Cancer colorectal
L’efficacité du lévamisole a été étudiée dans plusieurs études sur des patients atteints de carcinome colorectal. Dans un essai de phase III, le 5-fluorouracile seul, le 5-fluorouracile avec lévamisole et le 5-fluorouracile avec irradiation hépatique ont été comparés chez des patients présentant des métastases intra-abdominales résiduelles non mesurables après résection d’un carcinome colorectal. Les effets indésirables se sont produits comme prévu et il n’y a eu aucune différence entre les traitements. Les principaux effets indésirables étaient hématologiques et gastro-intestinaux. Cependant, l’analyse des effets indésirables potentiellement mortels a montré de légères différences: il y avait moins que prévu dans le groupe 5-fluorouracile seul et plus que prévu dans le groupe 5-fluorouracile plus irradiation hépatique. Il n’y avait aucun avantage thérapeutique pour aucune des combinaisons par rapport au 5-fluorouracile seul.
Le lévamisole associé au 5-fluorouracile dans le traitement adjuvant du cancer du côlon réséqué a été étudié dans un essai prospectif randomisé dans lequel 891 patients ont été randomisés pour recevoir soit un traitement intensif fluorouracile + leucovorine associé au lévamisole, soit un schéma standard de fluorouracile + lévamisole. Les patients ont ensuite été à nouveau randomisés pour recevoir 6 ou 12 mois de traitement. Le fluorouracile + lévamisole standard n’était pas aussi efficace que le fluorouracile + lévamisole + leucovorine, et le traitement pendant 12 mois n’était pas supérieur au traitement pendant 6 mois. Malheureusement, il n’y avait pas de bras de traitement avec fluorouracile + leucovorine uniquement, qui est largement considéré comme le traitement de choix. Les effets indésirables graves de grade 3 à 4 étaient plus fréquents dans les groupes de traitement à trois médicaments et consistaient en une diarrhée (13 contre 3 patients dans les groupes de 6 mois, 17 contre 7 dans les groupes de 12 mois) et une stomatite (10 contre 3 dans les groupes de 6 mois, 11 contre 6 dans les groupes de 12 mois). La leucopénie est apparue plus fréquemment dans les groupes de traitement standard (10 contre 18, dont l’un est décédé, dans les groupes de 6 mois, et 13 patients, dont l’un est décédé, contre 14, dont l’un est décédé). Il y a eu quatre décès liés au traitement.
Dans une autre étude, le fluorouracile + leucovorine par voie intraveineuse et intrapéritonéale a été comparé au traitement standard par fluorouracile + lévamisole chez 241 patients atteints de cancers du côlon réséqués de stade 3 ou de stade 2 à haut risque. Dans le groupe de traitement combiné, il y avait une augmentation de l’intervalle sans maladie, une réduction estimée de 43% du taux de mortalité et une réduction de la récidive tumorale locale. Les effets indésirables étaient relativement rares et étaient généralement jugés légers à modérés; ils étaient légèrement plus fréquents chez les patients traités par fluorouracile + lévamisole et consistaient en nausées et vomissements (18 % contre 14 %), diarrhée (16 % contre 10 %), mucite (17 % contre 12 %), granulocytopénie (29 % contre 23 %) et thrombocytopénie (5 % contre 3 %). Quatre cas de toxicité du système nerveux non spécifiée ont été notés chez les patients ayant reçu du fluorouracile plus du lévamisole. Il y a eu des douleurs abdominales pendant ou peu de temps après l’administration intrapéritonéale du médicament chez 19% des patients. Dans l’ensemble, 53% des patients ayant reçu du fluorouracile plus du lévamisole et 56% de ceux ayant reçu du fluorouracile plus de la leucovorine ont eu des effets indésirables légers à modérés. Les réactions sévères, nécessitant une réduction de la posologie de 20 % du fluorouracile, ont été plus fréquentes dans le bras fluorouracile plus lévamisole (13 % contre 3 %). Il n’y a pas eu de morts. Malheureusement, dans cette étude, aucun patient n’a été traité par fluorouracile + leucovorine uniquement par voie intraveineuse.
Il est probable que la plupart de ces effets indésirables rapportés, bien que peut-être augmentés par le lévamisole, à l’exception de la toxicité du système nerveux notée chez quelques individus, ont été causés par le fluorouracile. Ceci a été encore souligné par une étude de détermination de la dose maximale tolérée de lévamisole dans le traitement du cancer du côlon chez 38 patients atteints d’un cancer du côlon non résécable avancé, traités par fluorouracile 450 mg / m2 par perfusion intraveineuse rapide pendant 5 jours. Le lévamisole a été administré par voie orale trois fois par jour pendant 5 jours toutes les 5 semaines jusqu’à la progression de la maladie. Les principaux effets toxiques limitant la dose étaient des nausées et des vomissements et un goût métallique désagréable. La dose utilisée était environ cinq fois la quantité totale de lévamisole administrée dans le schéma standard fluorouracile plus lévamisole. Le lévamisole a augmenté la toxicité gastro-intestinale du fluorouracile, avec anorexie, nausées, vomissements et diarrhée occasionnelle, mais n’a pas amélioré la suppression de la moelle osseuse associée au fluorouracile. L’augmentation de la dose de lévamisole à 150 mg / m2 de tds pendant 5 jours a entraîné une toxicité significative du système nerveux, avec confusion, vertiges et vomissements sévères. Aucun des patients traités avec cette dose n’a pu terminer le cours.
Fluorouracile plus leucovorine a été comparé avec fluorouracile + lévamisole et fluorouracile + leucovorine + lévamisole combinés chez 2151 patients atteints de cancers du côlon Dukes B et C. Les schémas thérapeutiques étaient les suivants :
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fluorouracile +leucovorine: six cycles de 8 semaines de leucovorine 500 mg/m2 sous forme de perfusion de 2 heures répétées chaque semaine pendant six doses et de fluorouracile 500 mg/m2, administrés en bolus intraveineux 1 heure après le début de la perfusion de leucovorine, également chaque semaine pendant six doses; le cycle a été répété après une période de repos de 2 semaines;
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fluorouracile + lévamisole: fluorouracile 350 mg/m2 sous forme de bolus intraveineux quotidiennement pendant cinq jours consécutifs, puis une fois par semaine à partir de le jour 29 et le lévamisole par voie orale tds pendant 3 jours et répété tous les 14 jours;
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fluorouracile + leucovorine + lévamisole: le même traitement fluorouracile + leucovorine tel que décrit ci-dessus, avec addition de lévamisole à la dose utilisée dans le groupe fluorouracile + lévamisole.
Il y a eu de petites augmentations de l’intervalle sans maladie et de la survie globale en faveur du fluorouracile + leucovorine, bien que de signification statistique limite. Des informations sur la toxicité ont été obtenues chez 98% des patients. Dix-huit sont décédés pendant une chimiothérapie, quatre dans le groupe fluorouracile plus leucovorine, trois dans le groupe fluorouracile plus lévamisole et 11 dans le groupe fluorouracile plus leucovorine et lévamisole. Une toxicité de grade 3-4 a été rapportée de manière égale dans les trois groupes : fluorouracile + leucovorine 35 %, fluorouracile + leucovorine et lévamisole 36 % et fluorouracile + lévamisole 28 %. Ils consistaient principalement en des effets indésirables attribués au fluorouracile, tels que diarrhée, vomissements et stomatite. La toxicité hématologique était minime (moins de 2 % dans les grades 3-4) et n’était pas significativement différente d’un groupe à l’autre. La neurotoxicité était rare. L’ataxie était le trouble neurologique le plus fréquent, chez 2% des patients ayant reçu du fluorouracile plus du lévamisole et chez 1% des patients des deux autres groupes combinés.
QUASAR était une étude des effets d’une dose plus élevée de leucovorine ou de l’ajout de lévamisole au 5-fluorouracile et à la leucovorine sur la survie chez 4927 patients atteints d’un cancer colorectal sans signe de maladie résiduelle après résection. La leucovorine à forte dose n’a pas été associée à un bénéfice pour la survie ou la récidive par rapport à la leucovorine à faible dose. L’ajout de lévamisole n’avait aucun bénéfice apparent pour la survie par rapport au placebo, avec un peu plus de décès chez les patients affectés au lévamisole que dans le placebo. Les récidives tumorales étaient également plus élevées chez ceux qui prenaient du lévamisole. Les effets indésirables dermatologiques étaient significativement plus fréquents chez ceux qui prenaient du lévamisole par rapport au placebo.
Chez 680 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III à résection curative, un traitement adjuvant par 5-fluorouracile + leucovorine s’est avéré significativement plus efficace que le 5-fluorouracile + lévamisole pour réduire les rechutes tumorales et améliorer la survie. Il y a eu moins d’effets indésirables chez les personnes ayant reçu du 5-fluorouracile + lévamisole par rapport au 5-fluorouracile + leucovorine (820 contre 1190); la différence était principalement due à une toxicité gastro-intestinale. Seuls quelques patients ont développé des effets indésirables de grade 3 ou 4. Il n’y a eu aucun décès lié au traitement dans les deux groupes.
L’Intergroupe gastro-intestinal a étudié la chimiothérapie adjuvante postopératoire et la radiothérapie chez 1659 patients atteints de cancer rectal T3 / 4 et positif aux ganglions lymphatiques après une chirurgie potentiellement curative pour essayer d’améliorer la chimiothérapie et de déterminer le risque d’échec systémique et local. Les régimes contenant de la leucovorine ou du lévamisole ne présentaient aucun avantage par rapport au bolus 5-fluorouracile seul dans le traitement adjuvant du cancer du rectum associé à une irradiation. Les taux de récidive locaux et distants étaient encore élevés, en particulier chez les patients positifs aux ganglions lymphatiques T3 et T4, même avec un traitement de chimioradiation adjuvant complet.
Dans une comparaison randomisée multicentrique de phase 3 entre fluorouracile + lévamisole (n = 92) et fluorouracile seul (n = 93) chez 185 patients atteints d’un cancer du côlon de stade III, la contribution relative du lévamisole (50 mg de tds pendant 3 jours consécutifs, répétée toutes les 2 semaines pendant 1 an) a été établie. Après un suivi médian de 48 mois, 80 patients présentaient une maladie récurrente (40 dans chaque bras) et il n’y avait aucun avantage en termes de survie sans maladie et de survie globale pour fluorouracile + lévamisole. Cependant, la leucopénie (18% contre 4,3%) et la toxicité hépatique (16% contre 4,4%) étaient plus fréquentes chez les patients recevant fluorouracile + lévamisole par rapport au fluorouracile seul, tandis que les autres effets indésirables étaient également répartis entre les deux groupes de traitement. Certains patients présentaient des symptômes neurologiques, consistant en des effets altérant l’humeur et une ataxie cérébelleuse invalidante, attribués au traitement par lévamisole. Ils ont diminué lorsque la thérapie a été retirée.
Dans un essai randomisé chez 218 patients atteints d’un cancer du rectum résécable de stade II–III, la radiothérapie postopératoire adjuvante a été comparée à une radiothérapie séquentielle et à une chimiothérapie avec fluorouracile + lévamisole. L’observance de la chimiothérapie chez les patients subissant une radiothérapie séquentielle et une chimiothérapie était médiocre; 32% des patients ont dû arrêter la chimiothérapie en raison d’une toxicité sévère, principalement gastro-intestinale. Les auteurs ont conclu que le fluorouracile + lévamisole n’est pas efficace chez les patients atteints d’un cancer du rectum réséqué.