Anémie hémolytique auto-immune (y compris le syndrome d’Evans)

Ce que tout médecin doit savoir sur l’anémie hémolytique auto-immune:

L’anémie hémolytique auto-immune (AIHA) est une maladie rare avec une incidence de 0,8 pour 100 000 par an et une prévalence de 17 pour 100 000. L’âge médian à la présentation est au milieu des années 50 et 60% des patients sont des femmes.

L’AIHA primaire est moins fréquente que l’AIHA secondaire et peut être induite par des auto-anticorps « chauds” ou « froids”.

Dans l’AIHA secondaire, le diagnostic et le traitement de la maladie sous-jacente sont essentiels au succès du traitement de l’hémolyse.

Le syndrome d’Evans est défini par la présence de plus de deux cytopénies à médiation immunitaire, plus communément une anémie et une thrombocytopénie; elles peuvent survenir simultanément ou séquentiellement. L’âge médian à la présentation et la répartition par sexe du syndrome d’Evans chez les adultes est similaire à l’AIHA.

Ce chapitre sera principalement axé sur l’AIHA chaud. Il n’y a pas de lignes directrices publiées pour l’AIHA, et il n’y a pas d’études contrôlées randomisées ou de critères de réponse normalisés pour définir un traitement approprié. Cela rend les recommandations de traitement difficiles.

Quelles caractéristiques de la présentation me guideront vers les causes possibles et les prochaines étapes du traitement:

Selon l’acuité ou la gravité de l’hémolyse, les patients peuvent être essentiellement asymptomatiques ou gravement handicapés. Le niveau de détresse devrait dicter le rythme du traitement. Les patients atteints d’AIHA présentent généralement un essoufflement aigu, une dyspnée à l’effort, des palpitations, des étourdissements, une faiblesse progressive ou une fatigue. Lors de l’examen physique, une pâleur conjonctivale, buccale et / ou au niveau des ongles peut être observée, en fonction du degré d’anémie. Parfois, un ictère conjonctival ou généralisé peut être vu. Les patients sont généralement tachycardiques, tachypnéiques et peuvent être hypotensifs. La rate peut être modérément agrandie.

Chez les patients atteints du syndrome d’Evans présentant une thrombocytopénie concomitante, des saignements anormaux ou des ecchymoses peuvent être observés. Dans 30% des cas de syndrome d’Evans, la thrombocytopénie peut précéder l’AIHA et dans 10% des cas, l’AIHA peut précéder la thrombocytopénie. Dans 50% des cas, le syndrome d’Evans est secondaire au lupus, au syndrome des antiphospholipides, au syndrome de Sjogren, au CVID (immunodéficience variable commune), au déficit en immunoglobulines (Ig) A, aux lymphomes, à la LLC, au MGUS (gammopathie monoclonale de signification indéterminée) ou à une infection à l’hépatite C.

Quelles études de laboratoire devez-vous commander pour aider à poser le diagnostic et comment devez-vous interpréter les résultats?

La première étape consiste à confirmer la présence d’anémie et d’hémolyse, ce qui peut être accompli en vérifiant une numération globulaire complète, la numération des réticulocytes, la LDH (taux de lactate déshydrogénase), la bilirubine (totale et directe, la plupart des laboratoires ne fournissent pas de taux indirects de bilirubine) et l’haptoglobine. Un diagnostic d’anémie hémolytique est suggéré par une combinaison d’augmentation de la LDH et de taux d’haptoglobine indétectables (90% spécifiques de l’hémolyse), dans le contexte d’un faible taux d’hémoglobine. Le nombre de réticulocytes est généralement élevé et une augmentation du MCV (volume corpusculaire moyen) (supérieur à 100 fl) peut être observée, en raison de la plus grande taille des réticulocytes par rapport aux globules rouges matures.

L’examen d’un frottis de sang périphérique est utile; l’AIHA est suggérée par la présence de microsphérocytes (Figure 1), de taille plus petite que les globules rouges normaux et dépourvus de pâleur centrale. D’autres résultats caractéristiques sur le frottis incluent la polychromasie, la macrocytose et les globules rouges nucléés.

Une fois qu’un diagnostic d’hémolyse est posé, la commande d’un test de Coombs direct (également connu sous le nom de test d’anticorps direct ou DAT) devrait confirmer le diagnostic d’AIHA. Le test de Coombs direct est signalé comme IgG +, C3 + ou IgG / C3 +. IgG + Coombs est associé à des auto-anticorps IgG chauds. IgG / C3 + est vu avec des auto-anticorps IgG chauds capables de fixer le complément. Si Coombs est uniquement en C3 +, une agglutinine froide doit être recherchée, car cela peut indiquer une maladie de l’agglutinine froide. Le test de Coombs indirect n’est généralement pas nécessaire lors de la préparation.

Si un patient présente un syndrome d’Evans avec thrombocytopénie concomitante, un travail similaire à l’ITP (purpura thrombocytopénique idiopathique) doit être commandé, y compris des tests sérologiques ELISA du VIH (dosage immuno-enzymatique), VHC (virus de l’hépatite C) et VHB (virus de l’hépatite B), SPEP (électrophoèse des protéines sériques) avec immunofixation, quantification des immunoglobulines, anticorps antinucléaires et antigène d’Helicobacter pylori dans les selles ou l’urée test respiratoire.

Quelles conditions peuvent être confondues avec une anémie hémolytique auto-immune?

• Maladie de l’agglutinine froide

– La maladie de l’agglutinine froide est associée à des auto-anticorps IgM froids. Cette condition doit être évaluée car le traitement diffère grandement de l’AIHA chaud.

• DIC (coagulation intravasculaire disséminée) et TTP (purpura thrombocytopénique thrombotique)

– DIC (coagulation intravasculaire disséminée) et TTP (purpura thrombocytopénique thrombotique) sont généralement associés à la présence de schistocytes ou de globules rouges fragmentés (globules rouges) dans le frottis de sang périphérique (Figure 2). La CID se présentera également avec une diminution des taux de fibrinogène et un INR prolongé (rapport normalisé international) et un APTT (temps de thromboplastine partielle activée). La TTP peut se traduire par un dysfonctionnement rénal et de la fièvre

• Hémolyse induite par le médicament

– L’hémolyse induite par le médicament est courante et la liste des médicaments de chaque patient atteint d’AIHA doit être examinée attentivement. Les céphalosporines, les pénicillines et les AINS (anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont parmi les coupables les plus courants. Les médicaments provoquant l’hémolyse doivent être arrêtés immédiatement

• Processus hémolytiques congénitaux

– Les processus hémolytiques congénitaux sont rarement aigus; cependant, une carence en G6PD (glucose-6-phosphate déshydrogénase) peut être précipitée par l’utilisation de triméthoprime / sulfaméthoxazole ou de dapsone, ou l’ingestion de fèves.

– Chez les patients atteints du syndrome d’Evans, un travail minimal pour évaluer les lymphomes, la LLC (leucémie lymphoïde chronique), l’APS (syndrome des antiphospholipides) et d’autres immunodéficiences est fortement recommandé.

Quelles conditions peuvent sous-tendre l’anémie hémolytique auto-immune:

AIHA pourrait être la manifestation initiale d’autres processus systémiques tels que lymphome, LLC, LED (lupus érythémateux disséminé) et APS (syndrome des anticorps antiphospholipides).

Quand avez-vous besoin de tests plus agressifs:

Une biopsie de moelle osseuse peut être nécessaire si aucune réticulocytose n’est observée dans le contexte d’une hémolyse en cours, si une maladie à l’agglutinine froide est suspectée, ou si un lymphome ou une LLC font partie du diagnostic différentiel.

Quelles études d’imagerie (le cas échéant) seront utiles?

La tomodensitométrie (tomodensitométrie) pourrait être utile chez un petit sous-ensemble de patients chez qui un diagnostic de lymphome ou d’autre tumeur maligne est diagnostiqué. La tomodensitométrie ou l’échographie abdominale peuvent également détecter une splénomégalie.

Quelles thérapies devez-vous initier immédiatement et dans quelles circonstances – même si la cause première n’est pas identifiée?

Les patients atteints d’AIHA représentent généralement un défi pour les banques de sang car ils réagissent contre plusieurs auto-antigènes, ce qui rend parfois l’appariement difficile. Cependant, si le patient est instable hémodynamiquement, des globules rouges de type O-négatif doivent être transfusés.

Si le patient est stable, la prednisone à une dose de 1 mg / kg de PO par jour doit être commencée immédiatement. Le but du traitement aux stéroïdes est d’amener l’hémoglobine à des taux supérieurs à 10g / dl, ce qui devrait être obtenu entre quelques jours et 2 à 3 semaines. Une fois qu’une hémoglobine supérieure à 10 g / dl est atteinte, la dose de prednisone peut être réduite à 20 mg de PO par jour en quelques semaines, suivie d’une diminution plus lente (baisse de 5 mg de PO par mois) avec une surveillance attentive pendant quelques mois. Si une hémoglobine supérieure à 10g /dl n’est pas atteinte en 3 semaines, des traitements de deuxième ligne seront nécessaires.

La splénectomie et le rituximab sont des thérapies de deuxième intention dont l’efficacité à court terme a été prouvée. Au-delà de la deuxième ligne, il existe une expérience anecdotique avec l’IGIV (immunoglobuline intraveineuse), le danazol, l’azathioprine, le mycophénolate mofétil, la cyclosporine, le cyclophosphamide et l’alemtuzumab.

L’approche pour les patients atteints du syndrome d’Evans doit être similaire à celle des patients atteints d’AIHA, avec des stéroïdes pour le traitement de première intention, suivi du rituximab ou de la splénectomie.

Quelles autres thérapies sont utiles pour réduire les complications?

Pendant le traitement aux stéroïdes, les patients doivent recevoir de l’acide folique, des bisphosphonates, de la vitamine D et du calcium. Il est également conseillé d’envisager une prophylaxie de Pneumocystis jirovecci. La glycémie doit être surveillée pour détecter le diabète lié aux stéroïdes et un traitement par insuline doit être instauré le cas échéant.

Pour la splénectomie, les vaccinations contre le pneumocoque, l’Haemophilus influenzae de type B et le méningocoque peuvent être administrées 4 à 6 semaines avant ou 2 semaines après la chirurgie. Les patients devraient recevoir la vaccination contre la grippe saisonnière chaque année. Le taux de mortalité pour la splénectomie laparoscopique est de 0,5%.

Pour le rituximab, les titres d’hépatite B doivent être vérifiés avant le traitement.

Que devez-vous dire au patient et à la famille sur le pronostic?

Le taux de réponse initial aux stéroïdes est de 80% m, mais le risque de rémission complète après le retrait des stéroïdes a été estimé à environ 20%. Cinquante pour cent des répondants auront probablement besoin de doses à long terme de prednisone supérieures à 15 mg / jour, qui sont associées à des événements indésirables, nécessitant des traitements de deuxième intention.

Les patients atteints du syndrome d’Evans ont également un taux de réponse de 80% avec les stéroïdes, mais environ 75% des répondeurs initiaux auront besoin d’un type de traitement de deuxième intention.

Scénarios « Et si”.

• Une thrombocytopénie et/ ou une neutropénie concomitantes ou séquentielles pourraient représenter un syndrome d’Evans

• Une lymphadénopathie pourrait indiquer la présence d’une leucémie lymphocytaire chronique ou d’un autre trouble lymphoprolifératif

• Une éruption malaire et/ ou une arthrite pourraient suggérer un lupus érythémateux disséminé

• Des antécédents d’infections sinorespiratoires chroniques pourraient indiquer une immunodéficience variable commune

• Numération des réticulocytes

– Celles-ci peuvent être normales ou diminuées en cas de carence concomitante en folate, en cobalamine et/ou en fer, ou le patient présente une infection à parvovirus B19 sous-jacente, une anémie de maladie chronique ou une myélodysplasie.

• Environ 1 à 5% des patients atteints d’AIHA auront un test de Coombs négatif

– Ces patients portent généralement un anticorps de faible affinité, inférieur au niveau de détection d’un test de Coombs standard, ou peuvent présenter des anticorps IgA ou IgM, qui ne sont pas détectés par les Coombs standard. Dans de tels cas, un test de Coombs plus sensible (également appelé mini Coombs ou super Coombs) peut être commandé.

Physiopathologie

La destruction des globules rouges dans l’AIHA peut être extravasculaire ou intravasculaire, bien que la première soit plus fréquente avec les autoanticorps chauds. Les auto-anticorps IgG chauds se fixent aux antigènes de surface des globules rouges. Cependant, l’étiologie de la production d’anticorps est inconnue dans la plupart des cas. Les globules rouges enrobés d’IgG sont partiellement ingérés par les macrophages de la rate grâce à un processus facilité par immunoadhérence. Cette ingestion partielle laisse des microsphérocytes, les cellules caractéristiques de l’AIHA (Figure 1). Les microsphérocytes, qui ont une déformabilité réduite par rapport aux globules rouges normaux, sont piégés dans les sinusoïdes spléniques et retirés de la circulation.

Chez les patients atteints du syndrome d’Evans, on pense que le mécanisme de destruction des érythrocytes est similaire à celui de l’AIHA. De plus, le mécanisme de destruction plaquettaire devrait être similaire au PTI.

Quelles autres manifestations cliniques peuvent m’aider à diagnostiquer l’anémie hémolytique auto-immune?

Il est important de se renseigner sur les infections respiratoires récentes ou les maladies virales, car dans quelques cas, l’AIHA peut être déclenchée par une infection par Mycoplasma pneumoniae, le virus d’Epstein-Barr et d’autres agents infectieux.

Quelles autres études de laboratoire supplémentaires peuvent être commandées?

Les taux d’immunoglobulines peuvent être vérifiés pour évaluer une immunodéficience variable commune ou une dyscrasie des plasmocytes.

Une électrophorèse et une immunofixation des protéines sériques doivent être effectuées en cas de suspicion de dyscrasie des plasmocytes.

Un anticoagulant lupique et des anticorps anticardiolipines peuvent être contrôlés pour évaluer le syndrome des antiphospholipides, principalement chez les patientes ayant des antécédents de veine profonde, de thrombose, d’embolie pulmonaire ou de perte de grossesse.

Une cytométrie en flux sanguin périphérique peut être ordonnée si un patient présente une lymphocytose.

Quelles sont les preuves ?

Lechner, K, Jager, U. « Comment je traite les anémies hémolytiques auto-immunes chez l’adulte”. Sang. vol. 116. 2010. p. 1831-1838.

Eaton, WW, Rose, NR, Kalaydijan, A, Pedersen, MG, Mortensen, PB. « Epidémiologie des maladies auto-immunes au Danemark »” J Auto-Immuns. vol. 29. 2007. p. 1 à 9.

Michel, M, Chanet, V, Dechartres, A. « Le spectre du syndrome d’Evans chez l’adulte: un nouvel aperçu de la maladie basé sur l’analyse de 68 cas”. Sang. vol. 114. 2009. p. 3167 à 3172.

Gehrs, BC, Friedberg, RC. « Anémie hémolytique auto-immune »” Je suis Hématol. vol. 69. 2002. p. 258 à 271.

Roi, KE, Ness, PM. « Traitement de l’anémie hémolytique auto-immune”. Semin Hématol. vol. 42. 2005. p. 131 à 136.

Coon, WW. « Splénectomie dans le traitement de l’anémie hémolytique”. Arch Surg. vol. 120. 1985. p. 625 à 628.

Shanafelt, TD, Madueme, Hl, Wolf, RC, Teffer, A. « Rituximab for immune cytopenia in adults: idiopathic thrombocytopenic purpura, autoimmune hemolytic anemia and Evans syndrome”. Mayo Clin Proc. vol. 78. 2003. pp. 1340-1346.

Garratty, G. ” Immune hemolytic anemia associated with negative routine serology”. Semin Haematol. vol. 42. 2005. pp. 156-164.

Dhaliwal, G, Cornett, PA, Tierney, LM. « Hemolytic anemia”. Am Fam Physician. vol. 69. 2004. pp. 2599-2606.