L’angiogenèse en tant que cible thérapeutique
L’angiogenèse peut être une cible pour lutter contre des maladies telles que les maladies cardiaques caractérisées par une mauvaise vascularisation ou une vascularisation anormale. L’application de composés spécifiques susceptibles d’inhiber ou d’induire la création de nouveaux vaisseaux sanguins dans le corps peut aider à combattre ces maladies. La présence de vaisseaux sanguins là où il ne devrait pas y en avoir peut affecter les propriétés mécaniques d’un tissu, augmentant la probabilité d’échec. L’absence de vaisseaux sanguins dans un tissu réparateur ou autrement métaboliquement actif peut inhiber la réparation ou d’autres fonctions essentielles. Plusieurs maladies, telles que les plaies chroniques ischémiques, sont le résultat d’une défaillance ou d’une formation insuffisante de vaisseaux sanguins et peuvent être traitées par une expansion locale des vaisseaux sanguins, apportant ainsi de nouveaux nutriments au site, facilitant la réparation. D’autres maladies, telles que la dégénérescence maculaire liée à l’âge, peuvent être créées par une expansion locale des vaisseaux sanguins, interférant avec les processus physiologiques normaux.
L’application clinique moderne du principe de l’angiogenèse peut être divisée en deux domaines principaux: les thérapies anti-angiogéniques, avec lesquelles la recherche angiogénique a commencé, et les thérapies pro-angiogéniques. Alors que des thérapies anti-angiogéniques sont utilisées pour lutter contre le cancer et les tumeurs malignes, qui nécessitent une abondance d’oxygène et de nutriments pour proliférer, des thérapies pro-angiogéniques sont explorées comme options pour traiter les maladies cardiovasculaires, la première cause de décès dans le monde occidental. L’une des premières applications des méthodes pro-angiogéniques chez l’homme a été un essai allemand utilisant le facteur de croissance des fibroblastes 1 (FGF-1) pour le traitement de la maladie coronarienne.
En ce qui concerne le mécanisme d’action, les méthodes pro-angiogéniques peuvent être différenciées en trois catégories principales: la thérapie génique, ciblant les gènes d’intérêt pour l’amplification ou l’inhibition; la thérapie de remplacement des protéines, qui manipule principalement les facteurs de croissance angiogéniques tels que le FGF-1 ou le facteur de croissance endothélial vasculaire, le VEGF; et les thérapies cellulaires, qui impliquent l’implantation de types cellulaires spécifiques.
Il existe encore de graves problèmes non résolus liés à la thérapie génique. Les difficultés comprennent l’intégration efficace des gènes thérapeutiques dans le génome des cellules cibles, la réduction du risque de réponse immunitaire indésirable, la toxicité potentielle, l’immunogénicité, les réponses inflammatoires et l’oncogenèse liées aux vecteurs viraux utilisés dans les gènes d’implantation et la complexité de la base génétique de l’angiogenèse. Les troubles les plus courants chez l’homme, tels que les maladies cardiaques, l’hypertension artérielle, le diabète et la maladie d’Alzheimer, sont très probablement causés par les effets combinés des variations de nombreux gènes et, par conséquent, l’injection d’un seul gène peut ne pas être significativement bénéfique dans de telles maladies.
En revanche, la thérapie protéique pro-angiogénique utilise des protéines bien définies, structurées avec précision, avec des doses optimales définies au préalable de la protéine individuelle pour les états pathologiques, et avec des effets biologiques bien connus. D’autre part, un obstacle à la thérapie protéique est le mode de livraison. Les voies d’administration de protéines par voie orale, intraveineuse, intra-artérielle ou intramusculaire ne sont pas toujours aussi efficaces, car la protéine thérapeutique peut être métabolisée ou éliminée avant de pouvoir pénétrer dans le tissu cible. Les thérapies pro-angiogéniques à base de cellules sont encore à un stade précoce de la recherche, avec de nombreuses questions ouvertes concernant les meilleurs types de cellules et les meilleurs dosages à utiliser.
Angiogénèse tumorale
Les cellules cancéreuses sont des cellules qui ont perdu leur capacité à se diviser de manière contrôlée . Une tumeur maligne consiste en une population de cellules cancéreuses qui se divisent et se développent rapidement et qui accumulent progressivement des mutations. Cependant, les tumeurs ont besoin d’un apport sanguin dédié pour fournir l’oxygène et d’autres nutriments essentiels dont elles ont besoin pour croître au-delà d’une certaine taille (généralement 1-2 mm3).
Les tumeurs induisent la croissance des vaisseaux sanguins (angiogenèse) en sécrétant divers facteurs de croissance (par exemple VEGF) et des protéines. Des facteurs de croissance tels que le bFGF et le VEGF peuvent induire une croissance capillaire dans la tumeur, ce que certains chercheurs soupçonnent d’apporter les nutriments nécessaires, ce qui permet l’expansion de la tumeur. Contrairement aux vaisseaux sanguins normaux, les vaisseaux sanguins tumoraux sont dilatés avec une forme irrégulière. D’autres cliniciens croient que l’angiogenèse sert vraiment de voie de déchets, emportant les produits biologiques finaux sécrétés par la division rapide des cellules cancéreuses. Dans les deux cas, l’angiogenèse est une étape nécessaire et nécessaire pour passer d’un petit groupe de cellules inoffensives, dont on dit souvent qu’elles sont de la taille de la bille métallique au bout d’un stylo à bille, à une grosse tumeur. L’angiogenèse est également nécessaire à la propagation d’une tumeur ou d’une métastase. Les cellules cancéreuses uniques peuvent se détacher d’une tumeur solide établie, pénétrer dans le vaisseau sanguin et être transportées vers un site éloigné, où elles peuvent s’implanter et commencer la croissance d’une tumeur secondaire. Les preuves suggèrent maintenant que le vaisseau sanguin d’une tumeur solide donnée peut, en fait, être des vaisseaux mosaïques, composés de cellules endothéliales et de cellules tumorales. Cette mosaïcité permet une excrétion importante de cellules tumorales dans le système vasculaire, contribuant éventuellement à l’apparition de cellules tumorales circulantes dans le sang périphérique des patients atteints de tumeurs malignes. La croissance ultérieure de telles métastases nécessitera également un apport en nutriments et en oxygène et une voie d’élimination des déchets.
Les cellules endothéliales ont longtemps été considérées génétiquement plus stables que les cellules cancéreuses. Cette stabilité génomique confère un avantage au ciblage des cellules endothéliales par traitement antiangiogène, par rapport à la chimiothérapie dirigée contre les cellules cancéreuses, qui mutent rapidement et acquièrent une résistance aux médicaments au traitement. Pour cette raison, les cellules endothéliales sont considérées comme une cible idéale pour les thérapies dirigées contre elles.
Formation de vaisseaux sanguins tumorauxmodifier
Le mécanisme de formation de vaisseaux sanguins par angiogenèse est initié par la division spontanée des cellules tumorales due à une mutation. Les stimulateurs angiogéniques sont ensuite libérés par les cellules tumorales. Ceux-ci se déplacent ensuite vers des vaisseaux sanguins déjà établis à proximité et activent leurs récepteurs de cellules endothéliales. Cela induit une libération d’enzymes protéolytiques du système vasculaire. Ces enzymes ciblent un point particulier du vaisseau sanguin et provoquent la formation d’un pore. C’est le point à partir duquel le nouveau vaisseau sanguin se développera. La raison pour laquelle les cellules tumorales ont besoin d’un apport sanguin est qu’elles ne peuvent pas croître de plus de 2 à 3 millimètres de diamètre sans un apport sanguin établi, ce qui équivaut à environ 50 à 100 cellules.
Angiogenèse pour les maladies cardiovasculaires
L’angiogenèse représente une excellente cible thérapeutique pour le traitement des maladies cardiovasculaires. C’est un processus physiologique puissant qui sous-tend la manière naturelle dont notre corps réagit à une diminution de l’apport sanguin aux organes vitaux, à savoir la production de nouveaux vaisseaux collatéraux pour surmonter l’insulte ischémique. Un grand nombre d’études précliniques ont été réalisées avec des thérapies à base de protéines, de gènes et de cellules dans des modèles animaux d’ischémie cardiaque, ainsi que des modèles de maladie artérielle périphérique. Les succès reproductibles et crédibles de ces premières études sur l’animal ont suscité un vif enthousiasme à l’idée que cette nouvelle approche thérapeutique puisse se traduire rapidement par un bénéfice clinique pour des millions de patients du monde occidental souffrant de ces troubles. Une décennie de tests cliniques de thérapies à base de gènes et de protéines conçues pour stimuler l’angiogenèse dans des tissus et des organes sous-perfusés a toutefois conduit d’une déception à l’autre. Bien que toutes ces lectures précliniques, qui offraient de grandes promesses pour la transition du traitement de l’angiogenèse de l’animal à l’homme, aient été d’une manière ou d’une autre intégrées aux essais cliniques de stade précoce, la FDA a, à ce jour (2007), insisté sur le fait que le critère principal d’approbation d’un agent angiogénique doit être une amélioration des performances d’exercice des patients traités.
Ces échecs suggèrent soit qu’il s’agit des mauvaises cibles moléculaires pour induire la néovascularisation, qu’elles ne peuvent être utilisées efficacement que si elles sont formulées et administrées correctement, soit que leur présentation dans le contexte du microenvironnement cellulaire global peut jouer un rôle vital dans leur utilité. Il peut être nécessaire de présenter ces protéines d’une manière qui imite les événements de signalisation naturels, y compris la concentration, les profils spatiaux et temporels, et leur présentation simultanée ou séquentielle avec d’autres facteurs appropriés.
ExerciseEdit
L’angiogenèse est généralement associée à l’exercice aérobique et à l’exercice d’endurance. Alors que l’artériogenèse produit des changements de réseau qui permettent une augmentation importante de la quantité de flux total dans un réseau, l’angiogenèse provoque des changements qui permettent une plus grande livraison de nutriments sur une longue période de temps. Les capillaires sont conçus pour fournir une efficacité maximale d’apport en nutriments, de sorte qu’une augmentation du nombre de capillaires permet au réseau de fournir plus de nutriments dans le même laps de temps. Un plus grand nombre de capillaires permet également un plus grand échange d’oxygène dans le réseau. Ceci est d’une importance vitale pour l’entraînement en endurance, car il permet à une personne de continuer à s’entraîner pendant une période prolongée. Cependant, aucune preuve expérimentale ne suggère qu’une capillarité accrue est nécessaire dans l’exercice d’endurance pour augmenter l’apport maximal d’oxygène.
Dégénérescence maculairedit
La surexpression du VEGF provoque une perméabilité accrue des vaisseaux sanguins en plus de stimuler l’angiogenèse. Dans la dégénérescence maculaire humide, le VEGF provoque une prolifération des capillaires dans la rétine. Étant donné que l’augmentation de l’angiogenèse provoque également un œdème, du sang et d’autres liquides rétiniens s’infiltrent dans la rétine, entraînant une perte de vision. Les médicaments anti-angiogéniques ciblant les voies du VEGF sont maintenant utilisés avec succès pour traiter ce type de dégénérescence maculaire
Constructions d’ingénierie tissulaire
L’angiogenèse des vaisseaux du corps hôte dans des constructions d’ingénierie tissulaire implantées est essentielle. Une intégration réussie dépend souvent d’une vascularisation complète de la construction car elle fournit de l’oxygène et des nutriments et prévient la nécrose dans les zones centrales de l’implant. Il a été démontré que le PDGF stabilise la vascularisation dans les échafaudages collagène-glycosaminoglycane.