Abstrakti
statiiniin liittyvä nekrotisoiva autoimmuunimyosiitti (Nam) on autoimmuunisairaus, jolle on ominaista vakava akuutti proksimaalisen lihaksen heikkous, erittäin korkea kreatiniinikinaasi (CK) ja huomattava myofiberin nekroosi sekä vähäinen lymfosyyttinen infiltraatio lihasbiopsiassa. Toisin kuin itserajoitteinen statiinimyopatia, tämä tila vaatii yleensä aggressiivista immunomodulaatiohoitoa auttaakseen toipumista ja ehkäistäkseen tulevaa vammaisuutta. Tässä tapausselostuksessa esittelemme potilaan, jolle kehittyi etenevä lihasheikkous atorvastatiinin käytön jälkeen vuoden ajan. Alustavassa esityksessä hänen KREATIINIKINAASIARVONSA oli 28 000 U/L. hänellä diagnosoitiin statiineihin liittyvä NAM, ja hän aloitti suuriannoksisen laskimonsisäisen solumedroli -, mykofenolaatti-ja IV-immunoglobuliinihoidon (IVIG). Hänellä todettiin posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma (Pres), jonka arvellaan olevan mahdollisesti viivästynyt IVIG-haittavaikutus. IVIG-hoito lopetettiin, ja potilas sai tukihoitoa. Puolen vuoden seurannassa hänen lihasvoimansa ja näkökykynsä paranivat merkittävästi.
1. Johdanto
statiiniin liittyvää myopatiaa on historiallisesti pidetty statiinien käyttöön liittyvänä itsestään rajoittuvana kokonaisuutena. Viime vuosikymmenen aikana on kuitenkin tunnistettu statiineihin liittyvä myopatia, jonka ominaisuudet poikkeavat itsestään rajoittuvasta sairaudesta; tätä immuunivälitteistä kokonaisuutta kutsuttiin aluksi statiinin indusoimaksi immuunivälitteiseksi nekrotisoivaksi myopatiaksi (IMNM) ja nykyisin yleisesti statiineihin liittyväksi nekrotisoivaksi autoimmuunimyosiitiksi (Nam). Tämän tyyppinen myopatia vaatii yleensä aggressiivista immunosuppressiota tai immunomodulaatiohoitoa kortikosteroideilla ja/tai laskimoon annettavaa immunoglobuliinia (IVIG). Vaikka IVIG on yleensä hyvin siedetty ja sen on osoitettu edistävän korkeita toipumisasteita , se ei ole riskitöntä . Tässä tapausselostuksessa esittelemme potilaan, jolle kehittyi posteriorinen reversiibeli enkefalopatiasyndrooma (Pres), jonka arvellaan olevan mahdollinen viivästynyt haittavaikutus, kun IVIG-hoitoa annettiin statiinihoitoon liittyvän NAM: n hoitoon.
2. Tapausesittely
53-vuotias nainen, jolla on aiemmin ollut tyypin 2 diabetes mellitus, hyperlipidemia ja masennus, esitettiin päivystykseen etenevänä molemminpuolisena heikkoutena 6 kuukauden aikana. Hän raportoi heikkoudesta, joka alkoi hänen alaraajoistaan ja eteni sitten hänen yläraajoihinsa, vaikuttaen pääasiassa hänen proksimaaliseen lihasvoimaansa. Hänellä ei ollut siihen liittyvää tunnottomuutta tai pistelyä, kuumetta, vilunväristyksiä, päänsärkyä, ihottumaa tai ihomuutoksia, nivelkipuja tai tuoretta vammaa. Hänen lääkkeitään olivat metformiini, glyburidi, aspiriini ja sertraliini. Hän käytti myös viimeisen vuoden ajan voimakasta statiinia ilman viimeaikaisia annosmuutoksia.
fyysinen tutkimus oli merkitsevä, kun oli kyse niskan, molemminpuolisten hartialihasten ja kvadricepsin heikentyneestä lihasvoimasta. Hän näytti horjuvan jaloillaan hieman levennetyllä kävelyllä. Syvät jännerefleksit, tunne ja koordinaatio olivat ehjät kaikissa raajoissa. Ensimmäiset laboratoriolaboratoriot olivat merkittäviä leukosytoosissa 12 500 K / cum, aspartaattiaminotransferaasissa (ASAT) 773 U/l, alaniinitransferaasissa (alat) 763 U/L, erytrosyyttien sedimentaationopeudessa (ESR) 35 mm/H, C-reaktiivisessa proteiinissa 24 mg/l ja kreatiniinikinaasin (CK) merkittävässä määrässä 28 000 U/l. ANA oli 1 : 80 titteri, jonka nukleolaarinen kuvio perustuu hep-2-epäsuoraan immunofluoresenssiin (if), ja anti-dsDNA-vasta-aine oli negatiivinen Crithidia luciliae IF-testissä (CLIFT). Potilaan lantion magneettikuvaus (MRI) paljasti laajan turvotuksen proksimaalisessa lantionlihaksessa, jonka symmetrinen jakauma vastaa myosiittia (Kuva 1). Lisäksi elektromyogrammi ja hermojen johtuminen tutkimus osoitti diffuusi ja aktiivinen ärtyvä myopatia, ja lihas biopsia vastus lateralis paljasti nekrotisoiva myopatia minimaalinen tulehduksellinen infiltraatti ja MHC1 immunosäilytys Yhdenmukainen NAM (kuva 2).
(a)
(b)
(a)
(b)
edellä mainittujen löydösten perusteella potilaalle aloitettiin suuriannoksinen suonensisäinen solumedroli, mykofenolaattimofetiili ja neljänä peräkkäisenä päivänä IVIG-lääkitys nekrotisoivan myosiitin (NM) hoitoon, minkä seurauksena kreatiniinikinaasi parani 8 000: een viikon hoidon jälkeen. Laajennettu myosiittipaneeli ja 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi-A (tunnetaan myös nimellä HMG-CoA-reduktaasi tai HMGCR)-vasta-ainetesti johti myöhemmin positiiviseen PM/Scl-100-vasta-ainetasoon (kvalitatiivinen immunoblotti, ARUP-laboratoriot) ja merkittävästi kohonneeseen hmgcr-vasta-ainetasoon (>200 yksikköä, semikvantitatiivinen entsyymi-immunologinen määritys, ARUP-laboratoriot), joka on yhdenmukainen statiinin kanssa. – liitännäisnimi.
noin viikon kuluttua potilaan hoitojaksosta potilaalle kehittyi akuutti molemminpuolinen näkökyvyn menetys ja oikean puolen hemineglekti. Pään magneettikuvaus (MRA) paljasti diffuusin valtimoiden kaventumisen ja epäsäännöllisyyden, joka on yhdenmukainen aivojen vasospasmin kanssa. Lisäksi hänellä oli signaalihäiriöitä-molemminpuolisissa etu -, päälai-ja takaraivolohkoissa, joissa oli diffuusiorajoitusta. Neuroradiologian konsultaatio osoitti, että potilaan neurologiset löydökset olivat yhdenmukaisia PRES: n kanssa (kuva 3), minkä epäiltiin liittyvän IVIG-hoidon viivästyneeseen reaktioon. Tämän jälkeen potilaalle annettiin nimodipiinia ja magnesiumia. Myöhemmät Sarjamuotoiset magneettikuvaukset ja neurologiset tutkimukset osoittivat radiologista ja kliinistä paranemista. Hänen näkönsä parani kuitenkin tuolloin vain minimaalisesti. Hänet kotiutettiin päivittäisellä mykofenolaattihoidolla ja lähetettiin kuntoutuslaitokseen jatkamaan lihasten vahvistamista ja väijyvää kävelyharjoittelua. Kuuden kuukauden seurannassa hänen fyysinen voimansa parani huomattavasti ja hänen näkökykynsä parani merkittävästi; hänen CK-arvonsa palautui normaalille tasolle.
3. Keskustelu
potilaan serologisten, histologisten ja kliinisten löydösten perusteella tehtiin statiineihin liittyvän NAM: n diagnoosi (anti-HMGCR-positiivinen alajoukko). Vaikka potilaalla oli positiivinen PM / Scl-100-vasta-aine ja NUKLEOLAARINEN ANA, hänellä ei ollut mitään lihasten ulkopuolista vaikutusta, kuten interstitiaalinen keuhkosairaus, tulehduksellinen nivelsairaus, mekaanikon kädet, sklerodaktyly tai Raynaud ’ n ilmiö, joka tyypillisesti näkyisi päällekkäisessä myosiitissa (OM), kuten OM, jolla on skleroderma. Toistaiseksi ei kuitenkaan tiedetä, tuleeko hänelle lisää oireita ajan myötä. Potilaat, joilla on idiopaattinen tulehduksellinen myopatia (IIM) tai autoimmuuni tulehduksellinen myosiitti (AIM), voidaan nyt rutiininomaisemmin luokitella niiden autovasta-ainemallin mukaan, joka liittyy erilaisiin sairausominaisuuksiin ja hoitovasteisiin ; emme kuitenkaan ole löytäneet tutkimuksia statiinihoitoon liittyvästä NAM: stä, jos potilaalla olisi samanaikaisesti sekä anti-HMGCR että anti-PM/Scl-100-vasta-aineita.
statiineihin liittyvä Nam on autoimmuunilihassairaus (ja IIM: n alatyyppi), jolle on ominaista huomattava myofiberin nekroosi ja Vähäinen lymfosyyttinen infiltraatio . Se liittyy vahvasti statiinialtistukseen ja HMG-CoA-reduktaasin vasta-aineen kehittymiseen, joskin sitä voi esiintyä myös potilailla, jotka eivät ole koskaan käyttäneet statiinia . Verrattuna itserajoitteiseen statiinimyopatiaan, statiineihin liittyvä NAM liittyy yleisemmin kliiniseen proksimaalisen lihasheikkouden tilaan, korkeampiin kreatiniinikinaasiarvoihin, HLA-DRB111:01-positiivisuuteen, EMG: n ärtyneeseen myopatiaan, magneettikuvauksessa havaittuun diffuusiin lihasödeemaan ja lihasnekroosiin, johon liittyy minimaalinen tulehdus lihasbiopsiassa . On tärkeää huomata, että alkamisaika vaihtelee ja voi tapahtua jopa vuosia statiinialtistuksen jälkeen . Pelkkä statiinihoidon lopettaminen NAM: ssa on usein riittämätöntä, sillä lihasvauriot ja nekroosi jatkuvat usein statiinihoidon lopettamisen jälkeenkin . Siksi useimmat potilaat tarvitsevat aggressiivista immunosuppressiota tai immunomodulaatiohoitoa, ja ensilinjan hoito sisältää suuriannoksisia kortikosteroideja ja/tai IVIG: tä sekä muita immunoterapioita, kuten metotreksaattia, atsatiopriinia, mykofenolaattia ja/tai rituksimabia, potilaskohtaisesti . On kiinnostavaa, että iällä näyttää olevan merkitystä hoitovasteeseen, sillä tuore kohorttitutkimus havaitsi nuorempien potilaiden sairastavan vakavampia sairauksia ja huonomman ennusteen verrattuna vanhempiin potilaisiin . Lisäksi näyttää siltä, että aikaisempi ja intensiivisempi hoito on yhteydessä parempiin tuloksiin . Tässä tapauksessa potilasta hoidettiin kortikosteroidien, IVIG: n ja mykofenolaatin yhdistelmällä hänen nuoremman ikänsä ja vaikean sairauden esiintymisen vuoksi. Tuoreessa tutkimuksessa on havaittu, että ihmisen anti-HMGCR-vasta-aineet voivat aiheuttaa lihasheikkoutta hiirissä ja näyttää olevan suoraan patogeenisiä lihaksiin nähden komplementtivälitteisen mekanismin kautta; näin ollen tulevaisuudessa plasmanvaihdolla ja komplementtikohdistushoidoilla voi olla merkitystä myös NAM: n hoidossa .
vaikka statiinihoitoon liittyvän NAM: n ohjaamiseksi ei ole tehty satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia, IVIG: n on osoitettu olevan suhteellisen turvallinen ja tehokas hoito tähän autoimmuunisairauteen . Yleisiä haittavaikutuksia ovat huonovointisuus, päänsärky ja vatsakipu, joskin nämä reaktiot ovat yleensä lieviä . IVIG: n on kuitenkin osoitettu liittyvän myös useisiin vakavampiin haittavaikutuksiin, kuten anafylaksiaan, verensiirtoon liittyviin keuhkovaurioihin ja tromboembolisiin tapahtumiin . Kirjallisuuskatsauksemme perusteella ei kuitenkaan ole julkaistu yhtään PRES-tapausta potilaalla, joka sai IVIG: tä statiinihoitoon liittyvän NAM: n hoitoon.
tässä tapauksessa potilaan Pres-taudin ensioire oli molemminpuolinen näönmenetys. Vaikka potilaalla oli ollut diabetes, laajentuneessa silmänpohjan tutkimuksessa ei havaittu retinopatiaa, verkkokalvoiskemiaa tai anteriorista näköhermoa. Silmänsisäiset paineet olivat normaaleissa rajoissa, ja molemminpuoliset sarveiskalvot ja linssi näyttivät normaaleilta. Lisäksi kiertoratojen magneettikuvaus ei ollut merkittävä, ja siinä näkyivät normaalit näköhermot eikä intrakonaalista massaa tunnistettu. Potilaan neuroradiografisten löydösten erotuksessa otettiin huomioon myös systeeminen vaskuliitti, joka liittyi potilaan vastikään diagnosoituun tulehdukselliseen myosiittiin; potilaalla oli kuitenkin hyperintensiteettileesioiden intervalli-eteneminen ennen niiden paranemista (mitä ei odoteta tapahtuvan kortikosteroidihoidon aikana). Kun otetaan huomioon normaalit silmäkuopan ja silmän rakenteet sekä epänormaalit kallonsisäisen kuvantamisen löydökset, tehtiin Pres-diagnoosi. Lisäksi potilaan kliininen kurssi viittaa siihen, että IVIG on saattanut liittyä potilaan PRES-taudin kehittymiseen. Potilaalle kehittyi IVIG-hoidon jälkeen molemminpuolisten takaraivoalueiden hyperintensiteettileesioita ja selkärangan epäsäännöllisyyksiä, jotka ovat samanlaisia kuin aiemmin raportoidut Pres-tapaukset IVIG-hoidon jälkeen (vaikka kirjallisuudessa oireiden ilmaantumisen ilmoitettu ajankohta on tyypillisesti aikaisempi, vaihdellen 24 tunnin kuluttua IVIG-hoidon aloittamisesta 4-7 päivän kuluttua IVIG-hoidon päättymisestä) . Hänellä ei myöskään ollut hypertensiivisiä jaksoja (tai akuutteja verenpaineen vaihteluita), munuaissairautta, infektion merkkejä tai oireita tai elektrolyyttihäiriöitä, jotka voisivat muuten selittää Pres: n kehittymisen .
Pres on neurologisten oireiden (tavallisimmin päänsärky, oksentelu ja näköhäiriöt) ja röntgenpoikkeavuuksien (tyypillisesti hyperintensiteettisignaalit T2-painotetulla MR-kuvantamisella erityisesti molemminpuolisilla takaraivoalueilla, jotka aiheuttavat näön menetyksen) määrittelemä oireyhtymä . Vaikka tämän sairausprosessin taustalla olevasta patofysiologiasta tiedetään vain vähän, on oletettu, että IVIG-infuusion aiheuttamat äkilliset muutokset plasman viskositeetissa, vasogeeninen turvotus ja aivojen vasospasmi voivat johtaa Pres: n kehittymiseen . PRES: n hoitoon kuuluu rikkoneen aineen lopettaminen (tässä tapauksessa IVIG-hoito oli jo suoritettu yli viikkoa ennen oireiden alkamista) ja tiukka verenpaineen hallinta koholla ollessa . Magnesium (usein alhainen potilailla, joilla on PRES) on annettava uudelleen ottaen huomioon sen (profylaktinen) antikonvulsiiviset ja vasodilatoivat vaikutukset . Lisäksi kalsiumantagonisteja tarvitaan joskus aivojen vasospasmin asettamisessa, kuten potilaallamme . Neurologisten merkkien ja oireiden paraneminen vaihtelee riippuen kuvantamisen vaikeusasteesta ja komplikaatioiden tyypistä (esim .vasogeenisen turvotuksen eteneminen sytotoksiseksi turvotukseksi ja iskemiaksi).
4.
tässä kliinisessä tapausraportissa on kuvattu kaksi epäiltyä lääkityksen aiheuttamaa haittavaikutusta (statiineihin liittyvä NAM ja IVIG: n aiheuttama PRES) yhdellä potilaalla. Toivomme, että tämä raportti toimii tärkeänä muistutuksena siitä, että jokaisella lääkkeellä voi olla haittavaikutuksia (yleisiä, harvinaisia ja epätyypillisiä), että jokaisen lääkityksen riskit ja hyödyt on otettava huomioon ja että jopa kriittisten terapeuttisten lääkityshoitojen epätavalliset/epätyypilliset haittavaikutukset on tunnistettava varhaisessa vaiheessa, jotta potilaan hoitotulokset voidaan optimoida.
eturistiriidat
kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.
kiitokset
kirjoittajat haluavat kiittää tohtori William H. Yong, MD, patologian ja laboratoriolääketieteen professori, David Geffen School of Medicine UCLA: ssa tämän tapauksen histopatologisten kuvien tarjoamisesta ja tulkitsemisesta.