Résumé
Objectif. Nous avons effectué une revue systématique de la littérature pour évaluer les effets de l’acide alpha-lipoïque sur la neuropathie périphérique symptomatique chez les patients atteints de diabète sucré. Conception et méthodes de recherche. Les bases de données MEDLINE et EMBASE ont été recherchées en utilisant les mots clés « acide lipoïque’, « acide thioctique’, « diabet *’ et les termes maillés « acide thioctique’ et « diabète sucré ». Les essais contrôlés randomisés utilisant le score TSS comme mesure des résultats ont été sélectionnés et évalués pour leur qualité méthodologique. La sélection de l’étude et l’évaluation de la qualité ont été effectuées indépendamment par trois observateurs. Résultat. Dans l’ensemble, la différence moyenne standardisée mise en commun estimée à partir de tous les essais a révélé une réduction des scores TSS de -2,26 (IC: -3,12 à -1,41;) en faveur de l’administration d’acide alpha-lipoïque. Analyses en sous-groupes de l’administration orale (-1,78 IC : -2,45 à -1,10;) et de l’administration intraveineuse (-2,81 IC: -4,16 à -1,46; ) a confirmé la robustesse du résultat global. Conclusion. Administré par voie intraveineuse à une dose de 600 mg / jour sur une période de 3 semaines, l’acide alpha-lipoïque entraîne une réduction significative et cliniquement pertinente de la douleur neuropathique (grade de recommandation A). Il n’est pas clair si les améliorations significatives observées après 3 à 5 semaines d’administration orale à une dose de > 600 mg / jour sont cliniquement pertinentes.
1. Introduction
La neuropathie est une complication microvasculaire du diabète sucré qui entraîne une morbidité considérable et une diminution de la qualité de vie. La neuropathie périphérique peut se présenter sous forme de picotements, de brûlures, de douleurs, de crampes, de paresthésies ou d’engourdissements. Il existe des preuves accablantes que le développement de complications microvasculaires est lié au niveau de dérégulation du glucose sur une longue période de temps. L’hyperglycémie induit une production accrue de radicaux libres oxygénés dans les mitochondries (stress oxydatif), ce qui conduit à l’activation des quatre voies connues responsables des dommages hyperglycémiques: les voies du polyol, de l’hexosamine, de la protéine kinase C et de l’ÂGE. Cela entraîne des dommages aux cellules endothéliales et neuronales.
La douleur neuropathique est difficile à traiter et les analgésiques standard ne sont généralement pas assez efficaces. Les médicaments actuellement utilisés pour traiter la douleur neuropathique chez les patients diabétiques comprennent principalement des antidépresseurs, des antiépileptiques et des opioïdes. Ces médicaments sont limités dans leur efficacité, ils ont des effets secondaires considérables et ils n’ont aucun effet sur les processus par lesquels l’hyperglycémie entraîne des lésions cellulaires. Les antioxydants, tels que l’acide alpha-lipoïque, pourraient théoriquement être efficaces dans le traitement de la neuropathie diabétique. En 1951, l’acide alpha-lipoïque a été identifié comme une coenzyme dans le cycle de l’acide tricarboxylique (cycle de Krebs). L’acide alpha-lipoïque est également un antioxydant puissant, qui réduirait et préviendrait les complications micro et macrovasculaires diabétiques chez les modèles animaux. Une étude récente chez des humains atteints de diabète sucré de type 1 a montré une normalisation de l’augmentation de la formation d’ÂGE et une réduction de la voie de l’hexosamine. En prévenant les dommages causés par l’hyperglycémie, l’acide alpha-lipoïque peut non seulement être un traitement analgésique, mais également améliorer la fonction nerveuse. De plus, des preuves récentes montrent que l’acide alpha-lipoïque diminue la sensibilité neuronale à la douleur en inhibant sélectivement les canaux calciques neuronaux de type T. De plus, par rapport aux médicaments actuellement utilisés, l’acide alpha-lipoïque a peu d’effets secondaires. En Allemagne, l’acide alpha-lipoïque est approuvé pour le traitement de la douleur neuropathique diabétique et couvert par les compagnies d’assurance maladie, mais son utilisation n’a pas été largement adoptée ailleurs.
Une méta-analyse antérieure de quatre essais contrôlés randomisés (ECR) portant sur l’acide alpha-lipoïque (600 mg/jour) chez des patients diabétiques et souffrant de douleurs neuropathiques a conclu que trois semaines de traitement par acide alpha-lipoïque intraveineux (600 mg/jour) ont entraîné une diminution significative des douleurs neuropathiques rapportées. Cependant, les études portant sur l’effet de l’administration orale n’ont pas été incluses. De plus, la méta-analyse ne répondait pas aux critères méthodologiques de Cochrane pour les revues systématiques. Un protocole pour une revue systématique proposée se trouve dans la bibliothèque Cochrane. Récemment, nous avons effectué une revue systématique qualitative de la littérature. De plus, notre objectif était d’étendre la recherche documentaire et de réaliser une méta-analyse quantitative. L’objectif de cette méta-analyse était d’évaluer les effets de l’administration intraveineuse et orale d’acide alpha-lipoïque par rapport au placebo chez des patients atteints de neuropathie diabétique périphérique symptomatique.
2. Conception et méthodes de recherche
2.1. Recherche documentaire
En novembre 2010, trois des auteurs (GSM, AA et NK) ont effectué une recherche de publications pertinentes dans la base de données électronique MEDLINE, en utilisant le moteur de recherche PubMed et EMBASE. La stratégie de recherche utilisée dans MEDLINE utilisait les termes « acide lipoïque”, « acide thioctique » et « diabet * » et les termes maillés « acide thioctique » et « diabète sucré”: ((acide lipoïque OU acide thioctique OU acide thioctique) ET (diabete* OU diabeti* OU diabeto* OU diabète sucré)) ET ((essais cliniques ET essais) OU essais cliniques OU essais cliniques OU répartition aléatoire* OU utilisation thérapeutique)). Une stratégie de recherche similaire a été utilisée dans EMBASE : ((acide lipoïque OU acide thioctique) ET (diabète sucré OU diabétique*) ET (/lim OU /lim OU /lim OU /lim OU /lim OU /lim)). Tous les auteurs ont obtenu les mêmes résultats.
2.2. Sélection de l’étude
Pour la sélection de l’étude, les critères d’inclusion suivants ont été utilisés: (1) ECR sur l’acide alpha-lipoïque, (2) une population d’étude composée de patients atteints de diabète sucré et de douleurs neuropathiques périphériques, et (3) utilisation du score total des symptômes (TSS) comme mesure de résultat. La langue n’était pas une restriction. GSM, AA et NK ont indépendamment identifié les études à inclure dans l’examen en vérifiant les titres et les résumés téléchargés à partir des bases de données. Une réunion de consensus a ensuite été tenue pour résoudre les désaccords éventuels. La décision finale d’inclure ou d’exclure toute étude était basée sur le texte intégral de l’article. Les listes de référence des études identifiées ont été examinées pour découvrir d’autres études potentiellement admissibles. Les données non publiées et les actes de la conférence ont été exclus de cet examen.
2.3. Évaluation de la qualité méthodologique
Les auteurs susmentionnés ont procédé à une évaluation indépendante de la qualité de chaque étude à l’aide du formulaire d’évaluation standardisé pour les ECR et les revues systématiques mis au point par le Centre Cochrane néerlandais (http://www.cochrane.nl/) (tableau 1). Levels of evidence and recommendation grades were applied according to the Oxford Centre of Evidence-based Medicine, version 2001 (http://www.cebm.net/index.aspx?o=1025/).
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2.4. Mesure des résultats
La principale mesure des résultats de cette méta-analyse était le score total des symptômes (TSS). Le TSS est un questionnaire dans lequel le patient est invité à évaluer l’intensité (absente, légère, modérée, sévère) et la fréquence (de temps en temps, souvent, continue) de quatre symptômes (douleur, brûlure, paresthésie, engourdissement), ce qui donne un score à l’échelle dans lequel 0 signifie aucun symptôme et 14,64 signifie que les quatre symptômes sont graves et plus ou moins présents en continu (tableau 2). A 30% change on this scale is considered to be clinically relevant (or ≥2 points in patients with a starting score ≤4 points) .
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2.5. Analyse statistique
Aux fins de cette méta-analyse, les résultats globaux basés sur les scores TSS ont été combinés pour l’administration orale et intraveineuse d’acide alpha-lipoïque et de placebo. La méta-analyse a été réalisée à l’aide du logiciel RevMan5 (Le Centre Cochrane Nordique, La Collaboration Cochrane). La statistique a été utilisée pour évaluer l’hétérogénéité statistique. An était considéré comme dénotant une hétérogénéité. Un modèle à effet aléatoire a été utilisé en cas d’hétérogénéité, un modèle à effet fixe en l’absence d’hétérogénéité. La méthode de la variance inverse a été utilisée pour peser les scores des études individuelles. Dans la mesure du possible, les auteurs de l’étude ont été contactés pour clarifier les données. Les études ont été exclues de la méta-analyse si les informations fournies étaient insuffisantes pour permettre le calcul de l’erreur-type. La méthode Mantel–Haenszel a ensuite été appliquée pour estimer la taille des effets regroupés. Afin d’explorer la robustesse de nos résultats, nous avons effectué les analyses de sous-groupes suivantes, a priori spécifiées: administration intraveineuse et orale d’acide alpha-lipoïque versus placebo.
Nous avons adhéré aux directives QUOROM pour le reporting des méta-analyses d’essais randomisés.
3. Résultats
3.1. Identification et sélection des études
La recherche a donné lieu à 242 publications dans Medline et 112 dans Embase (Figure 1). Les 112 publications trouvées dans Embase ont également été identifiées dans Medline. Après avoir examiné les titres et les résumés des 242 publications, 10 essais randomisés contrôlés par placebo sur l’acide alpha-lipoïque chez des patients atteints de douleur neuropathique diabétique ont été sélectionnés. Après avoir lu les articles complets, deux études ont été exclues, car elles traitaient des effets de l’acide alpha-lipoïque sur la neuropathie autonome au lieu de la neuropathie diabétique. Deux études ont été exclues parce que le TSS n’a pas été utilisé comme mesure des résultats. Il n’y a pas eu de désaccord entre les évaluateurs concernant les études sélectionnées pour l’inclusion.
Diagramme de flux.
3.2. Évaluation de la qualité méthodologique
Une étude de l’évaluation de la qualité méthodologique est présentée dans le tableau 1. Quatre des ECR étaient de bonne qualité méthodologique (niveau 1b). Deux ECR présentaient des limites méthodologiques importantes (niveau 2b). L’étude de Liu et al. a été exclu de notre méta-analyse en raison de limites méthodologiques inacceptables, notamment l’absence de dissimulation d’allocation et d’aveuglement. L’étude de Ziegler et al. a été envisagé pour l’inclusion malgré le biais d’exclusion dû à la perte sélective au suivi, mais l’article ne fournissait pas suffisamment d’informations pour permettre le calcul de l’erreur-type. Les auteurs de l’étude ont été contactés pour clarifier les données, mais ils n’ont pas répondu aux demandes répétées. Par conséquent, cette étude a également été exclue de la méta-analyse.
3.3. Analyses descriptives d’Essais contrôlés randomisés sélectionnés
Enfin, quatre ECR ont été inclus dans notre revue systématique et notre méta-analyse. Les populations étudiées dans les quatre ECR sélectionnées étaient toutes composées de patients atteints de neuropathie diabétique périphérique. La tranche d’âge allait de 18 à 74 ans et la plupart des patients inclus présentaient un diabète sucré de type 2. Les effets de l’acide alpha-lipoïque administré par voie orale ont été étudiés dans deux études et l’administration intraveineuse dans deux autres études (tableau 3). Deux études ont intégré des comparaisons de doses multiples. La dose d’acide alpha-lipoïque variait de 100 à 1800 mg par jour. L’acide alpha-lipoïque par voie intraveineuse a été administré pendant trois semaines et l’administration orale a varié entre trois semaines et six mois.
Une amélioration significative des scores TSS a été rapportée dans toutes les études. Dans ces études, une réduction moyenne de 50% du TSS a été observée avec l’administration orale ou intraveineuse d’au moins 600 mg par jour. Cependant, par rapport aux sujets des groupes témoins, la réduction du TSS était en fait inférieure au seuil cliniquement pertinent de 30%, le TSS du groupe témoin ayant également diminué. Cela était particulièrement évident dans les études où l’acide alpha-lipoïque était administré par voie orale. Dans une étude, dans laquelle l’acide alpha-lipoïque a été administré par voie intraveineuse, le groupe d’intervention a montré une réduction de plus de 30% du TSS par rapport au groupe témoin. Des doses supérieures à 600 mg par jour n’ont pas entraîné d’amélioration supplémentaire du TSS et ont entraîné une plus grande incidence d’effets secondaires tels que nausées, vomissements et vertiges. Les effets secondaires observés avec des doses ≤600 mg par jour n’étaient pas différents de ceux observés avec le placebo. Une analyse de sécurité du traitement par l’acide alpha-lipoïque sur 4 ans dans la polyneuropathie diabétique a montré que la tolérabilité du traitement et les interruptions dues à un manque de tolérance ne différaient pas entre les groupes placebo et traitement. Cependant, les taux d’effets indésirables graves étaient plus élevés avec l’acide alpha-lipoïque (38.1%) que ceux sous placebo (28,0%). De tous les événements indésirables rapportés, seuls les troubles du rythme et de la fréquence cardiaque ont été observés significativement plus fréquemment chez les patients traités par l’acide alpha-lipoïque que chez les patients traités par placebo (6,9 % contre 2,7 %, 0,047).
3.4. Méta-analyse
Dans l’ensemble, la différence moyenne standardisée mise en commun estimée à partir de tous les essais a révélé une réduction des scores TSS de -2,26 (IC: -3,12 à -1,41;) en faveur de l’administration d’acide alpha-lipoïque (tableau 4). Le résultat des analyses de sous-groupes de l’administration orale (-1,78 IC: -2,45 à -1,10; ) et l’administration intraveineuse (-2,81 IC : -4,16 à -1,46;) ont confirmé la robustesse du résultat global (tableaux 5 et 6).
4. Discussion
Sur la base des quatre études randomisées de niveau 1b contrôlées par placebo incluses ici, il existe des preuves à l’appui que l’acide alpha-lipoïque provoque une diminution significative et cliniquement pertinente de la douleur neuropathique lorsqu’il est administré pendant une période de trois semaines à une dose de 600 mg par jour (grade de recommandation A). Cependant, les améliorations significatives observées après l’administration orale d’acide alpha-lipoïque sur une période de 3 à 5 semaines à une dose ≥ 600 mg par jour ne sont probablement pas cliniquement pertinentes, car la réduction du TSS était en fait inférieure au seuil de 30% considéré comme cliniquement pertinent. Il n’existe actuellement aucune publication dans laquelle les effets d’un traitement à long terme avec de l’acide lipoïque par voie intraveineuse ou orale sont présentés.
Les ECR sont principalement réalisés par un seul groupe de recherche allemand. Un certain nombre de ces études étaient des études multicentriques qui incluaient des patients allemands ainsi que des patients russes, israéliens et croates. Vraisemblablement, il n’y a pas de chevauchement entre ces populations de patients. Toutes les études ont été parrainées par une société pharmaceutique qui fabriquait de l’acide alpha-lipoïque. Un certain nombre d’auteurs ont reçu des salaires de cette société, en plus de quoi, la société pharmaceutique avait également des représentants siégeant à l’organe consultatif pour plusieurs de ces études.
Il est frappant de constater que des effets cliniquement pertinents sur la douleur neuropathique sont observés après seulement 3 à 5 semaines d’administration d’acide alpha-lipoïque. Ceci est étonnamment rapide pour un complément alimentaire antioxydant. Ceci peut s’expliquer par la modulation sélective des canaux calciques neuronaux de type T par l’acide alpha-lipoïque. Dans les études sur la neuropathie autonome diabétique, les effets de l’acide alpha-lipoïque ont été observés après 8 à 16 semaines, selon le plan d’étude.
Les ECR inclus n’ont pas été conçus pour la douleur neuropathique. Les scores individuels sur chacun des quatre symptômes du TSS (douleur, brûlure, paresthésie, engourdissement) n’étaient pas disponibles dans les études incluses.
Malheureusement, aucun résultat n’a encore été publié pour son administration sur une période plus longue. L’efficacité continue et à long terme de tout traitement est de la plus haute importance pour les maladies chroniques telles que la neuropathie diabétique.
Enfin, une méta-analyse est susceptible de souffrir de biais de publication, de lacunes méthodologiques et d’hétérogénéité. Nous avons réduit au minimum la probabilité de biais en élaborant un protocole détaillé avant de commencer cette étude, en effectuant une recherche minutieuse des études publiées et en utilisant des méthodes explicites de sélection d’études, d’extraction de données et d’analyse de données. De plus, nous avons étudié la totalité des preuves randomisées en incluant tous les essais correctement randomisés pertinents.
Nous concluons que l’administration intraveineuse d’acide alpha-lipoïque conduit à des améliorations significatives et cliniquement pertinentes de la neuropathie diabétique périphérique symptomatique à court terme. Les résultats que nous présentons sont suffisamment encourageants pour envisager l’acide alpha-lipoïque par voie intraveineuse pour le traitement de la neuropathie diabétique chez les patients qui ne répondent pas au traitement courant. On ne sait pas si les améliorations significatives observées avec l’administration orale d’acide alpha-lipoïque sont cliniquement pertinentes. Des recherches supplémentaires de plus longue durée utilisant une échelle informative de la douleur neuropathique seront nécessaires pour étudier les effets des deux voies.
Contribution des auteurs
G. S. Mijnhout a élaboré la stratégie de recherche, effectué la recherche dans la base de données et la sélection des études et l’évaluation méthodologique de la qualité, et a écrit le manuscrit; B. J. Kollen était responsable de la méthodologie statistique d’étude, de la mise en commun statistique et de la rédaction du manuscrit; A. Alkhalaf et N. Kleefstra ont effectué la recherche dans la base de données, la sélection des études et l’évaluation méthodologique de la qualité et ont édité le manuscrit; H. J. G. Bilo a édité le manuscrit et était responsable de l’évaluation critique et de l’approbation finale du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Conflit d’intérêts
Les auteurs n’ont aucun conflit d’intérêts à divulguer.
Remerciements
Les auteurs remercient A. Reznichenko, MD, du Centre du Rein, Département de Médecine interne, Centre médical universitaire de Groningue, Pays-Bas, pour sa volonté de traduire la publication russe de Strokov et al. . Ils remercient également Ning Qu, Docteur en médecine, du Département de Chirurgie Cardiothoracique du Centre Médical Universitaire de Groningue, aux Pays-Bas, pour sa volonté de traduire la publication chinoise de Liu et al. .