerkiksi:

– uroksilla IBW= 51, 65 kg + 1, 85 kg/tuuma yli 5 jalkaa (1, 52 m); 1 tuuma = 2, 54 cm

– nartuilla IBW = 48, 67 kg + 1, 65 kg / tuuma yli 5 jalkaa (1, 52 m) .

käytännössä useimmat koehenkilöt saavat ”tyypillisen” 400 mg: n annoksen (2 taulukkoa) painosta riippumatta, ja meidän tulisi olla varovaisempia lyhytkasvuisten henkilöiden kanssa, joille 400 mg: n vuorokausiannos on liian suuri ja siksi yliannostuksen aiheuttama verkkokalvon toksisuuden riski kasvaa. Näin ollen lyhytkasvuisille koehenkilöille päivittäiset annokset on laskettava ihannepainon perusteella.

munuaisten tai maksan häiriöt voivat vähentää lääkkeen tehokasta poistumisnopeutta, mikä itse asiassa lisää veren pitoisuutta, koska hydroksiklorokiinin puhdistuma tapahtuu sekä munuaisissa että maksassa.

iäkkäillä potilailla saattaa olla suuri riski, sillä toksisuuden arviointi on vaikeampaa, koska iän myötä silmänpohjan pigmentaation hajakuormitus tekee Napakympin makulopatiasta vaikeasti tunnistettavaa.

makulopatiaan liittyvistä riskitekijöistä tärkeimpiä olivat kumulatiiviset ja päivittäiset annokset, joskin eri tutkimuksissa saatiin ristiriitaisia tuloksia.

uudessa reumatologia Clinica-lehdessä vuonna 2013 julkaistussa tutkimuksessa havaittiin positiivinen yhteys verkkokalvon toksisuuden ja verenpainetaudin välillä . Oksidatiivisen stressin ja endoteelin toimintahäiriön induktio hypertension tapauksessa voisi selittää tämän spekulaation, koska osoitettiin, että nämä kaksi prosessia toimivat verisuonivaurioiden ja progressiivisen ateroskleroottisen edistäjinä, joilla on edelleen tromboottisia komplikaatioita verisuonten seinämissä.

vaikutusmekanismi

hydroksiklorokiinin toksisuuden mekanismia ei täysin tunneta. Vaikka varhaisimmat muutokset näkyvät sytoplasma ganglion solujen ja fotoreseptorit, myöhemmin osallistuminen verkkokalvon pigmentti epiteelin (RPE), jossa lääke sitoutuu melaniinia, se voi vaikuttaa haitallisesti aineenvaihduntaan verkkokalvon solujen ja voi johtaa hitaita ja kroonisia toksisia vaikutuksia.

toinen toksisuuden makulaariseen lokalisaatioon perustuva hypoteesi on, että valon absorptiolla tai kartion aineenvaihdunnalla voi olla osuutta sen vaikutukseen .

HCQ: n puhdistuma verestä ja virtsasta voi kestää kuukausista vuosiin lääkityksen lopettamisen jälkeen ja näkökyky voi heikentyä hitaasti myös hoidon lopettamisen jälkeen .

hydroksiklorokiini retinopatia

klorokiini retinopatia kuvattiin ensimmäisen kerran 60-luvun alussa. hydroksiklorokiini ja klorokiini toimivat samalla tavalla kuin malarialääkitys eri terapeuttisilla ja toksisilla annoksilla ja tuottavat samanlaisen retinopatian mallin.

HCQ näyttää olevan huomattavasti vähemmän myrkyllistä verkkokalvolle kuin CQ, mahdollisesti siksi, että klorokiini läpäisee veri – verkkokalvoesteen helpommin .

oireet

verkkokalvon HCQ-toksisuuden alkuvaiheessa suurin osa potilaista saattoi olla oireettomia. Kun ensimmäiset oireet alkavat näkyä heidän valituksensa ovat seuraavat: ongelmia käsittelyssä, vähentynyt värinäkö, hieno visuaalinen muutos johtuu keski-tai paracentral skooma.

merkit

biomikroskopia silmätutkimus (liukuvalotutkimus). Kinolonit voivat saostua sarveiskalvoepiteeliin diffuusina punkkina tai whorl-tyyppisenä kuviona, joka voi joskus johtaa näköhaloihin . Tämä merkki on harvinaisempi HCQ: n kuin CQ: n kohdalla ja sen vaikutus palautuu, kun hoito lopetetaan .

Näkökenttätutkimus. Varhaisimmat skotomat ovat hienovaraisia, yleensä 10 asteen kiinnityksen sisällä, ja ne ovat yleisempiä superiorly kuin inferiorly kiinnitykseen . Ajan myötä scotomas suurenee, moninkertaistuu ja siihen liittyy fiksaatio, joka heikentää näöntarkkuutta.

silmänpohjan tutkimus (oftalmoskopia) voi pysyä täysin normaalina Keski-skotooman kehittymisen jälkeenkin. Varhaisimpia myrkytysoireita ovat makulan hienojakoinen pigmenttihäiriö, epäsäännölliset pigmenttimuutokset ja foveal-valorefleksin häviäminen, jota joskus kutsutaan premakulopatiaksi .

ajan mittaan tämä voi edetä ja epäsäännöllinen keskipigmentaatio voi ympäröityä verkkokalvon pigmenttiepiteelin rengasmaisella vyöhykkeellä, joka on fovea huomattavasti huonompi. Tämä kuvio esiintyy pitkälle edenneessä vaiheessa, jota kutsutaan napakymppimakulopatiaksi, jolla on vastaava perifoveaalinen näkökenttävika.

kun HCQ: n annetaan edetä, verkkokalvon toksisuus aiheuttaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin yleistyneen atrofian ja johtaa enintään kolmen näköfunktion menetykseen: näöntarkkuus, perifeerinen näkökenttä ja pimeänäkö . Tässä vaiheessa on vaikea erottaa sitä retinitis pigmentosa .

Häränsilmämakulopatia. 55-vuotias nainen, joka oli käyttänyt hydroksiklorokiinia 10 vuotta ennen oireiden alkamista. A) Värikynäkuvat, joissa näkyy Napakymppi-makulopatia. (B) Fundus autofluoresenssi Keski kirjavalla hypo autofluoresenssilla ympäröivän Hyper autofluoresenssin kehän kanssa. (C) SD-OCT näyttää verkkokalvon, erityisesti ulompien fotoreseptorikerrosten, huomattavaa parafoveaalista ohenemista.

HCQ – käytännön

American Academy of Oftalmology toimitti vuonna 2011 uudet suositukset HCQ / CQ-makulopatian seulomiseksi .

tähän häiriöön ei ole vielä löydetty hoitoa, joten on välttämätöntä, että potilaan ja monitieteisen lääkäritiimin (sisätautilääkäri, reumatologi ja silmälääkäri) välillä on hyvä yhteistyö, jotta myrkytysvauriot voidaan minimoida ja saada tietoa heidän parhaista käytännöistään.

vertailukohtana pidetään lähtötason tutkimusta ennen HCQ-hoidon aloittamista, koska on mahdollista havaita mahdollinen makulopatia (esimerkiksi ikään liittyvä silmänpohjan rappeuma), joka saattaa olla lääkkeen käytön vasta-aihe.

vuotuinen seulonta tulee aloittaa aikaisintaan 5 vuoden kuluttua hoidon aloittamisesta ja jopa aikaisemmin tapauksissa, joihin liittyy riskitekijöitä (Taulukko 1).

vaikka seulonnasta ei ole näyttöön perustuvaa ohjeistusta, jotkut tutkijat haluavat mieluummin nähdä potilaat kahden vuoden välein hoidon aloittamisen jälkeen, jotta he eivät katoa seurantaan .

käytännössä suositellaan silmätutkimusta (fundus exam + central perimetry 10-2) ja vähintään yhtä objektiivista testiä, jos mahdollista .

varsinainen silmänarviointi ennen lääkehoidon aloittamista on tarpeen. Silmänpohjatutkimuksella on tärkeä rooli mahdollisten silmänpohjamuutosten havaitsemisessa, mutta sitä ei pidetä herkkänä seulontavälineenä, koska sillä ei havaita verkkokalvon toksisuuden alkuvaihetta .

retinopatia, silmänpohjamakulopatia, osoittaa, että vakava myrkyllisyys on määrittänyt verkkokalvon pigmenttiepiteelin peruuttamattoman rappeutumisen, ja koska kyseessä on jo myöhäinen vaihe, seulontatesti ei ole enää tarpeen .

standardoitu automatisoitu perimetria 10-2-testaus valkopilkulla voi olla herkkä testi toksisuuden alkuvaiheille, siihen on sisällyttävä kuviopoikkeamakohdat ja sen tehokkuus, joka riippuu potilaan yhteistyöstä ja käyttäjäkokemuksesta, on kriittinen. Punainen testaus voi olla herkempi kuin valkoinen, mutta on vähemmän spesifinen .

verkkokalvon herkkyyden kohtalainen polttoväli on tunnistettava ja otettava huomioon vakavalla arvioinnilla, toistamalla näkökenttätesti ja suorittamalla objektiivinen testi makulopatian vahvistamiseksi. Pitkälle edenneessä ja tardiivisessa vaiheessa näkökentässä näkyy tyypillinen perifoveaalinen skooma .

vuonna 2013 julkaistussa pääkirjoituksessa Marmor MF suositteli vähintään kahta menetelmää (1 tavoite) myrkyllisyyden varmistamiseksi ennen HCQ: n lopettamista, jotta varmistettaisiin, etteivät kyseiset kenttäviat ole subjektiivista vaihtelua.

silmänpohjan autofluoresenssi (FAF) viittaa huomattaviin makulaarisen toksisuuden muutoksiin lievissä ja vaikeissa tapauksissa, joita edustaa verkkokalvon pigmenttiepiteelin (RPE) häviämisestä johtuva keskussilkkuinen hypo-autofluoresenssi, jonka ympärillä on hyper-autofluoresenssi . FAF on herkkä indikaattori toksisen etenemisen aiheuttamasta RPE-rappeumasta.

mferg: n arvo verkkokalvon toksisuudessa liittyy häiriön vaiheeseen, ja se on hyödyllinen tutkimus paikallisen paracentral ERG depression dokumentoimiseksi varhaisissa tapauksissa tai Napakympin makulopatian vahvistamiseksi . Mferg: n tulisi noudattaa International Society for Clinical Electrophysiology of Visionin periaatteita ja sen tulisi etsiä suhteellista heikkouden signaalia parafoveal-renkaista . On näyttöä siitä, että mfERG saattaa olla herkempi varhaiselle paracentral toiminnallinen menetys kuin valkoinen 10-2 kenttä .

SD-OCT (high resolution OCT) voi osoittaa parafoveaalisen alueen verkkokalvon kerrosten paikallista ohenemista ja vahvistaa toksisuuden alkuvaiheessa, ennen oireellista näkökentän menetystä .

varhaisten HCQ: n retinopatian vikojen havaittiin aiheuttavan perifoveaalisen fotoreseptorin sisä – /ulko-segmentin (IS / OS) liitoksen häviämisen ehjän ulomman verkkokalvon kanssa suoraan fovean alla, luoden ”lentävä lautanen” – merkin, joskus jopa ennen silmätähtäimen silmänpohjan muutoksia .

viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että SD-OCT on herkkä tutkimusväline, joka havaitsee perifoveaalisen fotoreseptorin IS / OS-liitoksen häiriöt jo ennen verkkokalvon pigmenttiepiteelin poikkeavuuksia .

Amslerin ruudustotestausta, värinäkötestausta, fluoreseiinin angiografiaa, täyden kentän elektroretinogrammia ja elektrookulogrammia ei enää suositella .

uudet objektiiviset testit ovat herkempiä, koska ne tekevät hienon arvion verkkokalvon muutoksista jo alkuvaiheessa, jolloin ei ole näkyviä merkkejä, mutta näkökentän poikkeavuuksia ja MMA: n tai mf-ERG: n muutoksia havaitaan.

potilaiden tulee olla tietoisia toksisuusriskistä ja seulonnan perusteista varhaisten muutosten havaitsemiseksi ja näön menetyksen minimoimiseksi, mikä ei ole tarpeen sen estämiseksi .

verkkokalvon toksisuus on hyvin harvinainen hydroksiklorokiinihoidon haittavaikutus, mutta sen ilmetessä näön heikkeneminen voi olla pysyvää ja se voi edetä jopa vuosia lääkityksen lopettamisen jälkeen. Potilaat tutkittaisiin 3 kuukauden välein, sitten vuosittain, kunnes ne ovat tallessa.

lääkkeiden käyttö tulee lopettaa, kun toksisuus havaitaan tai sitä epäillään voimakkaasti, mutta tämä päätös on tehtävä yhdessä potilaan kanssa – reumatologi, joka vastaa hydroksiklorokiinin antamisesta ja silmälääkäri, joka vastaa silmämääräisestä seulonnasta.