Le cycle de reproduction est étroitement lié aux conditions météorologiques saisonnières et à la phase lunaire. Les fortes pluies du printemps initient les migrations. Lorsque cela se produit, C. guanhumi commence à prendre du poids, car plus de nourriture est consommée et recueillie pendant les premières semaines de la période migratoire. Les mâles s’accouplent avec des femelles matures pendant cette période. La fécondation est interne et tout au long des mois de juillet et août, la plupart des femelles portent les œufs à l’extérieur. Après environ 2 semaines, les œufs éclosent et doivent être relâchés dans l’eau salée pour que les larves survivent. Plusieurs frayères par année peuvent se produire, la saison de frai variant selon l’emplacement dans l’aire de répartition. En Floride, la saison de frai dure de juin à décembre et atteint son apogée en octobre et novembre. Aux Bahamas, la saison s’étend de juillet à septembre, tandis qu’au Venezuela, le frai dure de juillet à novembre. Les œufs éclosent en larves nageant librement avec 5 stades zoéaux et 1 stade post-larvaire ou mégalopa. Le temps de développement typique entre l’éclosion et le premier stade des crabes est de 42 jours dans des conditions de laboratoire; cependant, ce temps peut être beaucoup plus court chez les spécimens sauvages.
C. guanhumi est une espèce à croissance lente comparée à la plupart des autres crabes. Il a besoin de plus de 60 mues – environ trois fois plus que les autres espèces de crabes – pour atteindre sa pleine taille. Le crabe scelle généralement la sortie de son terrier à l’aide de boue, 6 à 10 jours avant sa mue, afin de se protéger des prédateurs. (Après la mue, les crabes sont plus vulnérables aux attaques car leur coquille n’a pas encore durci.)