Acétylation des histones
L’acétylation des histones est la plus étudiée parmi les modifications de la chromatine qui ont été liées à l’apprentissage et à la mémoire.62 Cela est logique, car l’acétylation des histones est associée à une transcription active, 18 et la transcription active d’un sous-ensemble de gènes est nécessaire à la fois à la formation de la mémoire et aux changements à long terme de la plasticité synaptique.63,64 Schmitt et Matthies65 ont été les premiers à démontrer des changements dans l’acétylation dans le cerveau après l’apprentissage. En utilisant de l’acétate radiomarqué, ils ont montré que l’acétylation des histones après un entraînement comportemental était régulée à la hausse dans l’hippocampe, mais à la baisse dans d’autres régions du cerveau. Il a fallu un peu plus de deux décennies pour que l’acétylation des histones revienne, cette fois dans le modèle classique d’apprentissage d’Aplysia californica66 chez les invertébrés, où la facilitation à long terme de la force synaptique en réponse à l’administration de 5-HT augmentait l’acétylation des histones H3 et H4.
Au cours de la dernière décennie, l’acétylation des histones a été à plusieurs reprises liée à l’apprentissage et à la plasticité dans les systèmes modèles d’invertébrés et de mammifères, et il est maintenant connu pour être un mécanisme vital sous-jacent à la fois à la consolidation de la mémoire28,67-70 et à la potentialisation à long terme (LTP).69,70 Les changements dans l’acétylation des histones qui accompagnent l’apprentissage se produisent rapidement et culminent environ 60 minutes après l’entraînement. Cependant, ces changements globaux dans l’acétylation des histones sont relativement transitoires et reviennent aux niveaux de base 24 heures après l’entraînement.69 L’évolution temporelle de ces changements dans l’acétylation des histones correspond très bien à leur rôle proposé dans la transcription des gènes liés à la mémoire, se produisant sur la même échelle de temps que la vague initiale de transcription qui facilite la consolidation de la mémoire et la LTP.64,71-74
Quelles sont les marques d’acétylation d’histones spécifiques qui interagissent avec les processus de consolidation de la mémoire et de plasticité? Dans l’Aplysie, la facilitation à long terme est associée à l’acétylation de l’histone H3K14 et de l’histone H4K8.66 Les résultats dans les modèles de rongeurs sont plus variés. Par exemple, le conditionnement contextuel de la peur augmente l’histone H3, mais pas l’histone H4, l’acétylation dans la région de l’hippocampe CA1, tandis que l’entraînement à l’inhibition latente a le résultat inverse.69 Le conditionnement par peur augmente également l’expression de l’ARNm homer1 dans l’hippocampe, ce qui s’accompagne d’une augmentation de l’acétylation de l’histone H3 au niveau du promoteur homer1 sans changement de l’acétylation de l’histone H4.75 Une étude sur le vieillissement et la mémoire a révélé que, chez les jeunes souris, le conditionnement par peur augmentait l’acétylation à H3 (K9 et K14) et H4 (K5, K8 et K12), tandis que les souris âgées présentaient des troubles de la mémoire et étaient déficientes en acétylation H4K12.76 L’entraînement au Labyrinthe d’eau de Morris augmente l’acétylation de H3 (K9 et K14), de H4 (K12) et de H2B, mais l’acétylation de H3 a également été trouvée dans une version à plateforme visuelle de cette tâche, indiquant que l’acétylation de H3 pourrait être impliquée dans un apprentissage spatial plus passif77; une autre étude a révélé que l’entraînement au labyrinthe d’eau augmente l’acétylation de H3K18.78 Souris avec une délétion de l’enzyme histone désacétylase HDAC2 avaient une mémoire et une plasticité synaptique améliorées, et une acétylation accrue de H4K5 et H4K12.79 Dans les tranches d’hippocampe, l’induction de la LTP par la stimulation de la forskoline a augmenté l’acétylation de H3K14.80 Il est clair que différents paradigmes d’entraînement ont révélé que des modèles spécifiques d’acétylation des histones sont associés à des formes spécifiques de mémoire et de plasticité, mais l’acétylation des résidus de lysine de l’histone H3 ou de l’histone H4 sont les modifications les plus couramment rapportées.
Des groupes acétyle sont ajoutés aux résidus de lysine de queue d’histone par les enzymes histone acétyltransférase (HAT). La protéine de liaison CREB, CBP, est un co-activateur transcriptionnel avec une activité HAT intrinsèque. Le CBP lie le CREB, un facteur de transcription qui est un médiateur bien connu de la transcription de gènes liés à la mémoire.81,82 De nombreux groupes ont utilisé des outils génétiques pour disséquer le rôle du CBP dans la mémoire, et nous comprenons maintenant que l’activité HAT 68 et l’activité de liaison au CREB 83 du CBP sont importantes pour la formation de la mémoire à long terme et la LTP en phase tardive. L’inhibition HDAC peut sauver des déficits de mémoire chez certaines souches de souris mutantes CBP, 28, 68, mais l’amélioration de la mémoire et de la plasticité par l’inhibition HDAC nécessite CREB et l’interaction de CBP avec CREB, 70, 84, ce qui implique des gènes médiés par CREB comme cibles de régulation par modification des histones dans la mémoire. Les chapeaux p300 et PCAF étroitement liés ont également été impliqués dans l’apprentissage et la mémoire, bien que leurs rôles précis et les cibles de leur activité acétyltransférase semblent différer de ceux du CBP.85-88
Les enzymes histone désacétylase (HDAC) sont responsables de l’élimination des groupes acétyle des queues des histones, agissant en opposition aux chapeaux. Il existe actuellement 18 enzymes HDAC identifiées, divisées en quatre classes différentes basées sur la séquence et la structure. Dans le SNC des mammifères, les enzymes de classe I (HDAC1, HDAC2, HDAC3 et HDAC8) sont les plus actives dans la régulation de la formation de la mémoire, tandis que d’autres sont impliquées dans différents processus plastiques tels que le stress, la dépression et la dépendance.89 Les preuves à l’appui sont à la fois pharmacologiques et génétiques. La surexpression de HDAC2 entraîne une altération de la mémoire à long terme et de la LTP de l’hippocampe, tandis que l’assommer a l’effet inverse. La surexpression de HDAC1 ne produit aucune différence d’apprentissage ou de plasticité, ce qui indique que HDAC2, mais pas HDAC1, est particulièrement important pour la mémoire.79 Chez la souris, la délétion conditionnelle de HDAC3 dans l’hippocampe dorsal améliore la mémoire de peur contextuelle à long terme,90 un effet qui est phénocopié par une inhibition pharmacologique spécifique de HDAC3. La perfusion intrahippocampique de l’inhibiteur HDAC MS-275 spécifique à la classe I améliore la mémoire à long terme pour la localisation de l’objet; MS-275 inhibe préférentiellement HDAC1 et HDAC2 par rapport à HDAC3 et HDAC8, ce qui prend en charge l’importance de HDAC2 en mémoire.91 Les enzymes HDAC ne se lient pas directement à l’ADN, mais fonctionnent comme des parties de grands complexes répresseurs multisubunitaires.92 HDAC1 et HDAC2 peuvent être trouvés dans le cadre des complexes répresseurs Sin3a, NurD et Co-REST, tandis que HDAC3 se trouve avec les co-répresseurs N-CoR et SMRT. De plus, le complexe co-répresseur Sin3a interagit à la fois avec la SMRT et le N-CoR, de sorte que HDAC2 et HDAC3 peuvent être trouvés au niveau des promoteurs ensemble ou séparément, ajoutant une autre couche de complexité et de spécificité à la régulation de la modification des histones.93 Il reste à voir où et quand les différents complexes co-répresseurs sont localisés, et exactement ce qui les recrute. Un grand nombre de facteurs de régulation de la transcription ont été identifiés qui pourraient interagir avec et recruter l’activité répressive de la désacétylase, rendant le puzzle de ces régulateurs en amont de l’acétylation des histones encore plus intéressant et compliqué.
Les inhibiteurs de l’histone désacétylase à petites molécules sont maintenant largement disponibles et ont été utilisés dans de nombreux systèmes expérimentaux. Ces médicaments appartiennent à une variété de familles chimiques et présentent divers degrés de spécificité des enzymes HDAC qu’ils ciblent.94 Les expériences réalisées dans l’Aplysie ont révélé que le traitement par la trichostatine-A (TSA) améliorait la facilitation à long terme.66 Chez les rongeurs, la TSA et un autre inhibiteur de la HDAC, le butyrate de sodium (NaB), améliorent la LTP dans les tranches hippocampiques ex vivo 69,70 et la formation de mémoire in vivo après administration systémique.69 L’infusion de TSA directement dans l’hippocampe améliore également la mémoire de peur contextuelle, mais pas la mémoire à court terme ni la peur provoquée indépendante de l’hippocampe.70 Les effets améliorant la mémoire des inhibiteurs de l’HDAC ne se limitent pas à la mémoire contextuelle et spatiale, ce qui nous indique que l’inhibition de l’HDAC peut faciliter l’hyperacétylation des histones dans les processus plastiques en dehors de l’hippocampe. Par exemple, la perfusion d’un inhibiteur de l’HDAC directement dans l’amygdale latérale améliore la mémoire de l’association ton-choc du conditionnement de la peur, et la LTP dans l’amygdale est également améliorée par l’inhibition de l’HDAC.95
Les processus de mémoire en plus de l’acquisition et de la consolidation sont également influencés par l’acétylation des histones. La reconsolidation, le phénomène d’une mémoire consolidée devenant temporairement labile lorsqu’elle est rappelée, implique plusieurs des mêmes mécanismes moléculaires que la consolidation initiale, et l’extinction, qui est l’affaiblissement d’une association précédemment apprise, partagent de nombreux mécanismes comportementaux et biochimiques avec l’acquisition de la mémoire.96-100 Le cortex frontal joue un rôle majeur dans les processus d’extinction, et il a été rapporté que le traitement systémique avec l’inhibiteur de l’acide valproïque HDAC (VPA) améliore l’extinction de la peur conditionnée en augmentant l’acétylation des régions promotrices du bdnf P1 et P4 (et donc l’expression croissante de l’exon IV du BDNF) dans le cortex préfrontal.Les chercheurs de 101 ont également constaté que l’administration d’APV facilite à la fois la reconsolidation et l’extinction d’une mémoire de peur conditionnée, en fonction des conditions de récupération de la mémoire.102 L’hippocampe joue également un rôle dans l’apprentissage de l’extinction, démontré par l’extinction accrue de la mémoire de la peur qui résulte de l’injection intrahippocampique de l’inhibiteur HDAC TSA avant la récupération de la mémoire.103 L’extinction de la mémoire de la peur, qui est dépendante de l’amygdale, est également renforcée par un traitement unique au butyrate de sodium.104
Bien que des agents hautement spécifiques soient actuellement en cours de développement et aient connu une utilisation expérimentale limitée,78,90, 91, 105 la plupart des inhibiteurs HDAC couramment utilisés (TSA, VPA, SAHA, NaB) affectent un large éventail d’enzymes HDAC.94 Il n’est pas toujours certain que les effets de l’inhibition de l’HDAC soient attribuables à une acétylation altérée des protéines histones ou non histones106; ces médicaments sont des outils puissants dans l’arsenal de l’investigateur, mais ils ont tendance à être des marteaux plutôt que des scalpels fins. L’utilisation d’inhibiteurs de HDAC a fourni des preuves puissantes que l’acétylation des histones joue un rôle central dans les processus normaux de mémoire et de plasticité. Ils nous ont également montré que les enzymes HDAC sont capables de réguler négativement la mémoire, car l’apprentissage et la plasticité sont tous deux améliorés par leur inhibition.
La régulation multifactorielle et multicouche de l’acétylation des histones dans les processus de mémoire moléculaire présente des difficultés pour la recherche, et de grands efforts seront nécessaires pour disséquer les mécanismes qui permettent les activités précises et opposées des complexes HAT et HDAC. Cette complication présente un grand nombre de cibles potentielles de manipulation pharmacologique et génétique qui attendent d’être exploitées par les expérimentateurs. D’autres enzymes modificatrices d’histones, impliquées dans la phosphorylation et la méthylation et impliquées dans la mémoire, interagissent avec les complexes contenant HAT et HDAC. L’acétylation des histones est importante mais, en matière de mémoire, c’est loin d’être le seul jeu en ville. L’étude des détails de l’acétylation des histones, ainsi que l’action combinée et le dialogue croisé avec les histones méthyltransférases complexées et les histones kinases, fourniront des pistes d’investigation pour les années à venir.