Cette méta-analyse englobait toutes les études publiées sur la CoQ10 dans le traitement de l’hypertension et a révélé un effet abaisseur de la pression artérielle dans toutes les études. Il y avait également une cohérence similaire en l’absence d’effets indésirables graves du traitement. Dans neuf études, les médicaments antihypertenseurs n’étaient pas utilisés ou ont été arrêtés 2 semaines avant le début du traitement par la CoQ10. Dans trois études, la CoQ10 a été administrée en plus du médicament antihypertenseur existant et dans l’une d’elles, plus de 50% des patients ont pu cesser de prendre au moins un de leurs médicaments antihypertenseurs pendant l’essai.
Les études prospectives randomisées et l’étude croisée ont montré des résultats similaires. Chez les patients traités, les diminutions de la pression artérielle systolique variaient de 11 mm Hg dans l’étude croisée à 17 mm Hg dans le groupe des études randomisées (tableau 3). Une diminution de 8 mm Hg de la pression artérielle diastolique a été observée chez les patients traités à la fois dans l’étude croisée et dans les essais randomisés (tableau 3).
Les études observationnelles en ouvert, dont la plus grande étude19 comprenait 109 patients, étaient des études avant et après sans groupe témoin placebo et comprenaient les premières études datant de 1975. Toutes ces études ont montré des diminutions significatives de la pression artérielle allant de 10 à 21 mm Hg systolique et de 7 à 16 mm Hg diastolique, d’ampleur similaire aux études randomisées. Ceux-ci représentent des effets thérapeutiques crédibles étant donné que le groupe placebo dans les études randomisées a montré des diminutions de la pression artérielle systolique de seulement 1-4 mm Hg systolique et de 0-3 mm Hg diastolique.
Posologie de la CoQ10
Les doses utilisées dans les essais rapportés ici variaient de 34 mg/jour dans les premiers essais à 225 mg/jour dans les essais ultérieurs. Dans la plus grande étude, le contrôle de la pression artérielle se serait fait progressivement sur plusieurs mois et aurait nécessité des doses variables chez différents patients (75-360 mg / jour) pour atteindre ce qui était considéré comme un taux sanguin thérapeutique de CoQ10 (> 2,0 µg / ml).19 Il s’agit d’une expérience courante pour ceux qui utilisent un traitement à la CoQ10 à diverses fins thérapeutiques. Il est toujours souhaitable de surveiller les taux de CoQ10 dans le sang pour guider la posologie, car les niveaux de base sont variables, l’absorption de CoQ10 varie avec la préparation utilisée24 et la réponse du patient varie également.
Un autre facteur compliquant le traitement par la CoQ10 à l’époque actuelle est l’utilisation généralisée des statines pour abaisser le cholestérol sérique. Les statines inhibent la synthèse non seulement du cholestérol mais aussi de la CoQ10 car les deux substances partagent la voie synthétique du mévalonate commençant par l’acétyl-CoA et se terminant par le cholestérol, la CoQ10 et le dolichol. Il a été démontré que le traitement par statine réduisait les taux de CoQ10 dans le plasma6, mais cet effet n’a pas été démontré dans les tissus. Cependant, il a été démontré expérimentalement que les statines liposolubles telles que la simvastatine réduisent l’adénosine triphosphate25 du myocarde, probablement en raison d’une phosphorylation oxydative réduite médiée par la CoQ10. Ainsi, des doses plus élevées de CoQ10 peuvent être nécessaires chez les patients recevant un traitement concomitant par statines.
Effets secondaires
Dans ces 12 études, comme dans la plupart des études portant sur des substances apparentées à des vitamines d’origine naturelle telles que la CoQ10, les effets secondaires n’étaient pas préoccupants, étant rapportés dans quatre essais comme absents, 15, 23 environ 13%22 ou pas différents du placebo.21 Les huit autres essais n’ont fourni aucun commentaire, suggérant que les effets indésirables du traitement par CoQ10 n’étaient pas significatifs. La faible incidence des effets secondaires concorde avec les études publiées sur le traitement par la CoQ10 pour l’insuffisance cardiaque où les effets secondaires rapportés ont été minimes. Dans une étude portant sur 3 500 patients ayant reçu de la CoQ10 pendant une période allant jusqu’à sept ans, les effets indésirables étaient mineurs et ne se sont produits que chez 0,8% des patients.26
Limites de l’étude
Différences dans les critères d’exclusion, l’âge, la durée du traitement et l’utilisation du traitement concomitant
Dans les études incluses dans la méta-analyse, il y avait des différences entre les populations de patients en ce qui concerne l’âge, la maladie sous-jacente et les comorbidités. La plupart des populations de patients ont été décrites comme souffrant d’hypertension ou d’hypertension essentielle, l’une avait une hypertension systolique isolée22, une autre hypertension16 limite et encore une autre hypertension et maladie coronarienne.21 Les études les plus récentes ont appliqué des critères d’exclusion plus stricts à leurs processus de sélection que les premières. Les variations de l’âge des participants aux différentes études (fourchette de moyennes de 48 à 68 ans) pourraient influer sur l’interprétation des résultats. L’utilisation d’autres traitements antihypertenseurs était également variable: aucun traitement préexistant dans cinq études, le traitement a cessé dans quatre études et le traitement s’est poursuivi dans trois études.
Des différences dans la durée du traitement ont également été notées dans les données de l’étude en ouvert, l’étude de Langsjoen de 199419 couvrant 13 mois contrastant avec la moyenne de 2 à 4 mois pour les autres études en ouvert.4, 13, 14, 15, 16, 17, 18 Cependant, nous avons considéré qu’il était cliniquement approprié de combiner ces résultats statistiquement, car l’ampleur de l’effet était comparable entre les études (aucune hétérogénéité significative de la différence moyenne pondérée globale pour la pression artérielle systolique ou diastolique n’a été observée tout au long de la méta-analyse, tous les calculs d’hétérogénéité χ2 aboutissant à des valeurs P bien supérieures à 0,05) et la pondération de la grande étude de Langsjoen n’a pas faussé les résultats. Malgré ces différences de composition entre les différentes populations étudiées et de durée du traitement, l’effet hypotenseur était étonnamment uniforme, suggérant une action hypotensive cohérente et prévisible.
Aucune évaluation des événements cardiaques majeurs associés
Ces essais n’incluaient pas l’évaluation des événements cardiaques majeurs associés tels que la mort, la crise cardiaque et l’accident vasculaire cérébral, et étaient pour la plupart insuffisants pour détecter ces points finaux importants. Cependant, pour le traitement antihypertenseur en général, l’ampleur de la réduction du risque cardiovasculaire est parallèle à l’ampleur de l’abaissement de la pression artérielle.27 Par conséquent, il est raisonnable de déduire que l’abaissement de la pression artérielle observé par la CoQ10 dans les études incluses dans la présente méta-analyse devrait entraîner une réduction significative des événements cardiovasculaires majeurs lorsqu’il est appliqué à une population de patients pertinente, en supposant que cet effet d’abaissement de la pression artérielle peut être maintenu sur des périodes prolongées avec un profil de sécurité non nocif.
Essais plus anciens non conformes aux normes modernes
La plupart des essais ont été réalisés il y a longtemps (un il y a 30 ans) et certains, en particulier les études en ouvert, ne sont pas conformes aux normes des essais cliniques modernes. Il est clair que dans les études ouvertes, l’observateur (de la pression artérielle) ne serait pas aveuglé par le traitement reçu, ce qui pourrait entraîner un biais. Dans certains de ces essais plus anciens, 4, 13, 14, 15, il existe des variations dans la durée du traitement et dans la posologie utilisée (tableau 2). Deux des premiers essais ont concerné moins de 10 patients.4, 13 Dans de nombreux essais, l’incidence des effets secondaires n’a pas été spécifiquement donnée, bien qu’il soit clair que les effets secondaires n’étaient pas préoccupants.
Dans les études observationnelles non contrôlées, il existe une possibilité réelle de « régression vers la moyenne », en particulier lorsque les patients sont engagés dans un essai basé sur des niveaux supérieurs à une certaine valeur de seuil pour la pression artérielle. Par conséquent, pour cette raison, il convient de faire preuve d’une grande prudence dans l’interprétation des essais de ce type.
Biais de publication
Cette méta-analyse présente potentiellement l’inconvénient de toutes les méta-analyses, celui d’un biais de publication favorisant le reporting des études positives et le non-reporting des études négatives (ou neutres). Cependant, cette méta-analyse est conforme à la recommandation concernant une recherche minutieuse de la littérature afin de minimiser les biais de publication.8, 9 Nous pensons que ces résultats sont le meilleur résumé possible de toutes les informations actuellement disponibles concernant l’effet de la CoQ10 sur la pression artérielle.
Mécanisme d’action
Une augmentation du stress oxydatif est bien documentée dans les états hypertensifs.28 Dans les vaisseaux sanguins, le stress oxydatif provoque une augmentation de la production du radical superoxyde (O2 •−) qui à son tour réagit rapidement avec l’oxyde nitrique endothélial (NO) pour former de la peroxynitrite, réduisant ainsi la disponibilité du NO.29 Cette réduction altère la capacité de l’endothélium à induire une relaxation NON médiée du muscle lisse sous-jacent, ce qui entraîne une vasoconstriction et une augmentation de la pression artérielle. La coenzyme Q10 est un antioxydant liposoluble puissant qui brise les chaînes et qui a la capacité de contrer cette vasoconstriction et d’abaisser ainsi la pression artérielle.
L’action principale de la CoQ10 dans l’hypertension clinique est la vasodilatation, via un effet direct sur l’endothélium et le muscle lisse vasculaire.15, 17 Chez les patients diabétiques ou dyslipidémiques, nous avons montré que la CoQ10 améliore la fonction endothéliale et abaisse la pression artérielle.30 chercheurs de patients hypertendus traités par CoQ10 ont observé une diminution de la résistance périphérique accompagnant une baisse de la pression artérielle et un débit cardiaque inchangé.15, 17 Il convient cependant de noter que chez l’animal normal ou l’homme, la CoQ10 n’a pas d’effet vasodilatateur ou hypotenseur direct. Cela confirme que l’effet hypotenseur de la CoQ10 est spécifique à l’état de stress oxydatif accru survenant chez les patients hypertendus.
Il a également été démontré que la CoQ10 cible l’expression de plusieurs gènes, en particulier ceux impliqués dans la signalisation cellulaire et le métabolisme intermédiaire.31 La CoQ10 joue un rôle dans la dissipation d’énergie par les protéines découpleuses.32 Ainsi, la régulation génétique et le contrôle du flux métabolique peuvent expliquer bon nombre des actions cardiovasculaires et autres de la CoQ10.
Implications cliniques
La coenzyme Q10 a le potentiel chez les patients hypertendus d’abaisser la pression artérielle systolique jusqu’à 17 mm Hg et la pression diastolique jusqu’à 10 mm Hg sans effets secondaires significatifs. La CoQ10 semble efficace en tant qu’agent hypotenseur seul ou en association avec un médicament antihypertenseur conventionnel. Nous pensons qu’il existe maintenant un argument convaincant pour mener un essai randomisé prospectif de haute qualité sur la CoQ10 afin de valider les résultats de cette méta-analyse. À l’ère actuelle, il serait contraire à l’éthique de mener un essai contrôlé par placebo chez des patients hypertendus. L’essai idéal serait de comparer la CoQ10 avec un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (ECA) ou un diurétique comme dans l’essai ANBP2 pour démontrer la non-infériorité de la CoQ10. Deux types d’essais seraient utiles. Le type le plus conventionnel serait celui avec le point final principal de la mort et des événements cardiaques majeurs tels que les accidents vasculaires cérébraux. Un tel essai devrait inclure plusieurs milliers de patients pour une puissance statistique adéquate. Le deuxième type d’essai serait celui avec des points finaux tels que l’adéquation du contrôle de la pression artérielle, l’amélioration de la fonction cardiaque, l’amélioration de la tolérance à l’exercice et de la qualité de vie, ainsi que la prévalence des effets indésirables. Un tel essai pourrait inclure seulement plusieurs centaines de patients.
Jusqu’à ce que les résultats de ces essais soient disponibles, il semble acceptable d’ajouter de la CoQ10 au traitement antihypertenseur conventionnel, en particulier chez les patients qui présentent des effets secondaires intolérables du traitement antihypertenseur conventionnel. La CoQ10 peut également avoir un rôle thérapeutique particulier chez les patients hypertendus présentant des niveaux de stress oxydatif constamment accrus, comme dans le diabète ou l’insuffisance rénale.
