La réaction exhaustive de méthylation et de dégradation de Hofmann
Cette réaction est également appelée réaction d’élimination de Hofmann. Il a été beaucoup utilisé dans la détermination de la structure de composés organiques contenant un atome d’azote aminé. Il a été appliqué à l’étude de la structure de nombreuses amines naturelles complexes, telles que les alcaloïdes, après que son utilité a été appréciée.
La séquence réactionnelle exploite le fait que la plupart des hydroxydes d’ammonium quaternaires se décomposent au chauffage pour donner une amine tertiaire, une oléfine et de l’eau. Bien entendu, un composé tel que l’hydroxyde de tétraméthylammonium ne peut pas donner d’oléfine en raison de la nature structurale des groupements attachés à l’azote. Ces hydroxydes doivent se décomposer pour donner un alcool plutôt qu’une oléfine et de l’eau.
Cependant, s’il y a attaché à l’atome d’azote au moins une chaîne de deux atomes de carbone, et s’il y a au moins un atome d’hydrogène sur le β-carbone (par rapport à l’azote), une oléfine et de l’eau accompagneront une amine tertiaire lorsque l’hydroxyde d’ammonium quaternaire sera décomposé par chauffage.
Une étude approfondie du mécanisme de la réaction de dégradation de Hofmann a montré que ceci est un example d’élimination β de l’hydrogène. L’espèce attaquante est un ion hydroxyle qui est certainement disponible dans les hydroxydes d’ammonium quaternaires; on élimine ainsi un atome d’hydrogène sur le carbone qui est en position β par rapport à l’atome d’azote quaternaire. La charge positive sur l’azote est la force motrice de la réaction. Comme on peut le voir, les électrons se déplacent en direction de l’atome d’azote chargé positivement.
S’il n’y a pas d’atome d’hydrogène sur le carbone β, la réaction doit suivre le cours différent indiqué ci-dessus et un alcool accompagne l’amine tertiaire comme produit réactionnel.
La dégradation n’est que la première étape de l’élucidation structurelle de nombreux composés. La première étape est la méthylation de l’azote dans une amine dont on souhaite déterminer la structure et cette méthylation s’effectue jusqu’à l’étape ultime possible, à savoir jusqu’à l’étape de l’halogénure d’ammonium quaternaire. C’est la raison de l’utilisation du terme méthylation exhaustive. L’halogénure est ensuite transformé en hydroxyde d’ammonium quaternaire et celui-ci est dégradé (lorsque cela est structurellement possible) dans l’étape d’élimination de Hofmann dont nous venons de parler.
L’iodure de méthyle est le réactif de choix dans l’étape de méthylation exhaustive de la séquence. Si on le souhaite, la réaction peut être effectuée avec une précision analytique et lorsque cela est fait, il est possible de distinguer s’il s’agit d’une amine primaire, d’une amine secondaire ou d’une amine tertiaire.
Une amine primaire va « consommer » trois moles d’iodure de méthyle avant que le stade d’halogénure d’ammonium quaternaire ne soit atteint:
Une amine secondaire nécessite deux moles d’iodure de méthyle et une amine tertiaire ne nécessite qu’une mole d’iodure de méthyle pour atteindre le stade du sel quaternaire.
Regardons plusieurs exemples dans lesquels différents types d’amines subissent la réaction de méthylation et d’élimination exhaustive de Hofmann. La première étape est la méthylation, la seconde est la conversion de l’iodure quaternaire en hydroxyde quaternaire suivie d’une décomposition thermique de l’hydroxyde.
Maintenant, nous voyons dans le dernier exemple qu’il y a deux atomes de carbone β avec par rapport à l’azote; l’un porte deux atomes d’hydrogène, l’autre trois.
Il est possible d’écrire une élimination d’un atome d’hydrogène à partir du carbone méthylique:
Cela conduirait à du 1-butène plutôt qu’à la 2-butène isomère. On sait par expérience que l’éthylène le moins substitué est obtenu comme produit prédominant dans une élimination de Hofmann. Les rendements des produits ci-dessus sont indiqués dans la réaction globale:
Ce type de résultat général a été énoncé dans le document de Hofmann Règle qui stipule que les ions quaternaires donneront à l’élimination principalement l’éthylène le moins substitué possible. Bien que nous obtenions des mélanges lorsque deux alcènes ou plus peuvent être formés, la règle de Hofmann s’applique généralement aux éliminations dans lesquelles des ions quaternaires sont impliqués. Les ions sulfonium donnent des résultats similaires:
La règle de Hofmann rappelle une autre règle énoncée dans connexion avec l’élimination, la règle de Saytzeff. Cela concerne les éliminations de composés neutres tels que la déhydrohalogénation des halogénures d’alkyle et la déshydratation des alcools. La règle de Saytzeff stipule que les composés neutres lors de l’élimination donnent une prédominance de l’éthylène le plus fortement substitué possible.
Il n’est pas toujours possible de prédire le cours d’un Hofmann élimination malgré le pronostic général par la règle de Hofmann. Cependant, il est plus facile de prédire dans certains cas que dans d’autres. Par exemple, nous ne sommes pas surpris du résultat suivant où un hydrogène sur un carbone β adjacent à un cycle aromatique entre en compétition dans le processus d’élimination avec un atome d’hydrogène sur un carbone β plus éloigné du cycle aromatique:
Moins de 1% de rendement en éthylène et un rendement de 93% de on obtient du styrène. C’est un mépris apparent de la règle Hofmann. De toute évidence, le styrène est un éthylène plus substitué que l’éthylène lui-même.
L’acidité de l’hydrogène sur l’atome de carbone β doit être prise en compte et il est clair que celle sur un atome de carbone benzylique est plus acide en raison de l’effet de résonance du cycle benzénique voisin. Ceci prédomine sur l’effet inductif qui opère dans un groupe alkyle. Nous devons également considérer les situations stériques qui se produisent dans des cas spécifiques. Par example, la phényldihydrothébaïne donne deux produits de dégradation isomères qui après une séquence de Hofmann supplémentaire donnent le même produit exempt d’azote.
Nous avons déjà discuté des amines aliphatiques. Une image légèrement différente est obtenue dans les amines hétérocycliques dans lesquelles l’atome d’azote fait partie d’un cycle, bien que les étapes exhaustives de méthylation et d’élimination soient, en principe, les mêmes. Si un atome d’azote aminé se trouve dans un cycle, il ne peut pas être une amine primaire car au moins deux de ses liaisons sont liées au carbone, de sorte qu’au plus une seule liaison peut être à l’hydrogène. Illustrons ce qui se passe dans l’amine pipéridine secondaire:
Comparons la séquence de réactions précédente avec celle d’un amine secondaire aliphatique contenant cinq atomes de carbone, le même nombre que dans la pipéridine, p.ex.
Dans les deux réactions des amines secondaires en C5 (elles ne peuvent pas réellement être isomère car le composé cyclique doit nécessairement avoir deux atomes d’hydrogène de moins que le composé aliphatique), deux moles d’iodure de méthyle sont consommées avant que le stade iodure quaternaire ne soit atteint. Dans les deux séries, les iodures sont convertis en hydroxydes quaternaires et ceux-ci sont décomposés. Mais notez que dans la série aliphatique a sans azote, on obtient de l’oléfine en C4 et de la triméthylamine et de l’eau sont extrudées à partir de la molécule précurseur. Dans la série hétérocyclique, cependant, seule l’eau se forme par élimination d’un atome d’hydrogène sur l’atome de carbone β par rapport à l’azote mais l’azote reste toujours dans la molécule.
Pour obtenir un composé exempt d’azote, il faut répéter à la fois les étapes exhaustives de méthylation et d’élimination. A ce stade, comme on a une amine tertiaire, une mole d’iodure de méthyle suffit pour la préparation de l’halogénure quaternaire et enfin on obtient le 1,4-pentadiène comme produit exempt d’azote, accompagné cette fois de triméthylamine et d’eau.
Il est donc assez facile de dire si un atome d’azote aminé fait partie d’un anneau dans une structure organique.
Si un azote aminé tertiaire fait partie d’un cycle, nous avons un cas analogue à celui de la pipéridine. Une séquence de Hofmann implique l’utilisation d’une seule mole d’iodure de méthyle, car l’amine est tertiaire mais le produit contient toujours de l’azote :
Si l’on souhaite éliminer l’azote du produit, il est nécessaire de répéter la séquence de Hofmann. Là encore, une seule mole d’iodure de méthyle est nécessaire.
La réaction exhaustive de méthylation et de dégradation de Hofmann a été largement utilisée dans les études structurales d’alcaloïdes dans lesquels l’azote fait partie d’un cycle réduit (tel que la pipéridine) ou d’un cycle partiellement réduit, mais elle est inutile dans l’étude d’alcaloïdes dans lesquels l’azote fait partie d’un cycle à un niveau d’oxydation plus élevé. Il échoue par example dans la pyridine, la quinoléine et l’isoquinoléine et dans les alcaloïdes qui contiennent ces noyaux respectifs par rapport à l’extrusion de l’azote à partir de tels noyaux.
Toutes ces substances parentes sont des amines tertiaires, elles donnent sels quaternaires de pyridinium, de quinolinium et d’isoquinolinium, ceux-ci sont convertibles en leurs hydroxydes, mais pour des raisons structurelles évidentes, l’élimination de Hofmann ne peut pas se produire.
Les composés d’ammonium quaternaire sont parfois utilisés comme catalyseurs basiques dans diverses réactions organiques. L’hydroxyde de benzyltriméthyl-ammonium, par exemple, a souvent été utilisé comme catalyseur basique puissant dans la condensation de Michael.
De tels composés ont également été utilisés comme agents alkylants. Par example, il est possible d’alkyler le groupe phénolique de la morphine pour donner de la codéine avec des rendements élevés, en utilisant de l’éthoxyde de phényltriméthyl-ammonium. D’autres réactifs tels que le sulfate de diméthyle ou l’iodure de méthyle en combinaison avec une base, s’ils sont utilisés pour la même alkylation, provoqueraient une quaternisation de l’atome d’azote tertiaire dans la morphine et réduiraient le rendement en codéine.
