sepelvaltimoiden vakuudet

sydän-ja verisuonitautien (CVD) tärkeitä riskitekijöitä on tunnistettu, mutta ne eivät selitä, miksi jotkut ateroskleroosipotilaat oireilevat ja oireilevat toistuvasti ja toiset eivät. Sepelvaltimoiden ateroskleroosin laajuuden lisäksi (muun muassa) elinten herkkyys iskemian episodeille on todennäköisesti tärkeää. Elin voi olla vähemmän herkkä iskemian episodeille, jos hyvin kehittyneet sivulliset alukset toimittavat riittävän verenkierron. Valitettavasti joillakin elimillä tai jopa joillakin yksilöillä ei näytä olevan hyvin kehittyneitä vakuusastioita, jos niitä ylipäätään on kehitetty. Tällä hetkellä ei ole selvää, miksi yksilöiden välillä on eroja kyvyssä kehittää riittävää vakuuskiertoa. Yksilöiden mahdollisuuksia kehittää sepelvaltimoiden vakuuskiertoa on toistaiseksi laiminlyöty laajalti, mutta sillä voi olla merkittävä rooli sydänlihaksen haavoittuvuuden määrittämisessä.

tässä artikkelissa ehdotamme, miksi sepelvaltimoiden vakuudet ovat tärkeitä ja miksi tätä yksilöllistä mahdollisuutta kehittää vakuuksia olisi pidettävä sydämen haavoittuvuuden ylimääräisenä indikaattorina. Lisäksi tarkastelemme taustatekijöitä, joilla on merkitystä sepelvaltimon verensaannissa.

sepelvaltimoiden Vakuuskierto: nykytiedon mukaan

sepelvaltimoiden vakuuskierto eli ”luonnolliset ohitukset” ovat anastomoottisia yhteyksiä ilman välissä olevaa kapillaarikerrosta saman sepelvaltimon osien ja eri sepelvaltimoiden välillä (Kuva 1).1 Sivukierto tarjoaa mahdollisesti tärkeän vaihtoehtoisen verensaantilähteen, kun alkuperäinen astia ei tuota riittävästi verta.2 vakuuksien oikea-aikainen suurentaminen voi jopa välttää transmuraalisen sydäninfarktin ja kuoleman oireisilla potilailla.3 jo vuonna 1956 Baroldi et al4 osoittivat, että normaaleissa ihmissydämissä on syntymässä enimmäkseen korkkiruuvin muotoisia vakuuksia, joiden lumenin halkaisija on 20-350 µm ja pituudet vaihtelevat 1 tai 2 cm: stä 4 tai 5 cm: iin. Sydämissä, joilla oli tyypillisiä sepelvaltimotaudin löydöksiä ruumiinavauksessa, sepelvaltimoiden vakuuksien määrä lisääntyi, erityisesti tapauksissa, joissa oli ollut hitaasti kehittynyt sepelvaltimotukos.Akuuteissa sydäninfarkteissa todettiin 4 Avaskulaarista aluetta. Baroldi et al4 ehdottivat, että toiminnallinen sepelvaltimoiden vakuuskierto johtuu verisuonten hypertrofisesta kehityksestä, joka esiintyy tavallisissa sydämissä. Itse asiassa vuonna 1964 Fulton et al5 osoitti, että mitä pidempi angina-historia on, sitä suurempi on suuren kaliiperin sepelvaltimoiden vakanssien määrä kuoleman jälkeisessä tutkimuksessa. Kun lumenin läpimitan mittaukset muunnettiin verenkierron kyvyksi, muutaman suuren kanavan toiminnallinen merkitys oli ylivoimainen verrattuna suureen määrään pieniä kanavia. Sen jälkeen on tehty paljon tutkimusta, jonka tavoitteena on ymmärtää sivullisten verisuonten kasvun mekanismeja: vaskulogeneesiä, angiogeneesiä ja arteriogeneesiä.6-12vasculogeneesilla tarkoitetaan verisuonten kasvun alkutapahtumia, joissa endoteelisolujen esiasteet (angioblastit) vaeltavat erillisiin paikkoihin, erilaistuvat paikan päällä ja kokoontuvat kiinteiksi endoteelijänteiksi, joista muodostuu myöhemmin pleksi endokardiaaliputkilla.10 termiä angiogeneesi käytettiin aiemmin kuvaamaan uusien kapillaarien muodostumista itämällä olemassa olevista postkapillaarisista venuluksista.9 tällä hetkellä angiogeneesiä pidetään näiden primitiivisten alusten myöhempänä kasvuna, laajentumisena ja remodelointina monimutkaiseksi, kypsäksi verisuoniverkoksi.10 lopuksi arteriogeneesi viittaa olemassa olevien (sivullisten) arteriolien muuttumiseen toiminnallisiksi (lihaksikkaiksi) sivullisiksi valtimoiksi, kun paksu lihaksikas Turkki lisätään, jolloin hankitaan viskoelastisia ja vasomotorisia ominaisuuksia.10

riskitekijät, laukaisevat tekijät ja sydänlihaksen haavoittuvuus

CVD: n riskitekijät

ateroskleroosin patogeneesistä tiedetään paljon 13 sekä häiriön alkamisen ja etenemisen riskitekijöistä.14 CVD: hen voimakkaasti liittyviä tekijöitä ovat (mm.) Ikä, miessukupuoli, tupakointi, kohonnut seerumin kolesteroli, häiriintynyt hiilihydraattiaineenvaihdunta ja kohonnut verenpaine.Tämä tieto ei kuitenkaan riitä ennustamaan riittävästi CVD: n alkamista ja etenemistä sekä (uusien) iskeemisten oireiden ilmaantumista. Sekundaarisella ehkäisyllä pyritään näiden riskitekijöiden havaitsemiseen ja hoitoon ateroskleroottisen prosessin etenemisen hidastamiseksi ja sairastuvuuden ja kuolleisuuden ehkäisemiseksi.Silti useimmilla oireisen CVD: n saaneilla potilailla on samantasoisia perinteisiä riskitekijöitä, ja kaikilla on ateroskleroosia enemmän tai vähemmän.

todennäköisesti sepelvaltimoiden ateroskleroosin laajuuden lisäksi elinten herkkyys iskemiakohtauksille on tärkeää. Näin ollen myös muilla tekijöillä voi olla merkitystä: erityisesti vakuuksien kiertoliikkeellä. Elin voi olla vähemmän herkkä iskemian episodeille, jos se saa riittävästi verenkiertoa hyvin kehittyneiltä sivullisilta aluksilta. Sepelvaltimoiden vakuudet voivat siten suojata sydäntä ja estää iskeemisiä sydäntapahtumia.

Trigger Factors

vuoteen 1986 mennessä Oliver18 oli ottanut käyttöön järjestelmän, jossa oli yhteenveto tärkeimmistä tekijöistä sydän-ja verisuonitapahtumien esiintymisessä ateroskleroosin esiintyessä: sepelvaltimon ateroskleroosi, trigger factors ja sydänlihaksen haavoittuvuus (kuva 2).18 ateroskleroosin tai haavoittuvan sydänlihaksen esiintymisen itsessään ei tarvitse johtaa oireisten tapahtumien esiintymiseen. Tässä vaiheessa laukaisevilla tekijöillä voi olla tärkeä rooli. Laukaisevat tekijät ovat tekijöitä, jotka edistävät ateroskleroosin jo vaarantamien valtimoiden nopeaa tukkeutumista, mikä ”laukaisee” sepelvaltimon virtauksen ja iskemian äkillisen vähenemisen.18 vaikka tämä on erityisen selvää sepelvaltimotaudin osalta, tämä koskee todennäköisesti iskeemisten tapahtumien esiintymistä myös muissa verisuonissa, kuten aivoissa. Laukaisevien tekijöiden käsite on elintärkeä ateroskleroottisen CVD: n viimeisen vaiheen ymmärtämisessä, kun se siirtyy oireettomasta oireilevaan sairauteen—vaiheeseen, jossa tromboosi on keskeinen.14 plakin repeämä, johon liittyy tromboosi, on tärkein syy akuutteihin sepelvaltimotautioireisiin, mukaan lukien epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti ja sydänperäinen äkkikuolema.19 monet mekaaniset ja biologiset tekijät osallistuvat plakin stabiilisuuden määrittämiseen ja plakin repeämiseen johtavaan prosessiin, mukaan lukien (muun muassa) plakin arkkitehtuuri (kuitumaisen korkin paksuus, lipidiytimen sijainti), mekaaniset voimat (leikkausjännitys, toistuva muodonmuutos), solunulkoinen matriisibiologia (synteesi ja hajoaminen) ja tulehdus.20 äskettäin, Moons et al19 osoitti, että kudostekijä, voimakas käynnistäjä hyytymisen kaskadi, voi olla avainasemassa määritettäessä plakin trombogeenisuutta.

trombogeenisten tekijöiden lisäksi myös muut ehdokkaat voivat toimia laukaisevina tekijöinä, vaikka ne voivat lopulta vaikuttaa trombogeneesiin, kuten sympaattisen hermoston toiminta, vasoaktiiviset hormonit, tupakointi ja psykososiaalinen stressi.14,21

sydänlihaksen haavoittuvuus

yhtä tärkeä on sydänlihaksen herkkyyden käsite sepelvaltimon virtauksen vähenemisestä johtuville iskemiakohtauksille. Iskeemisen kohtauksen keston tai vaikeusasteen on ylitettävä tietty kynnysarvo, jotta voidaan aiheuttaa kliinisiä tapahtumia, kuten äkillinen sydäninfarkti tai jopa sydänperäinen äkkikuolema. Tämä kynnysarvo riippuu sydänlihaksen herkkyydestä iskemialle, joka määräytyy (muun muassa) sen suojaustason mukaan—esimerkiksi sivullisen verenkierron läsnä ollessa.

tällä hetkellä on vain vähän menetelmiä, joilla voidaan yksinkertaisesti mitata sydänlihaksen herkkyys iskemialle, joka johtuu äkillisestä verenkierron osittaisesta tai täydellisestä vähenemisestä.18,17 tärkeitä tekijöitä, joiden on osoitettu vaikuttavan negatiivisesti sydänlihaksen haavoittuvuuteen, ovat vasemman kammion hypertrofia (LVH), diastolinen sydämen vajaatoiminta ja aikaisempi sydäninfarkti. Nämä ehdot ovat usein läsnä vanhemmilla yksilöillä.14,22 LVH altistaa iskemialle useiden mekanismien kautta.23 on riittämätön sepelvaltimoiden kasvu suhteessa lihasmassaan, mikä vähentää kapillaaritiheyttä. Lisääntynyt seinämän paksuus lisää epikardiaalisen endokardiaalin etäisyyttä, mikä johtaa suurempaan transmuraaliseen subendokardiaalisen perfuusion paineen menetykseen ja pienempään subendokardiaalisen perfuusion paineeseen. Sepelvaltimon remodeling tapahtuu lisääntynyt mediaalinen paksuus ja perivaskulaarinen fibroosi. Tämä johtaa sepelvaltimoiden verisuonten lepoäänen muuttumiseen ja kykyyn lisätä sydänlihaksen perfuusiota ja sepelvaltimoiden virtausta sekä hapen tarpeen kasvuun vastauksena stressiin. Syntyy noidankehä, jossa LVH altistaa iskemialle, iskemia aiheuttaa sydämen rentoutumisen liioitellun heikkenemisen LVH: lla, ja tämä puolestaan pahentaa subendokardiaalisen iskemian vakavuutta.

muita sydänlihaksen haavoittuvuuteen vaikuttavia tekijöitä ovat tupakointi, krooninen munuaisten vajaatoiminta, diabetes mellitus, systeeminen hypertensio, rajoittava kardiomyopatia (useimmiten amyloidoosi), aorttaläpän ahtauma ja hypertrofinen kardiomyopatia.

sepelvaltimon Vakuuskierron taustatekijät

sydänlihasiskemia

uusiutuvan ja vaikean sydänlihasiskemian oletetaan stimuloivan sepelvaltimon vakuuskierron kehittymistä.2 Takeshita et al24 ehdottivat, että sepelvaltimoiden kollateraalit kehittyvät vasteena ajoittaiselle sydänlihasiskemialle ja että nämä kollateraalit säilyvät, vaikka ne suljetaan levossa, jotta ne voivat välittömästi toimia sepelvaltimon okkluusiossa rekrytoinnin jälkeen. Herlitz ym. 25 osoittivat, että kroonista angina pectorista (AP) ennen akuuttia sydäninfarktia sairastaneilla potilailla oli pienempi infarkti kuin potilailla, joilla oli lyhytkestoinen angina pectoris (AP) ennen akuuttia sydäninfarktia. Heillä oli kuitenkin suurempi 1 vuoden kuolleisuus ja suurempi riski sairastua uudelleen. Tämä todennäköisesti johtuu näiden potilaiden laajemmasta sepelvaltimotaudista (CAD), johon liittyy suurempi kuolemanriski. Lisäksi se, että kroonisesta infarktista kärsivillä potilailla oli pienempiä infarkteja, saattaa jättää heidät suuremmalle riskialueelle, ja siten he sairastuisivat todennäköisemmin uudelleen.25 sydänlihasiskemia sinänsä voi olla riittävä ärsyke sepelvaltimoiden vakuuskehityksen aikaansaamiseksi mahdollisesti biokemiallisten signaalien kautta, mukaan lukien angiogeenisten kasvutekijöiden vapautuminen.2 altistuminen alhaisille happipitoisuuksille sekä in vitro että In vivo aiheuttaa verisuonten endoteelikasvutekijän (VEGF) mRNA: n kertymistä.10 Myös monet muut angiogeneesiin suoraan tai välillisesti osallistuvat geenit säätelevät hypoksian seurauksena—muun muassa VEGF-reseptorit ja muuntava kasvutekijä (TGF) – β. Transkriptiokompleksi, joka koostuu hypoksian indusoituvista tekijöistä, auttaa lisäämään useiden angiogeneesiin ja solujen eloonjäämiseen osallistuvien geenien ilmentymistä.10 sivullisten valtimoiden kasvu arteriogeneesin kautta ei kuitenkaan riipu iskemiasta.Ei-hypoksisessa kudoksessa kehittyy 8,11 sivullista valtimoa. Siinä missä angiogeneesiä indusoi hypoksia, arteriogeneesiä indusoi leikkausstressin lisääntyminen. Myös molempiin prosesseihin liittyvät kemokiinit ja kasvutekijät eroavat toisistaan. Angiogeneesiä indusoivat tekijät (mm.TGF-α, VEGF ja emäksinen fibroblastikasvutekijä ) indusoivat endoteelisolujen proliferaatiota, kun taas arteriogeneesiä stimuloivat tekijät (mm. TGF-β, granulosyytti-makrofagiyhdyskuntaa stimuloiva tekijä ja b-FGF) indusoivat myös sileälihassolujen proliferaatiota.11

painegradientti ja Leikkausjännitykset

arteriogeneesi välittyy mekaanisesti leikkausjännitysten lisääntymisen kautta.11 esimerkiksi pääruokintavaltimon hemodynaamisesti merkityksellisen ahtauman tapauksessa syntyy painegradientti ja sivulliset valtimot rekrytoidaan. Ahtaumaan kohdistuvan valtimopaineen distaalisen vähenemisen vuoksi verenkierto jakautuu uudelleen olemassa olevien arteriolien kautta, jotka nyt yhdistävät korkean paineen matalapainealueeseen.2,11 tämä johtaa lisääntyneeseen virtausnopeuteen ja siten lisääntyneeseen leikkuurasitukseen ennalta olemassa olevissa sivullisissa valtimoissa, mikä johtaa endoteelin huomattavaan aktivoitumiseen, solujen adheesiomolekyylien säätelyyn ja makrofageiksi muuttuvien monosyyttien lisääntyneeseen kiinnittymiseen. Tämän jälkeen tapahtuu useita morfologisia muutoksia ja verisuonten uudelleenmuodostumista.11,10

kasvutekijät

eri kasvutekijät ja kemokiinit osallistuvat angiogeneesiin ja arteriogeneesiin.Näitä ovat VEGF, TGF-α ja hapan fibroblastikasvutekijä (a-FGF) angiogeneesissä; ja GM-CSF, monosyytti chemoattractant protein-1 (MCP-1), ja TGF-β arteriogeneesissä. Joillakin kasvutekijöillä on merkitystä molemmissa prosesseissa: esimerkiksi B-FGF ja pdgf (trombosyyttipohjainen kasvutekijä).11,10 iskeemisessä kudoksessa on osoitettu useiden angiogeenisten tekijöiden ja niiden reseptorien tehostunut ilmentyminen.10 päinvastoin, heikentynyt sivukierto diabeteksessa, hyperlipidemiassa ja ikääntymisessä on liittynyt angiogeenisten tekijöiden vähentyneeseen ilmentymiseen.Useissa tutkimuksissa on raportoitu verenkierrossa esiintyvien angiogeenisten tekijöiden lisääntymisestä potilailla, joilla on iskeeminen sydänsairaus, aivohalvaus tai raaja iskemia, todennäköisesti vasteena kudosiskemialle ja vammalle.12 lopuksi, Sasayama et al2 havaitsivat, että syöttösolut liittyvät neovaskularisaatioon lisäämällä endoteelisolujen siirtymistä varhaisimpana tapahtumana kapillaarikertymän muodostumisessa. He jopa ehdottivat iskeemisen sydänsairauden hoitamista lääkkeillä (hepariini) sepelvaltimoiden vakuuskierron edistämiseksi. Siitä lähtien tämä terapeuttisen angiogeneesin ja arteriogeneesin käsite on herättänyt paljon huomiota.11 mielenkiintoisia tuloksia on äskettäin julkaistu terapeuttinen angiogeneesi perifeerisessä valtimosairaudessa parantamalla vakuuksien kehitystä antamalla angiogeenisiä kasvutekijöitä.27, 28 iskeemisessä sydänsairaudessa varhaiset tutkimukset, joissa käytettiin rekombinanttiproteiineja tai verisuonten kasvutekijöitä koodaavia geenejä, osoittivat rohkaisevia tuloksia kliinisestä paranemisesta ja viittasivat sydänlihaksen perfuusion lievään paranemiseen hoidetulla alueella. Myöhemmissä tutkimuksissa ei kuitenkaan pystytty osoittamaan hoitovaikutusta.11,12

Vakuuskierto ja ennuste

sepelvaltimoiden vakuudet voivat auttaa suojaamaan sydänlihasta potilailla, joilla on sydäninfarkti. Ne rajoittavat sydänlihasiskemiaa sepelvaltimotukoksen aikana potilailla.29 Fukai et al30 – tutkimuksessa havaittiin, että hyvin kehittyneet sepelvaltimoiden vakuudet voivat minimoida infarktialueen ja ennustaa elinkelpoisen sydänlihaksen esiintymistä potilailla, joilla on ollut ANTEROSEPTAALINEN sydäninfarkti. Sabia ja al31 osoittivat, että sydänlihas voi säilyä elinkelpoisena pitkään potilailla, joilla on äskettäin akuutti sydäninfarkti ja infarktista johtuva sepelvaltimo tukkeuma, jos vakanssit ovat läsnä. Sydänlihaksen elinkelpoisuus näytti liittyvän infarktissa esiintyvään sepelvaltimoiden rinnakkaisverenkiertoon. Akuutin sydäninfarktin tapauksessa sepelvaltimon vakanssit voivat pidentää aikaa, joka on käytettävissä sepelvaltimon reperfuusioon asti.32,33

Vakuuskierto voidaan visualisoida sepelvaltimoiden varjoainekuvauksessa.34 varjoainetäytteen aste angiografiassa on ollut yhteydessä AP: hen ja aiemman sydäninfarktin laajuuteen potilailla, joilla on sydäninfarkti.29,30 vastaavasti vakuuksien täyttöaste voisi ennustaa jäljellä olevan elinkelpoisen sydänlihaksen esiintymistä potilailla, joilla on vanha sydäninfarkti.30 tutkimuksia, joissa tutkitaan vakuuksien laajuutta ja toimintaa vaskulaariseen lopputulokseen vaikuttavina ennustavina tekijöinä, ei kuitenkaan ole juurikaan saatavilla. Vasta äskettäin, Antoniucci et al35 julkaisi tutkimuksen merkityksestä preintervention angiografisia todisteita sepelvaltimoiden vakuuskiertoa potilailla akuutti sydäninfarkti, joille tehtiin ensisijainen pallolaajennus tai stenting 6 tunnin kuluessa oireiden alkamisesta. 6 kuukauden kohdalla kuolleisuus oli pienempi potilailla, joilla oli sepelvaltimoiden vakuuskierto kuin potilailla, joilla ei ollut vakuuksia, eikä sillä ollut selvää vaikutusta kliinisiin tuloksiin.35

tässä tutkimuksessa kuitenkin tarkastellaan vain sepelvaltimotautia akuuttia sydäninfarktia sairastavilla potilailla. Myös seurannan kesto oli melko lyhyt. On selvää, että tarvitaan kardiovaskulaarisia päätepistetutkimuksia pitkäaikaisseurannoilla, joissa tutkitaan toissijaista määrää ja toimintaa vaskulaariseen lopputulokseen vaikuttavina ennustavina tekijöinä potilailla, joilla on merkittävä ateroskleroosi.

me oletamme, että yksilöiden mahdollisuuksia kehittää vakuuksia tulisi pitää ylimääräisenä osoituksena sydämen haavoittuvuudesta. Kyky kehittää vakuuksia on todennäköisesti tärkeä vastaus verisuonten okklusiiviseen tautiin ja määrittää osittain iskeemisen kudosvaurion vakavuus.

johtopäätös

yksilöiden mahdollisuus sairastua sepelvaltimoiden vakuuskiertoon on usein laiminlyöty, mutta sillä voi olla suuri merkitys sydänlihaksen haavoittuvuudessa. Hyvin kehittyneet sepelvaltimoiden kollateraalit voivat auttaa suojaamaan sydänlihasta infarktilta iskemian aikana ja voivat pidentää rajoitettua määrää arvokkaita ”kultaisia tunteja” akuutin sydäninfarktin alkamisesta onnistuneeseen sepelvaltimon reperfuusioon. Lupaavia tuloksia on äskettäin julkaistu geeniterapiasta CVD: ssä edistämällä vakuuksien kehitystä angiogeenisten kasvutekijöiden avulla. Vakuuksien aseman määrittämiseksi iskeemisiin tapahtumiin johtavissa mekanismeissa potilailla, joilla on merkittävä ateroskleroosi, tarvitaan kuitenkin sydän-ja verisuonitautien päätepistetutkimuksia pitkäaikaisseurannoilla, joissa tutkitaan vakuuksien laajuutta ja toimintaa vaskulaaristen tulosten ennustavina taustatekijöinä. Tämä voi viitata uusiin mahdollisuuksiin uusiutuvien tapahtumien ehkäisyyn potilailla, jotka kärsivät CAD: stä, tai tapahtumien ehkäisyyn niillä, joilla on pitkälle edennyt sepelvaltimoiden ateroskleroosi.

alaviitteet