Se, mitä yskä vaatii karkottamaan limaa hengitysteistä

yskä on yksi yleisimmistä oireista lääkäriin hakeutumisessa (1, 2). Jos yskä aiheuttaa niin paljon vaivaa, sen on parasta olla sen arvoista, ja kliiniset todisteet ovat, että todellakin on. Potilaat, joilla on heikentynyt yskä johtuu neuromuskulaarisesta sairaudesta tai postoperatiivisesta sedaatiosta kärsivät korkea atelektaasi ja keuhkokuume, koska ei ole selvää eritteiden hengitysteistä, ja on näyttöä siitä, että kohonnut yskänrefleksi parantaa terveyttä (3, 4). Tärkein hengitysteiden eritteiden on limaa, ja, PNAS, Button et al. (5) analysoi biofysikaaliset vaatimukset yskä erottaa kiinni limaa hengitysteiden seinään. Ennen yksityiskohtiin sukeltamista kannattaa käydä läpi, mitä tiedetään liman biokemiasta ja yskän tuottamista voimista.

Lima on tärkeä suoja ulkomaailman aiheuttamia häiriöitä vastaan kosteilla epiteelipinnoilla koko kehossa, mukaan lukien silmät, hengitystiet, ruoansulatuskanava ja virtsatietulehdus. Sen merkitys paljastuu, kun limaeste toimii häiriöissä, kuten kuivissa silmissä tai tulehduksellisessa suolistosairaudessa. Lima on merkittävä ja proteaaninen aine, jonka ominaisuudet ovat viskoosin nesteen ja pehmeän elastisen kiinteän aineen rajalla. Sen ominaisuudet heijastavat ensisijaisesti muciiniglykoproteiinien (∼0,5% massasta) vuorovaikutusta veden (∼98%) ja suolojen (∼1%) kanssa. Pallomaisia proteiineja on myös normaalissa Limassa (∼0,5% massasta), mutta niillä ei ole suurta vaikutusta liman fysikaalisiin ominaisuuksiin, ellei niitä ja DNA: ta esiinny epänormaaleina määrinä patologisten prosessien aikana (3). Muciinit ovat hyvin suuria voimakkaasti glykosyloituneita molekyylejä, mikä selittää niiden innokkaat vuorovaikutukset veden kanssa. Eritetyt Limat polymeroituvat ketjuiksi ja verkostoiksi, jotka antavat limalle sen puolipitoisen koostumuksen. Liman fysikaaliset ominaisuudet ovat kuitenkin hyvin riippuvaisia mukkipitoisuudesta, laimean liman toimiessa nesteen tavoin ja tiivistyneen liman toimiessa kiinteän aineen tavoin (6). Lisäksi laimea lima on erinomainen voiteluaine, kun taas väkevä lima on liima (7 ⇓ ⇓ -10).

keuhkoissa limakerros siirtyy jatkuvasti perifeerisistä hengitysteihin hakkaamalla värekarvoja epiteelisoluihin, jotka ovat sekretoristen solujen välissä mosaiikkikuviossa (Kuva. 1, Alhaalla Oikealla). Hengitetyt hiukkaset ja taudinaiheuttajat laskeutuvat limakerrokseen ja siirretään värekarvojen avulla henkitorveen äänihuulten kautta ja sitten niellään ja poistetaan ruoansulatuskanavassa (Kuva. 1, Oikeassa Yläkulmassa). Topologisesti keuhko on sokea pussi,joten ilman hiukkasten ja taudinaiheuttajien puhdistumista liikkuvalla limakerroksella nämä materiaalit kertyisivät. Sen sijaan ruoansulatuskanava on avoin putki, jonka läpi hiukkaset ja taudinaiheuttajat kulkevat helposti. Limakerros syntyy limasienien erittymisestä pintaepiteelisoluista (viikuna. 1, alempi oikea) ja suuontelon rauhaset (ei kuvaa). Ciliary pelaajan on ensisijainen mekanismi puhdistuma limaa, yskä on varamekanismi, kun limaa kertyy hengitysteihin tai tarttuu hengitysteiden seinät (3, 11).

yskää on tutkittu paljon, joten sen mekanismi ja sen synnyttämät voimat tunnetaan hyvin (12). Yskä alkaa nopeasti inspiraatiota täyttää keuhkot ilmalla, jonka jälkeen sulkeminen glottis, supistuminen ulos lihaksia rintakehän ja vatsan luoda korkea intratoracic paine, ja äkillinen avaaminen glottis voimakkaasti karkottaa ilmaa suusta. Yskimisen aikana intratoraasinen paine voi nousta 200 cmH2O: een, joka sekä antaa ilmavirran vaikuttimen (jopa 8 L/S) että kaventaa Keski-hengitysteitä puristuksella (Kuva. 1, Keskioikealla) nopeuden maksimoimiseksi (jopa 28 000 cm / s tai 626 mi/h). Tämä karkottaa eritteet hengitysteistä ja nieluun (nieluun) (Kuva. 1, vasemmalla), jossa ne voidaan joko niellä tai odottaa. Tähän asti on ollut lähes täysin tuntematonta, miten yskän synnyttämä leikkausvoima vuorovaikuttaa hengitysteihin kiinnittyneen liman kanssa.

tämän ongelman ratkaisemiseksi, Button et al. (5) kehitti ensin käsitteellisen mallin, jossa kiinni oleva lima voitiin erottaa hengitysteiden seinämästä joko yhtenäisellä tai liimapuutteella. Koossapitämättömyyteen liittyy kiinnittyneen liman murtuminen fyysisesti rikkomalla Limat ja muut polymeerit Limassa, kun taas liimavirheeseen liittyy kiinnittyneen liman erottaminen taustalla olevien solupintojen glykokalyxista (KS.kuva 1 ref. 5). Seuraavaksi he asettivat kuorintatestauslaitteen, jolla he mittasivat voiman, joka tarvitaan tarttuneen limakerroksen kuorimiseen hengitysteiden epiteelisolukerroksesta testatakseen malliaan. Tätä järjestelmää käytettiin myös arvioimaan muciinipitoisuuden ja pH: n roolia määritettäessä liman koheesion ja tarttuvuuden lujuutta, ja havaittiin, että muciinipitoisuuden vaikutukset hallitsivat pH: ta näiden kahden parametrin fysiologisissa vaihteluväleissä. Lopuksi he arvioivat terapeuttisten modaliteettien vaikutuksia, kuten liman hydraatiota suolaliuoksella, musiinipolymeerilyysiä pelkistävällä aineella disulfidisidosten murtamiseksi ja koheesion ja tarttuvuuden vähentämistä pinta-aktiivisen aineen kanssa. Jokainen näistä modaliteeteista hyödytti yksinään käytettynä, ja nesteytyksen ja mucin lyysin yhdistelmä oli erityisen tehokas.

liikkuva limakerros on välttämätön nisäkkäiden keuhkojen puolustus, minkä osoittaa hiirten kuolema infektioon, tulehdukseen ja tukkeumaan, kun pääasiallinen erittyvä hengitysteiden mucin, Muc5b, poistetaan (13). Tämän puolustuksen merkitystä ihmisen terveydelle korostaa se, että muc5b: n yliekspressoiva alleeli on valittu niin voimakkaasti, että sitä esiintyy 20%: ssa valkoisista (14), mikä vastaa sirppihemoglobiinin alleelifrekvenssiä hyperendeemisen malarian alueilla. Myös samanlainen sirppi hemoglobiini, suoja tulee hintaan, koska MUC5B-overexpressing alleeli on merkittävä riskitekijä idiopaattinen keuhkofibroosia myöhään elämässä, luultavasti seurauksena epiteelisolujen progenitorikato aiheuttama proteostaasin stressiä tuottaa suuria määriä tämän suuren ja monimutkaisen molekyylin (14, 15).

paljon yleisempiä kuin muc5b: n hyperekspression aiheuttamat ongelmat keuhkofibroosissa ovat ne keskeiset roolit, joita liman toimintahäiriöllä on hengitysteiden ahtauttavissa sairauksissa, kuten astmassa, keuhkoahtaumataudissa (COPD) ja kystisessä fibroosissa (CF). Astmassa liman toimintahäiriöt johtuvat useimmiten toisen erittyvän hengitysteiden mucinin, MUC5ACIN, liikatuotannosta sekä plasman proteiinien epänormaalista esiintymisestä, jotka molemmat johtuvat tulehduksesta osana poikkeavaa taudinaiheuttajapuolustusta (16). CF: ssä liman toimintahäiriö johtuu kloridin ja bikarbonaatin riittämättömästä kulkeutumisesta hengitysteiden lumeniin, jotta muciini nesteytyisi ja laajenisi riittävästi (17). Keuhkoahtaumataudissa liman toimintahäiriö johtuu astmassa ja CF: ssä toimivien mekanismien yhdistelmästä sekä sädehoidon toimintahäiriöstä, jotka kaikki johtuvat tupakansavusta (3). Näissä häiriöissä limaa kertyy sekä suuriin keskus-hengitysteihin että pistokkeisiin pieniin perifeerisiin hengitysteihin. Keski-hengitysteihin kertynyt lima poistuu suhteellisen tehokkaasti yskällä, koska sillä tasolla ilmavirtaus on suuri eikä Lima ole yhtä väkevää kuin perifeerisissä hengitystulpissa. Kuitenkin pienissä hengitysteissä, ilmavirran aikana yskä kapenee pois perifeerisesti, ja keskittynyt lima tulee vaikutti. Astmaa sairastavilla potilailla tehty röntgenkuvaustutkimus on osoittanut, että perifeeriset hengitysteiden limatulpat säilyvät vuosia (18). Hengitystiet keskitason koko ja etäisyys henkitorven ovat, jos työtä kuin Button et al. (5) on todennäköisesti suurin vaikutus. Yskän hengitysteiden seinämiin tarttuvan liman tyhjentämiseen osallistuvien voimien huolellinen määrittely yhdistettynä uusien limahoitojen vuorovaikutusten analysointiin näiden voimien kanssa antaa meille mahdollisuuden saada monimutkaisen biologisen puolustusmekanismin edut, joka on liman puhdistuma, samalla kun minimoidaan liman toimintahäiriön haittavaikutukset (19).

alaviitteet

• ↵1email: bdickey{at}mdanderson.org.

• Tekijäosuudet: B. F. D. kirjoitti paperin.

• kirjoittaja ilmoittaa, ettei hänellä ole eturistiriitaa.

• katso seuraartikkeli sivulta 12501.