huipputason syöpätutkimus keskittyy usein tarkan tarkasti pieniin geneettisen koodin vaihteluihin. Se muistuttaa kirjoitusvirheiden työstämistä puhelinluettelossa. Joten viime kesänä, kun tutkijat paljastivat, että voi olla merkittävä ero paksusuolen syöpä, joka syntyy oikealla puolella kehon vs. syntyvät vasemmalla puolella, onkologit sai hyvin utelias tämän ilmeisesti paljon yksinkertainen löytö.
on jo vuosien ajan havaittu, että oikeanpuoleista kolorektaalisyöpää sairastavilla potilailla oli huonommat hoitotulokset kuin niillä, joilla oli vasemmanpuoleinen sairaus. Kukaan ei tiennyt miksi, ja vaikka oli olemassa joitakin todisteita molekyylien eroista, jotka perustuivat siihen, missä paksusuolen syöpä syntyi, konsensusoletus vaikutti järkevältä: oikeanpuoleiset potilaat menestyivät huonommin, koska heidän sairautensa oli vähemmän todennäköistä saada kiinni varhaisessa vaiheessa.
uloste on oikealla puolella nestemäisempää ja suoli on suurempi. ”Otaksuimme, että oireisiin tarvittaisiin kehittyneempi syöpä oikealla puolella”, selittää kalifornialaisen Helen Diller Family Comprehensive Cancer Centerin ruuansulatuskanavan onkologi Alan Venook. Potilaat, joilla oli oikeanpuoleinen kasvain, saivat siten todennäköisemmin diagnoosin myöhemmässä vaiheessa olevasta sairaudesta. Serendipisyys sai Venookin miettimään uudelleen vasen vastaan oikea. Hänet kutsuttiin huhtikuussa 2016 Cornell Medical Schooliin muistoluennolle vuonna 2007 kuolleen Giuseppe-syöpiin erikoistuneen Scott Wadlerin kunniaksi. Tutkiessaan puhettaan Venook löysi vuonna 2001 tutkimuksen, joka osoitti viiden kuukauden eron selviytymisessä vasemman-ja oikeakätisten paksusuolen syöpien välillä. ”Se räjäytti tajuntani”, Venook sanoo. Koska lehden terapiaohjelma oli vanhentunut, tutkimus ei koskaan saanut ansaitsemaansa huomiota.
Venook oli motivoitunut tutkimaan uudelleen tietoja, joita hän oli auttanut luomaan johtavana tutkijana syöpä-ja Leukemiaryhmässä B / Southwest Oncology Group 80405, tutkimuksessa, jossa oli tutkittu joitakin yhdistelmähoitoja metastasoituneeseen kolorektaalisyöpään. Se oli yksi niistä tuhansista yleisesti nimettömistä tutkimuksista, jotka vähä vähältä edistävät syövän hoitoa.
tutkimus 80405 oli suurelta osin valmis vuoteen 2014 mennessä, mutta siinä ei ollut koskaan tutkittu, mistä syöpä oli saanut alkunsa. ”Meille ei ollut tullut mieleen, että sillä olisi merkitystä”, Venook sanoo. ”Emme saaneet tuota tietoa juuri yhdestäkään tuon aikakauden tutkimuksesta.”Kuuden viikon ajan pieni ryhmä kävi läpi yli tuhat potilastietoa ja kaivoi esiin ensisijaisen sairauden sijainnin paksusuolesta.
kun he juoksivat numeroita, erot hyppäsivät pois sivulta. Tarkistaakseen asian hän tutki muita tutkimuksia. ”Se räjäytti tajuntani. Minulla ei ollut aavistustakaan, että se oli näin iso ero, Venook sanoo.
kollegat olivat yhtä uteliaita, kun Venook esitteli analyysinsä vuonna 2016 (sitä ei ole vielä julkaistu). Potilailla, joilla on metastaattinen kolorektaalisyöpä, hän havaitsi, sivullisuus primaarikasvaimen sisällä paksusuolessa näyttää vaikuttavan sekä eloonjäämiseen ja tehokkuutta yleisesti käytettyjen biologisten aineiden Avastin (bevasitsumabi) ja Erbitux (setuksimabi), jotka on suunniteltu häiritsemään muodostumista verisuonia, jotka ruokkivat kasvain, ja kasvutekijän reseptorin signalointi. Vasemmanpuoleista tautia sairastavilla potilailla kokonaiselinajan mediaani oli 33 kuukautta, kun oikeanpuoleista tautia sairastavilla potilailla se oli 19, 4 kuukautta. Ja vertailu Avastin ja Erbitux osoitti, että Erbitux saattaa itse asiassa olla haitallista potilaille, joilla on oikeanpuoleinen kasvaimia.
koska tutkimusta ei alun perin ollut suunniteltu sivullisuuden tutkimiseen, tutkijat uskovat, että lisätutkimuksia tarvitaan vahvistuksen saamiseksi. Mutta asia on GI onkologit. ”Useimmat meistä uskovat, että tämä löydös voi muuttaa käytäntöä”, sanoo Mohamed Salem Washingtonissa sijaitsevan Georgetownin yliopiston Lombardi Comprehensive Cancer Centeristä.
paksusuolen syövän ymmärtäminen
anatomisesti paksusuoli eli paksusuoli näyttää yhdeltä elimeltä, yhtenäiseltä palalta ihmisen putkistoa. Paksusuolen syövän seulonnan ensisijainen työkalu oli vuosien ajan sigmoidoskooppi, joka katsoo vain paksusuolen vasenta puolta. Lähtökohta: ei polyypit-mahdollisesti precancerous kasvaimet-vasemmalla puolella tarkoitti, että oikea paksusuoli olisi kunnossa, koska enemmän syöpiä ei, itse asiassa, syntyä peräsuolessa, tai vasemmalla puolella paksusuolen. Tämä oli lopulta vääräksi, yksi syy, miksi kolonoskopia, joka voi tutkia koko paksusuolen, on nyt suosinut monet tarjoajat. Joustavaa sigmoidoskopiaa käytetään edelleen seulonnassa, mutta se tehdään viiden vuoden välein verrattuna joka vuosikymmeneen kolonoskopiassa.
itse asiassa kaksoispisteen molemmat sivut syntyvät alkion eri osista. Jokainen solu kehossa polveutuu ensimmäisestä munasolun ja siittiön välisestä fuusiosta, mutta alkion kasvaessa nämä solut alkavat kehittyä eri suuntiin. Joistakin soluista tulee ihoa, kun taas toisista soluista tulee aivojen hermosoluja. Joistakin soluista tulee oikea paksusuoli, kun taas toisista tulee vasen paksusuoli. Oikea paksusuoli tulee keskeltä suolesta, kun taas vasen paksusuoli tulee takaruumiista, ja niillä on erilaisia verivarastoja. Vasemmalla ja oikealla puolella olevat solut toimivat hieman eri tavalla, ja siksi, vaikka niillä on samat geenit, ne kaikki eivät välttämättä ole kytköksissä ilmaisemaan samaa proteiinijoukkoa. ”Se ei tarkoita, että niiden geenien ilmentymäkuviot olisivat välttämättä erilaisia, mutta olisi varmasti uskottavaa, että ne ovat”, Venook sanoo.
on myös oletettu, että mikrobiomilla, joka vaikuttaa elimistön toimintaan, on merkitystä. Mikrobiomi koostuu kaikista geeneistä, jotka kuuluvat ihmisessä ja sen pinnalla elävien mikrobien (lähinnä bakteerien) kokoelmaan. Valtaosa GI: n mikrobiomista sijaitsee paksusuolessa, jossa se on jatkuvasti vuorovaikutuksessa immuunijärjestelmän kanssa suolen limakalvon kautta. Se voi vaikuttaa paksusuolen sisällön kemialliseen koostumukseen, mukaan lukien se, mikä imeytyy kehoon, mutta mikrobiomi on liikkuva kohde: erilainen paksusuolen eri osissa, erilainen jokaisessa ihmisessä ja erilainen ajan myötä. ”Mikrobiomia on paksusuolisyövässä hyvin vaikea ymmärtää”, Venook sanoo. Sitä häiritsevät myös paksusuolen syövän diagnosointi ja hoito. ”Tämä on musta laatikko. Epäilemättä tämä on tärkeää, mutta emme vain tiedä miten.”
vaikka paksusuolisyöpä on tyypillisesti iäkkäiden ihmisten sairaus, Salem raportoi ”hälyttävän löydöksen:” viimeisten 10-15 vuoden aikana 20-49-vuotiailla potilailla paksusuolen syöpä on lisääntynyt. Ja vaikka kolorektaalisyöpä on kaiken kaikkiaan hieman vähentynyt, oikeanpuoleisen paksusuolen syövän esiintymistiheys näyttää olevan kasvussa. Mutta oikeisto / vasemmisto-jako on monimutkaisempi kuin vain potilaat, joilla on vasemmanpuoleinen sairaus, pärjäävät hieman paremmin. Vasemmanpuoleista sairautta on hieman enemmän kuin oikeanpuoleista. Oikeanpuoleista tautia sairastavat potilaat ovat myös yleensä vanhempia ja todennäköisemmin naisia.
Oikeanpuoleinen tauti on myös hienovaraisesti erilainen: kehittyneempi, isommat kasvaimet, jotka näyttävät erilaisilta ja joilla on erilaisia kemiallisia merkkejä.
tieto sivullisuudesta tulee myös sen jälkeen, kun käsityksemme paksusuolisyövästä on muuttunut merkittävästi. Koska kykymme purkaa kasvainten genetiikkaa ja molekyylibiologiaa on tullut sekä halvemmaksi että tehokkaammaksi, paksusuolen syöpä on nyt tunnustettu useammaksi kuin yhdeksi sairaudeksi. Geenimutaatiot, kuten HER2 ja BRAF, joita voidaan kohdentaa lääkkeillä, ovat vain osa kuvaa, sillä asiantuntijat ovat oppimassa, että kasvaimen yleinen biologia on tärkeää myös hoidon suunnittelussa. Vuonna 2015 tutkijat jakoivat taudin niin sanottuihin ”konsensusmolekyylisiin alatyyppeihin:” CM1, CM2, CM3 ja CM4.
tämän uuden luokitusjärjestelmän ja vasemman / oikean tietoisuuden välillä tulevat kliiniset kokeet ovat lupaavampia kuin koskaan. Ensimmäisten tehtävien joukossa on sivullisuuden selvittäminen. ”Meidän tehtävämme on selvittää, mihin se on sijaissynnyttäjä”, Venook sanoo. ”Onko se itsenäinen ennustaja vai jotain voodoota, jota emme ymmärrä?”
”mahdolliset tulevat kliiniset tutkimukset stratifioivat potilaita puolen mukaan”, Salem lisää.
uusien ideoiden soveltaminen
mutta voidaanko tätä tietoa nyt käyttää? Ensinnäkin on tärkeää ymmärtää, että oikeanpuoleinen sairaus ei ole kuolemantuomio. ”Potilaat ovat sanoneet, että minulla on oikeanpuoleinen syöpä. Olen mennyttä, Venook sanoo. ”Nämä ovat yleistyksiä, nämä ovat keskiarvoja. Ryhmässä on potilaita, jotka pärjäävät hyvin.”Jos oikeanpuoleinen sairaus saadaan kiinni riittävän ajoissa, se on yleensä yksinkertaisempaa kuin vasemman puolen paksusuolen syöpä.
vaihtoehtoisesti tieto voi olla lohdullinen joillekin vasemmanpuoleisesta sairaudesta kärsiville. Vaikka C. Damon Hecker, Virginia-pohjainen johtaja, oli keskellä chemo hänen vaiheessa 3 paksusuolen syöpä, hänen vaimonsa, Karen, teki suurimman osan perheen koulutus, lukeminen lehtiartikkeleita ja yhteyden Colon Town ja muiden potilaiden yhteisöissä. Kun hän sai tietää oikean ja vasemman välisestä erosta, hän välitti uutisen onnellisena miehelleen — se oli loppujen lopuksi yksi rohkaisevimmista tilastoista, kun hänen vasenta paksusuoltaan menetettiin lähes puoli metriä.
”en antanut s*** a, ollakseni rehellinen”, hän tunnustaa — sytostaattihoidot iskivät rajusti. ”Olin melko keskittynyt muihin asioihin, mutta se auttoi häntä.”Hän on samaa mieltä: ”etsit aina särmää.”
kun tauti on metastasoitunut, hoitovaihtoehdot muuttuvat. Salem ja Venook käyttävät nyt sivullisuutta yhtenä muuttujana monista, tapauskohtaisesti.
ensinnäkin tieto siitä, että Erbitux on riskialttiimpi oikeanpuoleisille potilaille, enteilee pitkällä aikavälillä hyvää. ”Lääkärinä ensimmäinen ohjenuora on olla vahingoittamatta potilasta”, Salem sanoo. Myös potilaan ajatukset elämänlaadusta ja hoidon kunnianhimosta ovat erittäin tärkeitä. Riittävän usein-ja ilman vahvistettuja ohjeita, jotka viittaavat siihen, että Erbituxia ei käytetä oikeanpuoleisissa paksusuolen syövissä-hoidon valintaan vaikuttavat sivuvaikutukset, kuten halu välttää ihottumaa tai aiemmat sairaudet, kuten verenpainetauti. Erbituxia ei myöskään käytetä Kras-mutaatioita sisältävissä paksusuolen syövissä.
”emme pysty parantamaan useimpia paksusuolisyöpäpotilaita”, Salem myöntää. ”Silti kokonaiselossaolon mediaani on kasvanut 20 vuoden takaisesta puolesta vuodesta lähes kolmeen vuoteen. Suurin muutos on se, että meillä on enemmän lääkkeitä. On tärkeää saada kaikki hoitolinjat. Mitä enemmän vaihtoehtoja, sitä paremmin pärjäät.”
Oikeanpuoleinen tauti saattaa tarkoittaa myös kliinisten tutkimusten valitsemista. ”Saatamme kohdella sinua aggressiivisemmin”, Venook sanoo. Rintasyöpälääke Herceptin, joka kohdistuu HER2-proteiinin yliekspressioon, on nyt koekäytössä paksusuolen syövän vuoksi,ja immuunihoitovaihtoehdot kukoistavat. Eikä kestä kauan, että tutkimusyhteisö sisällyttää vasemman / oikean dynamiikan ja uudet molekyylitason alatyypit lukuisiin uusiin kokeisiin.
”Tämä on syy varmistaa, että olet yhteydessä tai todella käyt lääkärissä suuressa keskuksessa”, Venook sanoo. ”Tämä on evoluutio, ja he ovat ihmisiä, jotka tietävät siitä.”
Salem on samaa mieltä: ”kliiniset tutkimukset antavat mahdollisuuden vuoden 2018 terapiaan.”