Doxycycline-Doryx
La Doxycycline est actuellement la tétracycline la plus couramment utilisée et est considérée comme un médicament essentiel par l’Organisation mondiale de la santé. Bien que certaines tétracyclines aient été synthétisées chimiquement, elles ne sont généralement pas disponibles en quantités commerciales.
L’approche industrielle pour la préparation de la doxycycline est basée sur des modifications chimiques des tétracyclines de fermentation — oxytétracycline (30.2.2) ou méthacycline (30.2.5). Oxytétracycline (30.2.2) est un matériau de départ majeur pour la production de doxycycline.
L’une des premières approches est l’hydrogénation de l’oxytétracycline (30.2.2) sur un catalyseur Rh/C à 5% pour produire la doxycycline désirée (30.2.8) (Schéma 30.1.).
Une autre approche est venue avec l’observation que l’interaction de l’oxytétracycline avec le N-chlorosuccinimide dans un solvant tel que le 1,2-diméthoxyéthane entraîne la formation de la 11α-chlorotétracycline-6,12-hémikétal (30.2.9), qui, par déshydratation avec du fluorure d’hydrogène liquide, a produit la 6-méthylène-11α-chloro tétracycline (30.2.11). Il est facilement déshalogéné dans des conditions douces en utilisant de l’hydrosulfite de sodium en méthacycline (30.2.5).
Une autre façon de préparer la méthacycline consiste à ajouter le complexe pyridine-SO3 à l’oxytétracycline (30.2.2), qui produit l’ester de l’acide 5-oxytétracycline 6,12-hémikétal-12-sulfurique (30.2.10), qui, après un travail avec de l’HF liquide, produit la méthacycline désirée (30.2.5). L’HF pourrait être remplacé par d’autres acides déshydratants. La méthacycline obtenue réagit avec les mercaptans, en particulier avec le benzène thiol pour produire l’adduit (30,2.12), qui lors de la réduction sur catalyseur de Raney-Ni a donné la doxycycline désirée (30.2.8) (voir Schéma 30.1.).
Schéma 30.1. La synthèse de la doxycycline.
Pour la préparation de la doxycycline et d’autres α-6-désoxytétracyclines, l’hydrogénation catalytique directe des intermédiaires 6-méthylène correspondants (30.2.9) et (30.2.10) a été décrit, où il a été montré que la réduction des dérivés 6-méthylène-11a-chloro des tétracyclines avec des catalyseurs Rh donnait des rendements élevés et n’attaquait pas le groupe 7-halo, tandis que le Pd déshalogénait la position 7 (voir Schéma 30.1.).
Des efforts ultérieurs ont été dirigés vers le développement de synthèses pour produire les 6-désoxytétracyclines avec de plus grands rendements et avec une plus grande stéréosélectivité de formation des épimères α souhaitées. L’utilisation d’autres compositions de métaux nobles ou de sels de métaux nobles comme catalyseurs d’hydrogénation hétérogènes dans la production de doxycycline a également été décrite. L’utilisation du chlorure de rhodium/triphénylphosphine (catalyseur de Wilkinson) et de complexes similaires comme catalyseurs d’hydrogénation homogènes et stéréospécifiques dans la production de doxycycline et d’autres α-6-désoxy-5-oxytétracyclines a été discutée.
Les tétracyclines, qui sont constituées de quatre cycles à six chaînons fusionnés linéairement avec une densité élevée de groupes fonctionnels polaires et une complexité stéréochimique, ont constitué un grand défi pour les chimistes organiques, qui ont mis l’accent sur la synthèse totale des tétracyclines.
La tâche devient extrêmement difficile à accomplir, compte tenu de la sensibilité chimique de ces molécules, de leur labilité dans les milieux acides et basiques.
La première synthèse totale en 22 étapes de la 6-des-méthyl-6-désoxytétracycline racémique avec un rendement global de 0.003% a été rapporté en 1962 par le légendaire Woodward et ses collègues. La première synthèse énantiosélective de (-)-tétracycline en 34 étapes a été rapportée par Tatsuda et ses collègues avec un rendement global de 0,002%. D’autres approches de la synthèse de la tétracycline ont été démontrées par Shemyakin, Muxfeldt (22 étapes, rendement de 0,06%), Stork et Myers. La chimie précoce des tétracyclines a été revue.
La synthèse de Myers de la doxycycline (30.2.8) a débuté par une hydroxylation microbienne à cellules entières de l’acide benzoïque (30.2.13) à l’aide d’une souche mutante d’A. eutrophus B9, qui a produit le diol (30.2.14) avec un excès énantiomérique supérieur à 95% et un rendement de 79%. L’époxydation du produit obtenu par l’acide m-chloroperbenzoïque conduit à l’époxyde (30.2.15) dont l’estérification par le triméthylsilyldiazométhane, suivie d’une bis-silylation et d’une isomérisation concomitante de l’époxyde en présence de tert-butyldiméthylsilyl trifluorométhanesulfonate conduit à l’ester époxy (30.2.16).
On fait réagir le réactif organolithium obtenu à partir du 3-benzyloxy-5-diméthylaminométhylisoxazole (30.2.17) et du n-butyllithium avec l’ester époxy obtenu (30.2.16), formant la cétone (30.2.18).
Une des étapes clés de cette synthèse est la cyclisation obtenue par chauffage de la cétone (30.2.18) avec du triflate de lithium à 60 ° C, suivie de l’élimination sélective du groupe allylique silyléther avec de l’acide trifluoroacétique, qui a produit le composé (30.2.19). On pense que ces transformations impliquent une ouverture initiale SN-prime de l’époxyde allylique par le groupe N, N-diméthyl amino, avec formation d’ylides correspondante suivie d’un réarrangement -sigmatropique, processus qui rappelle le réarrangement de Sommelet-Hauser.
L’étape suivante consistait à remplacer le groupe hydroxyle allylique secondaire de (30.2.19) par un groupe thiophényle à rétention stéréochimique nette. A cet effet, la triphénylphosphine et le tétrabromure de carbone ont été ajoutés à une solution de l’alcool allylique dans l’acétonitrile. On fait réagir le bromure allylique obtenu avec le benzènethiol en présence de triéthylamine pour obtenir l’éther de thiol allylique souhaité (30.2.20). Une sulfoxydation diastéréosélective avec un oxydant chiral (-)-oxaziridine (30.2.21) conduit au sulfoxyde allylique (30.2.22), qui a subi un réarrangement 2,3-sigmatropique de Mislow-Evans en utilisant le réactif standard – triméthylphosphite dans le méthanol. Cette réaction produit un nouvel alcool allylique (30.2.23).
Après protection du groupe hydroxyle dans l’alcool obtenu (30.2.23) par du chloroformiate de benzyle, le groupe tert-butyldiméthylsilyle synthétisé (30.2.24) a été éliminé à l’aide de fluorure de tétrabutylammonium dans l’acide acétique pour produire du diol (30.2.25). Le produit a été oxydé avec de l’acide 2-iodoxybenzoïque dans du diméthylsulfoxyde pour produire (30.2.26). Le groupe hydroxyle restant a de nouveau été protégé par du trifluorométhanesulfonate de tert-butyldiméthylsilyle et le composé obtenu (30.2.27) a été couplé au phényl-2-éthyl-6-hydroxybenzoate de lithium protégé par Boc (30.2.28) en présence de N, N, N’ N’-tétraméthyléthylènediamine.
Le produit de couplage tétracyclique de la cyclisation de Michael-Claisen (30.2.29) a été isolé chromatographiquement sous la forme d’un diastéréomère unique. Après déprotection des groupes hydroxyles avec une solution HF-acétonitrile, le composé (30.2.30) a subi une déprotection réductrice finale ultérieure à l’aide d’hydrogène sur catalyseur au palladium, qui a produit la doxycycline désirée (30.2.8) (Schéma 30.2.).
Schéma 30.2. La synthèse de Myers de la doxycycline.
Ces séquences synthétiques permettent la préparation de quantités de 5 à 20 mg de différents analogues de la tétracycline.
Bien que de nombreux antibiotiques tétracyclines aient été synthétisés chimiquement, ils ne sont généralement pas disponibles en quantités commerciales.
La doxycycline est actuellement la tétracycline la plus couramment utilisée et est considérée comme un médicament essentiel par l’Organisation mondiale de la santé et est utilisée en médecine depuis plus de 40 ans. Il a une variété d’applications pour les infections courantes des voies respiratoires et génito-urinaires, mais aussi parmi les infections atypiques, telles que le paludisme, les infections rickettsiennes, la leptospirose, la brucellose et certains des agents bioterroristes, y compris l’activité cytostatique et cytotoxique du charbon comme montré contre des lignées cellulaires d’origines tumorales diverses. C’est un médicament bien toléré qui est bactériostatique et qui est généralement administré à une dose de 100 mg par jour ou deux fois par jour. Il est bien absorbé et a généralement une bonne pénétration des tissus. La demi-vie sérique est de 18 à 22 heures selon la posologie. Les effets secondaires majeurs sont gastro-intestinaux et dermatologiques et il est généralement contre-indiqué pendant la grossesse ou l’enfance.