PMC

on kulunut yli sata vuotta siitä,kun ateroskleroosin patogeneesiä kuvaava ”kolesterolihypoteesi” pantiin forward1, 2. Seuraavina vuosikymmeninä opimme, että ateroskleroosin patogeneesissä tärkeimmät kolesterolin lähteet ovat plasman apolipoproteiini B (apoB)-lipoproteiinit. Kun otetaan huomioon kaikki todisteet—epidemiologiasta, genetiikasta (mukaan lukien Mendelin satunnaistamistutkimukset), solubiologiasta, kokeellisista malleista ja satunnaistetuista kontrolloiduista kliinisistä tutkimuksista—kolesterolipitoisten apoB-sisältävien lipoproteiinien keskeinen rooli ateroskleroottisessa sydän-ja verisuonitaudissa (ASCVD) pidetään nyt laajalti todistettuna, keskeisenä ja aiheuttavana. Alhaisen tiheyden lipoproteiini (LDL) on ateroskleroottisen plaque3: n aloituksen ja etenemisen pääasiallinen aiheuttaja. ApoB: tä sisältävien lipoproteiinien ja ateroskleroosin välisen suoran yhteyden varmistuminen plasman kolesterolin välillä onkin johtanut yhteen nykylääketieteen suurimmista edistysaskelista: statiinien löytämiseen ja kehittämiseen.

kolesterolipitoisten apoB: tä sisältävien lipoproteiinien keskeistä roolia ateroskleroosin synnyssä ei voida liioitella. Nämä aterogeeniset lipoproteiinit koostuvat kylomikronijäämistä, erittäin matalatiheyksisestä lipoproteiinista (VLDL), keskitiheyksisestä lipoproteiinista, LDL: stä ja lipoproteiinista(a). ApoB on suuri proteiini, joka ympäröi aterogeenisten lipoproteiinien pintaa makromolekyylisenä tukena rakenteellisen eheyden aikaansaamiseksi. Apob-molekyyli, jossa on määritelty Stoikiometria, yksi kappale hiukkasta kohti, toimii myös LDL-reseptorivälitteisen puhdistuman ligandina. LDL on paastoveressä runsain aterogeeninen lipoproteiini ja merkittävin valtimon seinämään kiertävän kolesterolin ajaja. Kasautuvat todisteet osoittavat kuitenkin, että useimmat apoB: tä sisältävät lipoproteiinit (läpimitaltaan jopa noin 70 nm), lukuun ottamatta täysin muodostuneita kylomikroneja ja suuria VLDL: iä, kykenevät edistämään plakin muodostumista4.

vaikka aterogeneesiin tarvitaan ApoB: tä sisältäviä lipoproteiineja, ne eivät ole ainoa vaikuttava voima, ja useita muita humoraalisia ja parietaalisia tekijöitä tarvitaan valtimorappeumaprosessin käynnistämiseen ja ylläpitämiseen valtimopuun yleisesti lisääntyvissä ja maantieteellisesti rajatuissa kohdissa. Nämä paikat ovat ei-satunnaisia ja niitä säätelevät hemodynaamiset parametrit, kuten alhainen leikkausjännitys ja ei-pulsatiili tai ei-laminaarinen flow5. Nämä sepelvaltimoiden virtausominaisuuksien häiriöt liittyvät verisuonipuun topografiaan ja niitä esiintyy haarautuvien ja lisääntyneiden suonien kaartumisalue6. Vaikka hemodynaamisilla ominaisuuksilla on tärkeä rooli ateroskleroottisten vaurioiden paikkaspesifisyydessä, ne eivät itsessään ole vastuussa ateroskleroosin aloittamisesta. Sen sijaan nämä hemodynaamiset tekijät saavat tietyt sepelvaltimoiden segmentit ja niiden geeniekspressioprofiilin erilaiseen vuorovaikutukseen systeemisten tekijöiden kanssa, mikä johtaa herkkyyteen ateroskleroosille tietyillä paikoilla7. Nämä paikalliset sepelvaltimoiden hemodynaamiset tekijät ja virtausominaisuudet liittyvät luontaisesti endoteelin toimintaan, tulehdukseen ja ateroskleroosin myöhempään kehittymiseen 5. Alhainen leikkausjännitys ja häiriintynyt virtaus ovat tärkeä rooli ateroskleroosin käynnistämisessä ja leviämisessä endoteelisolujen aktivoinnin kautta ja adheesiomolekyylien säätelyn avulla niiden pinnalla. Nämä adheesiomolekyylit helpottavat kiertävien tulehdussolujen rekrytointia subendoteeliavaruuteen 8. Lisäksi nämä samat tekijät voivat muuttaa endoteelin toimintaa tavalla, joka heikentää ateroprotektiivisia toimintoja. Myös matriisien proliferaatio ja siten lisääntynyt affiniteetti LDL: n retentioon näissä kohdissa todennäköisesti lisää niiden herkkyyttä ateroskleroosille 7, 9.

kuten edellä on todettu, plasman apoB: tä sisältävät lipoproteiinit tunkeutuvat valtimon seinämän endoteelisolupäällysteeseen niille alttiilla alueilla,joilla ei ole laminaarista virtausta, ja menevät intimaaliseen tilaan, jossa ne voivat jäädä apoB: hen positiivisesti varautuneiden jäämien (arginiini ja lysiini) ja subendoteelisten proteoglykaanien negatiivisesti varautuneiden sulfaattiryhmien vuorovaikutukseen10, 11. Vaikka LDL on loukussa solunulkoisessa matriisissa, vaahtosolujen LDL-reseptorit (LDLRs) voivat tunnistaa natiivin tai minimaalisesti modifioidun LDL: n (MM-LDL), hapettuneen LDL: n ilman laajaa proteiinin muokkausta12. Vaikka apoB: tä sisältävän lipoproteiinin retentio valtimon seinämässä liittyy aluksi LDL: n suoraan sitoutumiseen proteoglykaaniglykosaminoglykaaniketjuihin, siltamolekyylejä erittävien makrofagien, kuten lipoproteiinilipaasin, tunkeutuminen intimaan laukaisee siirtymisen apoB: tä sisältävien lipoproteiinien epäsuoraan sitoutumiseen. Nämä silloittavat molekyylit toimivat yhdessä solunulkoisen matriisin ja LDL: n muiden proatherogeenisten modifikaatioiden kanssa, mikä huipentuu aterogeenisten lipoproteiinien lisääntyneeseen retentioon13. Lipoproteiinin hapettumisen syventyessä sen affiniteetti LDLR: ään vähenee, mutta sen kyky päästä solujen sisälle itse asiassa kasvaa haaskareseptorien, kuten haaskareseptori-A: n (SRA) ja CD3614: n, vaikutuksesta. Toisin kuin ldlr, haaskareseptorit eivät kuulu takaisinkytkennän säätelyn solujen kolesterolitasot; siten valtimoiden makrofagit voivat sisäistää säätelemättömiä määriä kolesteroliesteriä ja lopulta muuttua vaahtosoluiksi15,16. Tämä takaisinkytkennän sääntelyn puute nostaa haaskareseptorin määrällisen merkityksen ldlr: n määrää suuremmaksi valtimoiden makrofagien ottaman kolesterolin määrän osalta. Mielenkiintoista on, että triglyseridipitoiset apoB-sisältävät lipoproteiinit (eli jäänteet) eivät vaadi hapettavia muutoksia, jotta valtimoiden makrofagit tunnistaisivat ne ja ottaisivat ne massiivisesti. Lisäksi nämä jäännöslipoproteiinit herättävät syvemmän tulehdusreaktion kuin LDLs17. Keskustelu LDL: n suhteellisesta aterogeenisesta potentiaalista muihin apoB: tä sisältäviin lipoproteiineihin verrattuna raivoaa ja jää ratkaisematta. On kuitenkin pidettävä mielessä, että mahdollisesti vakavaa familiaalista hyperkolesterolemiaa lukuun ottamatta tyypillisen henkilön aterogeneesin etiologia heijastaa enemmän jäännöslipoproteiinien kertymistä kuin puhtaan triglyseridi-köyhdytetyn LDL: n kertymistä. Tämä tunnetaan aterogeneesin jälkeisenä ateriahypoteesina, joka muotoiltiin ensimmäisen kerran lähes 70 vuotta ago18–20.

vaikka eniten huomiota on kiinnitetty hapettuneen LDL: n rooliin vaahtosolujen muodostumisessa, on myös tärkeää ottaa huomioon, että HAPETTUMATTOMAT, modifioidut LDL: n muodot (pieni tiheä, elektronegatiivinen ja erityisesti desialyloitu) ovat sekaantuneet myös aterogeneesiin 21.

kolesterolipitoiset vaahtosolut aktivoivat geenin ilmentymisohjelman, joka lisää tulehdusreittejä ja indusoi erilaisten proteaasien (esimerkiksi kollagenaasien, elastaasien ja katepsiinien)tuotantoa 22. Kumulatiivisesti tämä vaikuttaa siten, että sepelvaltimon intimaan värvätään lisää monosyyttejä ja avataan väyliä sileiden lihassolujen saapumiselle mediasta23: sta. Nykyinen näkemys tästä prosessista näkee ensimmäisen vastauksen subendoteeliseen säilyttämiseen lipoproteiinien sopivana ja mitattuna yrityksenä poistaa ei-toivottuja ja vaarallisia roskia valtimon seinämästä. Viime kädessä, kuitenkin, seurannut krooninen tulehdusvaste tulee maladaptive pitkälle ateroskleroosi suurelta osin muuttunut käyttäytyminen valtimoiden fagosyyttien joka taustalla vikoja tulehduksen resolution24. Lipidikuorman vuoksi verisuonten vaahtosolut menettävät tulehdussoluille tyypillisen liikkuvuuden eivätkä pääse ulos valtimon seinämästä. Lisäksi plakin kehityksen alkuvaiheessa muut fagosyytit ottavat apoptoottisia soluja vastaan efferosytoosiksi kutsutussa prosessissa ja puhdistuvat tehokkaasti. Myöhäisvaiheen ateroskleroosille on kuitenkin ominaista viallinen efferosytoosi, joka johtaa lisääntyneeseen tulehdusreaktioon, nekroottiseen ytimen laajenemiseen ja plakin etenemiseen. Makrofaginekroosi johtaa entistä näkyvämpään tulehdusreaktioon itseään ylläpitävässä kierteessä.

kuten tähän mennessä on todettu, apoB: tä sisältävät lipoproteiinit liittyvät olennaisesti ateroskleroosin alkamiseen, kehittymiseen ja leviämiseen. Toisaalta, HDL (high density lipoprotein) nähdään anti-aterogeeninen, koska sen rooli solujen kolesterolin uutto ja käänteinen kolesterolin kuljetus. Eläinkokeet, joihin liittyy ateroskleroottisten aortan segmenttien siirto normolipideemisiksi isänniksi, osoittavat siirretyn aorta25: n makrofagipitoisuuden vähenemistä. Lisäksi vastetta on liioiteltu apolipoproteiini A1: n (apoA-I) yliekspression vuoksi vastaanottajassa26. Uudet oivallukset HDL-biologiasta ovat kuitenkin tuottamassa monimutkaisemman tarinan. Vaikka LDL-kolesterolin (LDL-kolesterolin) torjunnasta on saatu erinomaisia tuloksia, on huolestuttavaa, että HDL-kolesterolin (HDL-kolesterolin) torjunnasta ei ole saatu hyötyä, koska HDL–kolesterolin ja ASCVD: n epidemiologinen yhteys on vähintään yhtä vahva kuin LDL-27-29: n. On käynyt ilmi, HDL-C, plasman HDL-kolesterolin staattinen mitta, voi olla huono korvike HDL: n keskeisille biologisille toiminnoille. Vaikka HDL suorittaa lukemattomia ei-redundantteja toimintoja, jotka ulottuvat rasva-aineenvaihdunnan ulkopuolelle (esimerkiksi antioksidatiiviset, Anti-verihiutaleiden, anti-inflammatoriset ja anti-apoptoottiset ominaisuudet), sen rooli käänteisessä kolesterolin kuljetuksessa voi olla sen tärkein plakin kehittymisen, haavoittuvuuden ja (viime kädessä) katastrofaalisten ateroskleroottisten tapahtumien lieventämisessä (Kuva 1)30. Tässä suhteessa HDL-funktion dynaaminen mitta voi parantaa sen ennustekykyä. Alustavassa tutkimuksessa kävi ilmi, että kolesterolin määritys viljellyistä soluista (käänteisen kolesterolin kuljetuksen ensimmäinen vaihe) korreloi enemmän kaulavaltimon intima median paksuuden ja angiografisen sepelvaltimotaudin kanssa verrattuna HDL-C31: een. Toinen tutkimus osoitti, että kolesterolin efflux kapasiteetti ennustaa incident ASCVD events32. Nämä havainnot on vahvistettu toisessa laajassa tutkimuksessa33,34, mutta kyseenalaistettu toisessa tutkimuksessa34. HDL koostuu hiukkasista, jotka vaihtelevat kooltaan, koostumukseltaan ja funktio35. Oletettavasti ainakin osa HDL-spektrin funktionaalisesta heterogeenisuudesta selittyy sen proteomin ja lipidome36,37: n eroilla. Tämä HDL-biologian puoli on tällä hetkellä intensiivisen tutkimuksen kohteena, joka saattaa kantaa hedelmää älykkäämmästä lääkekehityksestä.

nekroottinen ydin ei ole ainoa plakin kokoon ja stabiiliuteen vaikuttava koostumusmuutos. Kehittyneitä plakkeja leimaa myös kolesterolikiteiden läsnäolo. Mielenkiintoista on, että jotkut kiteet ovat peräisin punasoluista, joiden kalvot ovat rikkaimpia vapaassa kolesterolissa kaikkien kehon solujen joukossa. Intraplaque verenvuoto on ilmennyt merkittävänä osatekijänä laajentumista nekroottisen core38. Lähde verenvuoto uskotaan syntyvän vuotava uusia kapillaareja, jotka soluttautuvat plakin turhia neovaskularisaatio yritykset vastauksena hypoksinen ympäristö luoma lisääntynyt leesiotaakka ja tulehduksellinen makrofagit39. Kapillaareja sisällä plakin tyypillisesti puuttuu ehjä kellarissa kalvo, ovat huonosti stabiloitu ympäröivän perisyyteissä, ja näyttää vähemmän kuin tiukka endoteeli liitokset, kaikki tekijät todennäköisesti vastuussa niiden kyvyttömyys pitää sisältöä.

makrofagi kolesterolikiteiden nielaiseminen tai solunsisäisten kolesterolikiteiden novo muodostuminen aiheuttaa lysosomaalista epävakautta ja katepsiini B: n vapautumista sytoplasmaan, mikä aktivoi multimolekulaarista signalointikompleksia, joka tunnetaan nukleotideja sitovana leusiinirikkaana toistuvaa sisältävänä pyriinireseptori 3 (NLRP3)-tulehdussomi40. Nlrp3-tulehduksen aktivoituminen johtaa kaspaasi-1-välitteiseen interleukiini-1 beetan (IL-1β) ja lopulta IL-6: n tuotantoon, mikä vahvistaa tulehduksellista kaskadi41: tä. Tämän löydön merkitystä on korostettava, sillä se tarjoaa mekanistisen yhteyden hyperkolesterolemian ja verisuonten tulehduksensa42. Kolesterolikiteiden merkitys vaahtosoluissa ulottuu sen kykyyn lisätä tulehdusta. Kiteinen kolesteroli voi myös aiheuttaa plakin repeämä fyysisiä häiriöitä kuitu cap43.

Abela ja Aziz44,45 ja Kellner-Weibelet al.44,45 tutki kiteisen kolesterolin roolia kehittyneissä ateroskleroottisissa leesioissa. He havaitsivat, että kolesterolin kiteytyminen voi johtaa teräväreunaisiin kolesterolikiteisiin, jotka voivat tunkeutua biologisiin kalvoihin. He olettivat, että nämä kolesterolikiteet voisivat aiheuttaa plakin repeämän ateroskleroottisten plakkien uloimpien kerrosten mekaanisen perforaation kautta. Tämän hypoteesin tueksi he käyttivät pyyhkäisyelektronimikroskopiaa osoittaakseen kolesterolikiteitä, jotka läpäisivät valtimoiden välit potilailla, jotka olivat kuolleet akuuttiin sepelvaltimosyndroomaan46. Kirjoittajat eivät löytäneet kolesterolikiteen perforaatiota koehenkilöillä, joilla oli vaikea ateroskleroosi, mutta ilman akuutteja sydäntapahtumia. Nämä uraauurtavat tutkimukset olivat ensimmäiset, jotka viittasivat siihen, että kolesterolikiteet voivat aiheuttaa plakin häiriöitä ja verisuonivaurioita. Vaikka nämä tutkimukset ovat pakottavia, ei ole täysin selvää, liittyvätkö kolesterolikiteet kausaalisesti plakin repeämiseen vai ovatko ne vain sivullisia.

tämän katsauksen painopiste on ollut ateroskleroosin kokeellisissa malleissa, jotka ulottuvat useita vuosikymmeniä. Useat ortogonaaliset todistusaineistot ovat kuitenkin nyt selvästi osoittaneet lipidien ja ASCVD: n välisen yhteyden. Alkaen visionäärisestä Framinghamin Sydäntutkimuksesta vuonna 1948, lukuisat suuret epidemiologiset tutkimukset ympäri maailmaa antoivat erittäin toistettavissa olevat tulokset47–51. Epidemiologian johdonmukaisuus oli todella tyrmäävä ja viittasi LDL-kolesterolin ja ASCVD: n yhdistymiseen. Demonstrointi syy rooli LDL ASCVD syntyi genetiikan (familiaalinen hyperkolesterolemia, genomin laajuiset assosiaatiotutkimukset, ja Mendelin satunnaistamistutkimukset). Yksilöt, joilla on geneettisesti kohonnut LDL-kolesteroli, ovat suuressa vaarassa saada ASCVD, kun taas yksilöt, joilla on geneettisesti alhainen LDL-kolesteroli, ovat erittäin pieni riski ASCVD: lle. Suurten prospektiivisten, kaksoissokkoutettujen, satunnaistettujen, lumekontrolloitujen statiinimegatutkimusten tulokset tukivat edelleen käsitystä, että LDL on syy–seuraus ASCVD: ssä, vaikka monet tutkijat vuosien ajan katsoivat statiinien hyödyn johtuvan niiden ”pleiotrooppisista” vaikutuksista52-57. IMPROVE-IT-tutkimuksen (Improved Reduction of Outcomes: Vytorin efficiency International Trial) tulokset loivat lopulta kiilan varmuuden ja doubt58: n välille. Kaiken kaikkiaan on nyt yksiselitteistä näyttöä siitä, että kolesterolipitoiset apoB: tä sisältävät lipoproteiinit liittyvät erottamattomasti ASCVD: hen ja ovat tämän prosessin pääasiallisia ajureita. Statiinit olivat kahden ja puolen vuosikymmenen ajan etuoikeutetussa asemassa; niitä pidettiin tehokkaimpana LDL-kolesterolilääkkeitä ja ASCVD-tapahtumia vähentävänä lääkeaineryhmänä, johon ei liittynyt muita lääkeaineita. IMPROVE-IT-tutkimus aloitti uuden aikakauden, jossa LDL: n alentaminen muilla kuin statiinilääkkeillä on osoittanut kykenevänsä lisäämään statiinihoidon etuja58. Tämä on tuonut uutta energiaa uusien kolesterolia alentavien strategioiden keksimiseen. Viime vuosikymmenen aikana tutkijat ovat onnistuneesti yhdistäneet geneettisiä oivalluksia molekyylireitteihin, mikä mahdollistaa uuden luokan voimakkaiden LDL-kolesterolipitoisuutta alentavien lääkkeiden nopean kehityksen, proproteiinikonvertaasin subtilisin-kexin type 9 (PCSK9)-inhibiittorit 59–61. Näillä aineilla on mahdollisuus muuttaa ASCVD riskin vähentäminen, koska niiden valtava LDL-alentava teho62. Onko kuitenkin todennäköistä, että sydän-ja verisuonitautiepidemia saadaan pysäytettyä LDL: ää alentavalla aineella, joka alkaa yleensä silloin, kun potilas on lähellä ensimmäistä iskeemistä tapahtumaa tai on jo saanut sen? Emme usko. Todellinen vallankumous ehkäisyyn ja hallintaan ASCVD saapuu työkaluja, jotka kieltävät plakin kehitystä (tarvitaan suuri määrä suhteellisen nuoria ja terveitä yksilöitä) ja työkaluja, jotka aiheuttavat plakin regressio (tarvitaan potilailla, joilla on vakiintunut sairaus). Nämä työkalut vaikuttavat todennäköisesti parietaalisiin prosesseihin, kuten endoteelitoimintaan, tulehdusreaktioihin, makrofagien eloonjäämiseen ja poistumiseen sekä lipidien poistumiseen. Lopuksi tarkistaa, mikään kirjallisuudessa ennustaa saapumista näiden välineiden käytännössä lähiaikoina.