suun kautta annetun D2-vitamiinilisän kliininen vaikutus psoriaasiin: kaksoissokkoutettu, satunnaistettu, lumekontrolloitu tutkimus

Abstrakti

Tausta. Suun kautta otettavaa D-vitamiinilisää on tutkittu rajallisesti satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa psoriasiksessa, erityisesti Aasiassa, ja tulokset ovat epävarmoja. Tavoite. Selvittää suun kautta annettavan D-vitamiinilisän kliinistä vaikutusta psoriaasiin. Menetelmä. Psoriaasipotilaat satunnaistettiin saamaan D2-vitamiinia 60 000 IU tai saman näköisiä lumelääkettä kerran 2 viikossa 6 kuukauden ajan. Ensisijainen tulos oli Psoriasis Area and Severity Index (PASI) – pistemäärän paraneminen 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidosta. Seerumin 25(OH)D -, kalsium -, fosfaatti -, lisäkilpirauhashormoni-ja C-reaktiivisen proteiinin pitoisuuksia ja haittavaikutuksia seurattiin. Tilastollisessa analyysissä käytettiin chi-neliötestiä, Fisherin tarkkaa testiä, opiskelijan t-testiä ja Spearmanin korrelaatioanalyysiä. Tulos. Seulotuista 50 koehenkilöstä 45 kelpuutettiin ja satunnaistettiin oraalisen D2-vitamiinin ryhmään (n=23) tai plaseboryhmään (n = 22). Ilmoittautumishetkellä Pasin pistekeskiarvo oli 4,45 ja 26.7 prosentilla potilaista oli D-vitamiinin puutos. 3 kuukauden kohdalla suun kautta otetun D2-vitamiinin ryhmässä PASI parani merkitsevästi enemmän kuin lumelääkeryhmässä (Pasi-paranemisen keskiarvo: 1, 43 vs.-0, 33, p-arvo=0, 034; Pasi-paranemisen keskiarvo%: 34, 21% vs.-1, 85%, p-arvo=0, 039). Keskimääräinen seerumin 25 (OH) D-pitoisuus oli merkitsevästi suurempi suun kautta otettavaa D-vitamiinia saaneessa ryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (27, 4 vs. 22, 4 ng/mL, p-arvo=0, 029). Seerumin 25 (OH) D-pitoisuudet korreloivat merkitsevästi kääntäen PASI-pisteiden kanssa 6 kuukauden seurannassa. Kaiken kaikkiaan ei havaittu merkittäviä haittavaikutuksia. Päätelmä. Suun kautta annettu D2-vitamiinilisä psoriaasipotilailla nosti seerumin D-vitamiinitasoa ja paransi hoitotulosta merkittävästi ilman, että haittavaikutukset lisääntyivät. Koerekisteröinti. Tämä tutkimus on rekisteröity Thaimaan kliinisten tutkimusten rekisteriin TCTR20180613001.

1.

psoriaasi on krooninen immuunivälitteinen tulehduksellinen ihosairaus, jolla on monimutkainen patogeneesi. Psoriatic ihovaurioita johtuvat hyperproliferatiivinen orvaskesi epänormaali erilaistuminen. Tulehdusinfiltraatti koostuu pääasiassa dendriittisoluista, makrofageista ja verinahan T-soluista . Iho toimii sekä D-vitamiinin biosynteesin tapahtumapaikkana että D-vitamiinitoiminnan kohde-elimenä. D-vitamiinilla on rooli luun ja kalsiumin aineenvaihdunnassa, ja se on tärkeä keratinosyyttien proliferaation, erilaistumisen ja apoptoosin säätelyssä. Kliiniset ja laboratoriokokeet vahvistivat, että 1, 25-dihydroksivitamiini D3 (1, 25(OH)2D3) edistää tehokkaasti ihmisen viljeltyjen keratinosyyttien terminaalista erilaistumista ja vähentää proliferaatiota annosriippuvaisesti . Lisäksi D-vitamiinilla on rooli T-solujen proliferaation estämisessä ja säätelevien T-solujen indusoimisessa . Ajankohtaisia d-vitamiinianalogeja on tutkittu vuodesta 1985 ja osoitettu olevan tehokkaita psoriaasissa; siksi niitä on käytetty standardihoitona vuosikymmeniä .

psoriaasi on monijärjestelmä tulehduksellinen sairaus, johon liittyy useita liitännäissairauksia, kuten nivelpsoriaasi, lihavuus, metabolinen oireyhtymä, sydän-ja verisuonitaudit sekä aivoverenkiertohäiriöt . Useat tutkimukset osoittivat, että verenkierrossa 25 hydroksi-D (25(OH)d) – pitoisuus oli merkitsevästi pienempi psoriaasipotilailla kuin terveillä verrokeilla . Poikkeavalla d-vitamiiniaineenvaihdunnalla voi olla rooli psoriaasin patogeneesissä . D-vitamiinin vaikutuksesta aasialaisilla psoriaasipotilailla on toistaiseksi vain vähän tietoa. Teimmekin tutkimuksen, jossa selvitimme sen tehoa psoriasikseen thaimaalaisilla potilailla ja sen vaikutusta D-vitamiiniaineenvaihduntaan.

2. Potilaat ja menetelmät

paikallinen eettinen toimikuntamme hyväksyi tämän tutkimuksen ja se rekisteröitiin Thaimaan kliinisten tutkimusten rekisteriin, tutkimusnumeroon TCTR20180613001. Kaikki potilaat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Tutkimus toteutettiin hyvän kliinisen tutkimustavan ohjeen sekä Helsingin julistuksen mukaisesti. Tämä tutkimus oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka tehtiin marraskuun 2016 ja marraskuun 2017 välisenä aikana Thammasatin yliopistollisessa sairaalassa Pohjois-Bangkokin taajamassa Thaimaassa. Tutkimukseen otettiin viisikymmentä potilasta, jotka eivät olleet saaneet tyydyttävää vastetta samanaikaisella psoriaasipotilaan hoidolla. Tutkimukseen osallistui 45 potilasta. Tutkimukseen otettiin mukaan potilaat, joilla oli krooninen plakkityyppinen psoriaasi, 18-70-vuotiaat potilaat ja lievä psoriaasi (Psoriasis Area and Severity Index score <10). Poissulkukriteerit olivat potilaat, jotka saivat systeemistä hoitoa tai valohoitoa 30 päivää ennen tutkimukseen osallistumista; potilaat, joilla oli maksan vajaatoiminta, munuaisten vajaatoiminta tai syöpä. ; ne, jotka saavat immunosuppressiivista lääkitystä tai kemoterapiaa, D-vitamiinia, kalsiumlisää, bisfosfonaatteja, epilepsialääkkeitä ja antikoagulantteja; ne, joilla on ollut hyperkalsemia, munuaiskivitauti ja lisäkilpirauhastauti; raskaana olevat naiset; ja imettävät naiset.

2, 1. Hoito

potilaat satunnaistettiin käyttämällä tietokoneella luotua neljän hengen lohkoa saamaan suun kautta D2-vitamiinia (kalsiferolikapselit, brittiläinen apteekki, Samutprakarn, Thaimaa) tai lumelääkettä. Interventio oli kolme D2-vitamiinikapselia (20 000 IU/kapseli) joka 2.viikko 6 kuukauden ajan. Lumelääkeryhmään osallistuneet saivat kolme identtisen näköistä lumelääkettä kahden viikon välein 6 kuukauden ajan. Tutkijat, hoitava lääkäri ja potilaat olivat kaikki sokeita hoidon jakamiselle. Potilaan tämänhetkisessä psoriaasihoidossa ei havaittu muuta muutosta kuin tutkittu interventio tutkimusjakson aikana.

3. Tulokset ja seuranta

3. 1. Ensisijaiset ja toissijaiset tulokset

ensisijainen tulos oli PASI-pisteiden paraneminen 3 ja 6 kuukauden yhtäjaksoisen hoidon jälkeen. Toissijaisia tuloksia olivat D-vitamiinin puutoksen ja vajaatoiminnan esiintyvyys osallistujilla sekä seerumin 25(OH)d-pitoisuuden paraneminen 3 ja 6 kuukauden kuluttua hoidosta. D-vitamiinin puutos määriteltiin seerumin 25(OH) d-vitamiinitasoksi <20 ng/ml ja D-vitamiinin puutos seerumin 25(OH) d-vitamiinitasoksi 21-29 ng/ml . Seerumin 25 (OH) D-pitoisuudet arvioitiin kemiluminesenssimenetelmällä. Muiden laboratorioarvojen muutoksia, mukaan lukien seerumin kalsium, fosfaatti, lisäkilpirauhashormoni ja C-reaktiivinen proteiini (CRP), seurattiin 3 ja 6 kuukauden hoidon aikana. Myös haittavaikutuksia seurattiin.

3, 2.

seuranta ensimmäisellä käynnillä, lähtötilanteen auringolle altistuminen, D-vitamiinin saanti ravinnosta, painoindeksi (BMI), oheissairaus ja nykyiset lääkkeet, mukaan lukien psoriaasilääkkeet, kirjattiin kyselylomakkeella. Psoriaasipotilaat valokuvattiin, ja yksi ihotautilääkäri arvioi Pasi-pisteet lähtötilanteessa, 3 kk ja 6 kk. Seerumin 25(OH)D: n, lisäkilpirauhashormonin, kalsiumin, fosforin, kreatiniinin ja CRP: n pitoisuudet mitattiin lähtötilanteessa 3 ja 6 kuukauden kohdalla. Seurantakäynneillä tutkittiin kliinisiä haittatapahtumia. AE määriteltiin joko uuden oireen tai merkin ilmaantumiseksi tai lähtötilanteessa olevan oireen tai merkin pahenemiseksi. Tutkimuksen aikana jokaiselle potilaalle tehtiin kaksi viikkoa puhelimitse muistutuksia, joiden avulla seurattiin hoidon noudattamista ja arvioitiin mahdollisia lääkitysmuutoksia.

4. Tilastollinen analyysi

otoskoko laskettiin tyypin I virheellä 95% ja teholla 90%. Oraalisen D-vitamiinin ryhmässä Pasi-muutoksen odotettiin olevan keskimäärin 50% Perez A. et al-tutkimuksen mukaan. tutkimus . Arvioimme Pasi-muutoksen prosentuaaliseksi keskiarvoksi plaseboryhmässä 25%. Kun otetaan huomioon, että keskeyttäneiden osuus oli 25%, vaadittujen tutkimusväestön kokonaismäärä oli 46.

molempien ryhmien PASI-pisteiden paraneminen analysoitiin intention-to-treat-analyysillä. Molempien ryhmien PASI-pisteiden keskimääräisten parannusten vertailut analysoitiin opiskelijan t-testillä, chi-square-testillä ja Fisherin tarkalla testillä, ja haittavaikutusten demografisia ominaisuuksia ja frekvenssejä verrattiin oppilaiden t-testillä. Seerumin 25(OH)D-tason ja PASI-pistemäärän välinen korrelaatio määritettiin Spearmanin Rho-korrelaatioanalyysillä. Mantel Haenszelin testiä käytettiin vertailemaan osuuksia ryhmien sisällä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen SPSS: n versiota 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). Tilastollinen merkitsevyys määriteltiin p-arvoksi <0, 05.

5. Tulokset

seulottiin viisikymmentä potilasta. Tutkimuksista suljettiin pois viisi potilasta, joista 3 kieltäytyi osallistumasta ja 2 käytti systeemisiä immunosuppressiivisia lääkeaineita sairaustietojensa vuoksi. Lopulta 45 potilasta valittiin ja satunnaistettiin d-vitamiiniryhmään (23 potilasta) tai lumelääkeryhmään (22 potilasta) (kuvio 1).

potilaiden lähtötilanteen ominaispiirteet ja demografiset tiedot on esitetty taulukossa 1. Ryhmien välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa keski-iässä, painoindeksissä eikä psoriaasin hoitoon käytetyissä lääkityksissä. Lähtötason seerumin 25(OH)D-pitoisuuksien keskiarvo ei poikennut tilastollisesti merkitsevästi ryhmien välillä (D-vitamiiniryhmä: 24, 77±5, 42 ng/mL verrattuna plaseboryhmään: 24, 13±7, 74 ng/mL, p=0, 75). Hieman yli neljäsosalla potilaista (26,7%) oli D-vitamiinin puutos tutkimukseen osallistumishetkellä, ja yli puolella potilaista (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. Suun kautta annetun D2-vitamiinin teho psoriaasiin

3 kuukauden seurantajakson aikana D-vitamiiniryhmän keskimääräinen Pasi-arvo laski 4, 68±3, 12: sta 3, 11±2, 43: een, mikä merkitsi 34, 21±35, 24 prosentin paranemista, kun taas lumelääkkeen PASI-keskiarvo nousi 4, 21±2, 53: sta 4, 73±3, 94: ään, mikä merkitsi leesioiden pahenemista-1, 85 ±66, 73% (Taulukko 2). Suun kautta otettavan D-vitamiinin ryhmässä 38,1% saavutti PASI50: n ja 14,3% oli saavuttanut PASI75: n, kun taas lumelääkeryhmässä 11,8% saavutti pasi50: n ja 11,8% saavutti pasi75: n yhtä lailla. D-vitamiiniryhmässä PASI parani merkitsevästi enemmän kuin lumeryhmässä (p=0.039) (kuva 2). Tämä paraneminen jatkui d-vitamiiniryhmän potilailla. Kaksi plaseboryhmän potilasta suljettiin tutkimuksen ulkopuolelle psoriaasin pahenemisen vuoksi. Toinen heistä tarvitsi valohoitoa ja toinen lisälääkitystä taudin hillitsemiseksi.

Figure 2

6 kuukautta kestäneessä seurannassa D-vitamiiniryhmän PASI-pisteiden keskiarvo laski jatkuvasti 2, 39±1, 97: ään, mikä merkitsi 42, 79±3, 62%: n paranemista lähtötasoon verrattuna. Plaseboryhmän PASI-pisteiden keskiarvo laski 3, 35±2, 49: ään, mikä merkitsi 21, 57±53, 22%: n paranemista (Taulukko 2). Vaikka keskimääräinen PASI-paraneminen ei ollut tilastollisesti merkitsevästi erilainen näiden kahden ryhmän välillä kuuden kuukauden seurantajaksolla (p=0, 055), d-vitamiiniryhmässä Pasi-pistemäärä parani enemmän kuin lumelääkeryhmässä. D-vitamiiniryhmän potilaista 47, 6%: lla ja 23, 8%: lla oli kliininen hoitovaste ja he saavuttivat pasi50: n ja PASI75: n. Plaseboryhmässä 31, 3% potilaista saavutti PASI50: n ja 25% potilaista saavutti PASI75: n. 25 (OH) D-taso korreloi merkittävästi ja kääntäen koko tutkimuksen PASI-pistemäärän kanssa 6 kuukauden kohdalla (r=-0, 359, p=0, 029) (kuva 3). D-vitamiinipuutosta sairastavien potilaiden osuus d-vitamiiniryhmässä laski merkittävästi (P≤0, 001) 17, 4 prosentista 0 prosenttiin, kun taas lumeryhmässä, jossa D-vitamiinistatus oli normaali, D-vitamiinistatus laski merkittävästi (P≤0, 001) 18, 2: sta 12: een.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Suun kautta annetun D2-vitamiinin vaikutus veren kemiallisiin pitoisuuksiin

lähtötilanteessa yli 80%: lla kunkin ryhmän potilaista oli seerumin 25(OH)D-taso <30 ng / ml. Seerumin 25(OH)D-tasossa ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä (p=0, 24). Kolmen kuukauden kuluttua d-vitamiiniryhmän keskimääräinen seerumin 25(OH)d-pitoisuus nousi hieman 24, 77±5, 42 ng/mL: sta 26, 61±6, 38 ng/ml: aan. Plaseboryhmässä seerumin 25(OH)D-tason keskiarvo pysyi lähellä lähtöarvoa (24, 38±7, 89 ng/mL). Keskimääräinen 25 (OH) D-taso ei poikennut tilastollisesti merkitsevästi näiden kahden ryhmän välillä tässä seurantatutkimuksessa. 6 kuukauden kohdalla keskimääräinen seerumin 25 (OH) D-pitoisuus oli tilastollisesti merkitsevästi korkeampi D-vitamiiniryhmässä kuin lumelääkeryhmässä (27, 39±5, 89 ng/mL vs. 22, 44±7, 28 ng/mL, p=0, 029). Yhdelläkään d-vitamiiniryhmän potilaalla ei ollut D-vitamiinin puutosta 6 kuukauden seurannassa, ja tämä oli tilastollisesti merkitsevästi erilainen verrattuna lumelääkeryhmään (0, 0% vs. 43, 8%, p=0, 003) (Taulukko 3, kuva 4).

muiden kemiaa koskevien testien tuloksissa, mukaan lukien lisäkilpirauhashormonin, kalsiumin, fosforin ja CRP: n pitoisuudet, ei ollut tilastollisesti merkitsevää muutosta lähtöarvoihin verrattuna. Lisäkilpirauhashormonitaso laski hieman 6 kuukauden seurannassa (lähtötilanne: 62, 36±25, 04 pg/ml, 3 kuukautta: 63, 09±21, 47 pg/ml ja 6 kuukautta: 52, 651±8.87 pg / ml) d-vitamiiniryhmässä, mutta näiden kahden ryhmän välillä ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa. Kalsium-ja fosforipitoisuudet pysyivät molemmissa ryhmissä lähellä lähtötasoa tutkimusjakson aikana. Hyperkalsemiasta ei raportoitu.

5, 3. Suun kautta annetun D2-vitamiinilisän

haittatapahtumat olivat kaiken kaikkiaan vähäisiä. Kolmen kuukauden seurannassa yksi potilas ilmoitti uneliaisuutta d-vitamiiniryhmässä ja kaksi potilasta ilmoitti pahoinvointia sekä D-vitamiini-että lumelääkeryhmässä. 6 kuukauden seurannassa ei havaittu haittavaikutuksia. Vakavia haittavaikutuksia ei havaittu tutkimusjakson aikana.

6. Keskustelu

tutkimuksemme osoitti D-vitamiinilisän hyödyn psoriaasipotilailla, mikä määritettiin Pasi-pisteytyksellä 3 kuukauden seurannassa. Tämä havainto oli yhdenmukainen aiempien tutkimusten kanssa . Teimme satunnaistetun, kaksoissokkoutetun, lumekontrolloidun tutkimuksen edustavassa kirjossa lievää psoriaasia sairastavia thaimaalaisia potilaita; kaikilla oli PASI-pisteet < 10. Kahden viikon välein annetusta täydentävästä D-vitamiinista 60 000 IU oli merkittävää hyötyä thaimaalaisilla potilailla, joilla oli lievä psoriaasi, joka näytti kestävän kuusi kuukautta. Potilaiden pieni määrä saattoi selittää 6 kuukauden kohdalla havaitun voimakkaan paranemissuuntauksen (P=0, 055). Ei-merkittävä ero 6 kuukauden kohdalla saattoi johtua tutkimuksemme psoriasiksen vaikeusasteesta, joka oli lievä (PASI-pisteet <10). Enemmän tapauksia eri sairaus vakavia enemmän tulehdusta voi esiintyä tilastollisesti merkitsevä ero. Havaitsimme kuitenkin, että seerumin 25(OH)d-pitoisuudet korreloivat merkittävästi kääntäen koko ryhmän PASI-pisteiden kanssa 6 kuukauden seurannassa. Korkeampi 25 (OH) D-taso liittyi psoriaasin lievempään vaikeusasteeseen.

D-vitamiinilla on useita kliinisiä etuja luuston ja kalsiumin homeostaasin säätelyssä sekä immunomodulatorisissa vaikutuksissa. D-vitamiinin hyödyistä kroonisissa tulehdus -, autoimmuunisairaus-ja tartuntataudeissa on yhä enemmän näyttöä . Aiemmat tutkimukset D-vitamiinista psoriaasissa ovat tuottaneet ristiriitaisia tuloksia. Avoimen suunnittelun tutkimus Morimoto et al. leesiot paranivat merkitsevästi 76%: lla potilaista, jotka saivat suun kautta 1 alfa-hydroksi-D3-vitamiinia. Useat tutkimukset ovat kertoneet psoriaasin parantuneen suun kautta otettavalla d-vitamiinilisällä , mutta yksikään niistä ei ollut samanlainen kaksoissokkoutettu RCTs kuin meillä. Ingram et al. päättelivät, että D3-vitamiinilisän hyötyä psoriaasille ei voitu määrittää, mutta he havaitsivat myös merkittävän käänteisen suhteen PASI-pistemäärän ja 25(OH)D-pitoisuuden välillä. Toinen RCT Jarrett et al. kertoi, että suun kautta otetussa D-vitamiinissa ei havaittu merkitsevää eroa Pasi-ryhmässä lumelääkeryhmään verrattuna lievässä psoriaasissa. Heidän tutkimuksensa ei sulkenut pois potilaita, joilla oli muutoksia psoriasislääkityksessään, lähtötilanteen PASI-pisteiden keskiarvo oli 3, joka oli alhaisempi kuin meidän potilaillamme, eivätkä kirjoittajat arvioineet 25(OH)D-pitoisuutta 12 kuukauden tutkimuksen aikana, joten he eivät pystyneet päättelemään syytä pieneen PASI-paranemiseen molemmissa ryhmissä.

on näyttöä siitä, että psoriaasipotilailla seerumin 25(OH)D-pitoisuus oli merkitsevästi pienempi kuin terveillä verrokeilla ja D-vitamiinin puutoksen esiintyvyys (<20 ng / ml) oli merkitsevästi suurempi psoriaasipotilailla kuin verrokeilla . Tutkimuksemme osoitti, että D-vitamiinin puutosta sairastavien potilaiden osuus oli lähtötilanteessa suurempi, mikä on lähes viisinkertainen verrattuna Thaimaan väestön 5,7 prosentin esiintyvyyteen . Nämä havainnot viittaavat siihen, että psoriaasipotilailla voi olla D-vitamiinin puutosriski. Joissakin tutkimuksissa on havaittu yhteyksiä D-vitamiinia sitovan proteiinigeenin polymorfismin ja D-vitamiinin puutoksen tai D-vitamiinireseptorin geenin polymorfismin sekä ajankohtaisten d-vitamiinianalogien vasteen välillä . Optimaalinen lisäannos D-vitamiinin immunomodulatorisen vaikutuksen indusoimiseksi on vielä tuntematon ja vaihtelee monissa tutkimuksissa. Valitsimme 60,000 IU joka 2 viikkoa, mikä vastaa 4,285 IU päivässä; tämä annos on sisällä 4,000-10,000 IU / vrk, joka on hyvin siedetty ja suosittelema Institute of Medicine and Endocrine Society suositus .

tutkimuksemme rajana oli vain lievää psoriaasia sairastavien pieni otoskoko ja mukaan ottaminen.

7. Johtopäätökset

tutkimuksemme osoitti lievän psoriaasin paranevan suun kautta otetulla D2-vitamiinilisällä, seerumin 25(OH)d-pitoisuuden suurenemisen, D-vitamiinin puutoksen vähenemisen ja hyvän siedettävyyden. Tietomme viittaavat siihen, että D2-vitamiini on hyvä lisähoito tavanomaiseen hoitoon. Lisätutkimuksissa olisi tutkittava suurempien annosten tehoa ja D2-vitamiinin pitempää kestoa kohtalaisen vaikeassa ja vaikeassa psoriaasissa, jotta voitaisiin määrittää, olisiko D-vitamiini sopiva lisähoito.

tiedon saatavuus

Kaikki tämän tutkimuksen aikana tuotetut tai analysoidut tiedot sisältyvät tähän julkaistuun artikkeliin. Tämän tutkimuksen aikana luodut/analysoidut aineistot ovat saatavissa vastaavalta tekijältä perustellusta pyynnöstä.

Disclosure

Tämä tutkimus esiteltiin Thaimaan Royal College of Physicians–yliopiston 34.vuosikokouksessa 26. -28. Huhtikuuta 2018.

eturistiriidat

kaikki kirjoittajat ilmoittavat, ettei heillä ole eturistiriitoja.

kiitokset

tätä tutkimusta rahoitti THAMMASATIN yliopiston tutkimusrahasto tu Research Scholarin alaisuudessa, sopimusnumero 2/49/2560. Olemme erittäin kiitollisia potilaille, jotka suostuivat osallistumaan tähän tutkimukseen. Bob Tayloria kiitetään käsikirjoituksen tarkistamisesta.