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Dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), le muscle manque d’une protéine structurelle clé appelée dystrophine, ce qui le rend plus susceptible aux blessures. Finalement, le corps ne peut pas suivre la réparation et la régénération, ce qui entraîne une perte musculaire (gaspillage) et une faiblesse. Les scientifiques travaillent donc d’arrache-pied au développement de thérapies complémentaires qui pourraient remplacer la dystrophine, protéger le muscle des blessures et/ ou favoriser la réparation et la repousse des muscles. Les médecins espèrent qu’un jour ces thérapies potentielles pourront être utilisées en combinaison pour un bénéfice maximal.
De nombreux exemples de ces thérapies potentielles ont déjà fait l’objet d’essais cliniques où ils sont en cours d’évaluation des avantages chez les personnes atteintes de DMD. Consultez notre outil de recherche d’essais cliniques pour obtenir la liste des essais cliniques actuellement menés pour la DMD.
MDA a également créé un réseau de recherche clinique dédié à la DMD qui vise à faire progresser les essais cliniques sur l’homme dans cette maladie.
L’insertion de nouveaux gènes de la dystrophine
La thérapie ciblée par les gènes désigne un traitement qui modifie l’activité génétique en utilisant divers agents thérapeutiques, tels que des médicaments anti-exon ou des molécules de silençage génique. La thérapie de remplacement génique délivre un gène sain directement dans le tissu du patient, en remplaçant le gène défectueux. Les deux méthodes thérapeutiques sont largement utilisées pour traiter les patients dans plusieurs domaines de la maladie.
Pour la thérapie génique dans la DMD, un objectif principal est de délivrer une copie de remplacement du gène de la dystrophine. Les scientifiques espèrent qu’en introduisant un gène de la dystrophine fonctionnelle, la thérapie génique pourrait offrir un avantage plus permanent que d’autres thérapies, mais les chercheurs n’hésitent pas à mettre en garde contre le fait qu’il est peu probable que la thérapie génique pour la DMD arrête ou inverse complètement la maladie.
Pour réaliser le transfert de gènes dans la DMD, certains chercheurs visent à utiliser l’action des virus. Un virus fonctionne en insérant son propre matériel génétique dans un hôte. Les scientifiques ont inséré une version plus petite du gène de la dystrophine dans le virus afin que le virus délivre le gène de la dystrophine dans les cellules musculaires pour fabriquer la protéine de la dystrophine. Pour y parvenir sans rendre le patient malade, les scientifiques utilisent des virus qui ne causent pas de maladie chez l’homme.
La recherche sur le développement de la thérapie génique pour la DMD est robuste, mais certains défis demeurent. Les principales difficultés que les chercheurs s’efforcent de surmonter comprennent le traitement de la grande taille du gène de la dystrophine, la livraison d’une quantité suffisante des nouveaux gènes au muscle (tout en évitant d’autres tissus) et l’évitement d’une réponse immunitaire indésirable aux protéines fabriquées à partir des nouveaux gènes.
La grande taille du gène de la dystrophine pose un défi parce que la thérapie génique repose sur des virus modifiés et qu’il existe une limite à la taille de la charge que ces virus peuvent transporter. Pour remédier à cela, des scientifiques soutenus par MDA ont créé des versions plus petites, mais toujours fonctionnelles, de la dystrophine à utiliser en thérapie génique. La mini dystrophine (rAAV2.5-CMV-minidystrophine) est un gène de dystrophine miniaturisé et fonctionnel qui a été testé chez des garçons atteints de DMD. À la fin des tests cliniques, les scientifiques ont déterminé que le traitement était sûr, mais malheureusement, certains des garçons ont subi une réponse immunitaire indésirable à la protéine dystrophine. Cette réponse immunitaire a empêché la protéine mini dystrophine nouvellement synthétisée d’être utilisée correctement par les cellules musculaires et a ainsi limité l’efficacité de cette approche.
Plusieurs groupes de recherche travaillent maintenant au développement d’une version encore plus petite de la dystrophine, appelée microdystrophine. La microdystrophine contient la quantité minimale d’informations provenant du gène de la dystrophine nécessaire pour produire une protéine fonctionnelle. Actuellement, Serepta, Solid Biosciences et d’autres travaillent à la mise au point de médicaments qui s’appuient sur ce mécanisme pour améliorer les conditions cliniques des patients.
Solid Biosciences travaille sur un essai de phase1/2 pour la thérapie expérimentale de transfert de gènes. Pour plus d’informations, lisez Solid Biosciences Annonce les résultats préliminaires de l’essai de thérapie génique DMD et cette annonce IGNITE DMD.
Sarepta Therapeutics travaille sur une étude ouverte de phase 1 pour le transfert de gènes de microdystrophine chez des patients atteints de DMD. Lisez Sarepta Rapporte des résultats préliminaires positifs dans l’essai de Thérapie Génique DMD pour en savoir plus.
Pour traiter la délivrance de gènes spécifiquement aux muscles (tout en évitant d’autres tissus), les chercheurs ont introduit un promoteur spécifique aux muscles qui fonctionne comme un commutateur de commande pour le nouveau gène de la dystrophine. Les promoteurs spécifiques aux muscles favorisent sélectivement l’activation du gène dans le muscle, mais dans d’autres tissus, le gène reste dormant, de sorte qu’il ne peut pas créer d’effets secondaires indésirables.
Contrôler la façon dont les cellules lisent les instructions génétiques
Le saut d’exons est une stratégie en cours de développement pour la DMD (bien qu’elle puisse s’appliquer à d’autres maladies génétiques) dans laquelle des sections de code génétique (exons) sont « ignorées”, permettant la création de dystrophine partiellement fonctionnelle, la protéine musculaire manquante dans la DMD. Le saut d’exon n’est pas un remède contre la DMD, mais pourrait potentiellement réduire la faiblesse musculaire sévère et l’atrophie qui sont la marque de cette maladie, la rendant plus semblable à la dystrophie musculaire de Becker (DMO).
Le développement en laboratoire du saut d’exon a commencé dans les années 1990 et a reçu un financement important de MDA depuis lors.
Le saut d’exon utilise de petites molécules ou des oligonucléotides antisens (ASO) pour amadouer les fibres musculaires afin d’ignorer certaines parties des instructions génétiques pour créer la dystrophine, rétablissant ainsi le cadre de lecture génétique. »Les résultats de petites études cliniques ont montré que l’administration hebdomadaire sous-cutanée (sous la peau) d’un oligonucléotide antisens (PRO051 ou drisapersen) était associée à une nouvelle expression de la dystrophine. Mais en janvier 2016, la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis a refusé l’approbation de drisapersen en raison du manque de preuves substantielles d’efficacité et de l’incapacité à démontrer un profil risque-bénéfice acceptable.
Pour comprendre cela, considérez le code génétique d’une protéine comme une phrase. Les cellules doivent lire la « phrase » génétique en unités de trois « lettres » chacune.
Par exemple : 
Le septembre. Le 19 novembre 2016, la FDA a accordé une approbation accélérée à eteplirsen (nom de marque Exondys 51) en tant que premier médicament modifiant la maladie pour la DMD. Exondys 51 cible spécifiquement une section de code génétique appelée exon 51 dans le gène de la dystrophine. On estime que 13% des garçons atteints de DMD pourraient bénéficier de sauter l’exon 51, bien que les avantages cliniques réels ne soient pas prouvés.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études Exondys 51 étaient un trouble de l’équilibre, des vomissements, une dermatite de contact, une contusion, une excoriation (prélèvement cutané chronique), des douleurs articulaires, une éruption cutanée, une douleur au site du cathéter et une infection des voies respiratoires supérieures. Des réactions allergiques se sont également produites, notamment bronchospasme, hypotension, éruption cutanée et urticaire, fièvre, bouffées vasomotrices, toux et dyspnée.
Pour en savoir plus, consultez la faq Top 5: Eteplirsen (Exondys 51) pour le traitement de la DMD.
D’autres médicaments qui pourraient avoir un impact sur d’autres formes de DMD passent par le pipeline de développement de médicaments. À l’heure actuelle, les chercheurs travaillent actuellement au développement de médicaments permettant de sauter des exons pour cibler les exons 44, 45, 50, 52, 53, et 55, ainsi que des stratégies pour cibler plusieurs exons.
Un autre type de thérapie en développement est appelé lecture du codon stop. Dans la lecture du codon stop, les médicaments ciblent des mutations connues sous le nom de codons stop prématurés (également appelées mutations non—sens), qui indiquent à une cellule de cesser de fabriquer une protéine — telle que la dystrophine – avant qu’elle ne soit complètement assemblée. Les médicaments incitent les cellules à ignorer, ou à « lire », un codon d’arrêt prématuré dans un gène. Entre 5% et 10% des personnes atteintes de DMD présentent des mutations prématurées du codon stop/ nonsense et pourraient donc un jour bénéficier de thérapies de lecture.
Une société appelée PTC Therapeutics, en collaboration avec Genzyme Corp. et avec le financement de MDA, a développé un médicament expérimental de lecture de codon stop appelé ataluren (PTC124) pour traiter la DMD ou la DMO due à un codon stop prématuré. On estime que ce médicament pourrait bénéficier aux 10% à 15% des patients atteints de DMD / BMD qui présentent des mutations absurdes (stop). En octobre 2010, PTC a annoncé qu’une dose plus faible d’ataluren semblait mieux fonctionner qu’une dose plus élevée. Dans un essai clinique, les personnes recevant la dose la plus faible ont parcouru en moyenne 29,7 mètres (environ 97 pieds) de plus en six minutes que celles des groupes recevant une dose élevée ou un placebo (bien que la distance de marche de tous les groupes ait diminué au cours de l’essai, PTC recrute des patients pour une étude d’innocuité post-approbation afin de recueillir des données sur l’efficacité et l’innocuité du médicament dans la pratique clinique de routine. De plus, PTC recrute également des patients pour évaluer les niveaux de dystrophine chez les participants, qui ont reçu de l’atalurène pendant une période de neuf mois ou plus.
Stimuler la croissance musculaire
Un symptôme important de la DMD est la perte de muscle, de sorte que les chercheurs visent à développer des thérapies qui favorisent la repousse des muscles et, à leur tour, augmentent la force musculaire.
Une stratégie qui a reçu un soutien considérable de la MDA consiste à inhiber les actions d’une protéine naturelle appelée myostatine qui limite la croissance musculaire. Dans les muscles sains, la myostatine joue un rôle important: Il repousse les signaux de croissance pour maintenir le muscle à une taille raisonnable. Mais dans la DMD, où la perte musculaire contribue à une diminution de la fonction, la myostatine exacerbe le problème. Ainsi, les chercheurs espèrent que le blocage de la myostatine pourrait permettre aux muscles DMD de grossir et de se renforcer.
Les inhibiteurs de la myostatine ont reçu beaucoup d’attention de la communauté de recherche sur les maladies neuromusculaires depuis la découverte, il y a des années, que les personnes et les animaux présentant une déficience génétique en myostatine semblent avoir de gros muscles et une bonne force sans effets néfastes apparents.
Les premiers efforts pour développer des thérapies basées sur l’inhibition de la myostatine n’ont pas porté leurs fruits. En 2008, une thérapie appelée MYO-029 (développée par Wyeth) n’a pas atteint son critère d’évaluation lors d’un essai clinique sur des personnes atteintes de diverses dystrophies, mais n’incluant pas la DMD. De plus, en 2011, un essai DMD avec ACE-031, développé par Acceleron Pharma, a dû être interrompu en raison de problèmes de sécurité. Bien que ces inhibiteurs de la myostatine n’aient pas réussi, ces efforts ont beaucoup appris.
Actuellement, Pfizer développe un inhibiteur de la myostatine appelé PF-06252616 (domagrozumab), qui fait l’objet d’essais cliniques pour tester son efficacité chez les garçons atteints de DMD. Bristol-Myers Squibb développe également un médicament inhibiteur de la myostatine, le BMS-986089 (talditercept alfa). Cette thérapie potentielle est actuellement dans une étude de phase 2/3. En plus de ces deux médicaments potentiels contre la DMD, Eli Lilly (LY2495655), Regeneron (REGN1033) et Novartis (BYM338) développent également des médicaments qui inhibent la myostatine, mais ceux-ci sont testés dans des études cliniques pour leurs effets sur l’émaciation du cancer (cachexie), la sarcopénie et la myopathie à inclusion corporelle (IBM), respectivement.
Une autre stratégie unique pour bloquer l’action de la myostatine utilise la thérapie génique pour introduire la follistatine, un inhibiteur naturel de la myostatine. Les souris atteintes d’une maladie de type DMD qui ont reçu des gènes de la protéine follistatine ont montré une augmentation globale de la masse corporelle et du poids des muscles individuels. De plus, les singes qui ont reçu un transfert de gène de follistatine avaient des muscles plus forts et plus gros. Une thérapie génique pour administrer la follistatine aux personnes atteintes de DMD appelée rAAV1.CMV.huFollistatin344 est développé par Milo Biotechnology. Cette thérapie potentielle a jusqu’à présent fait l’objet de tests dans un essai clinique à un stade précoce.
Les chercheurs explorent également la possibilité d’induire une croissance musculaire chez les patients atteints de DMD par l’activation des récepteurs aux androgènes à l’aide de médicaments appelés modulateurs sélectifs des récepteurs aux androgènes (SARM). Les récepteurs aux androgènes se lient à la testostérone et à d’autres stéroïdes pour induire la croissance musculaire, mais les stéroïdes anabolisants provoquent de nombreux effets secondaires indésirables.
Les SARMs peuvent offrir un moyen de profiter des avantages de la croissance musculaire médiée par les androgènes, mais avec moins d’effets secondaires. Le médicament DT-200 est un SARM oral en développement par Akashi Therapeutics, et a montré des effets positifs dans les premières études. Akashi next vise à étudier l’innocuité de ce composé dans un essai clinique avec des volontaires sains. Leur plan à long terme est de développer le DT-200 pour le traitement de la DMD.
Une deuxième société appelée GTx Inc. est également en développement SARMs pour une variété de conditions de gaspillage musculaire, y compris la dystrophie musculaire et le cancer. Le programme DMD de l’entreprise est en phase de développement préclinique.
Accélération de la réparation musculaire
Dans la DMD, le muscle est plus susceptible aux blessures car il manque la protéine dystrophine. Le muscle travaillera continuellement pour se réparer mais finira par prendre du retard. Ainsi, les scientifiques espèrent accélérer la réparation en transplantant des cellules souches dans le muscle DMD.
Les cellules souches sont normalement présentes dans une variété de tissus, y compris les muscles, où elles jouent un rôle crucial dans la réparation et l’entretien. Les cellules souches peuvent être considérées comme des cellules qui en sont aux tout premiers stades de développement, avant qu’elles ne soient spécialisées (différenciées) pour jouer des rôles spécifiques dans les tissus. Ils peuvent être les précurseurs d’un type cellulaire spécifique (comme les cellules musculaires ou nerveuses), ou ils peuvent encore conserver la pluripotence — la capacité de se développer en un certain nombre de types cellulaires différents. Chez les adultes et les enfants, les cellules souches résident dans le tissu musculaire où elles restent dormantes jusqu’à ce que le tissu soit endommagé par une blessure ou une maladie. Après des lésions tissulaires, les cellules souches s’activent et servent ensuite à reconstituer les tissus endommagés. Pour le traitement de la DMD, les scientifiques espèrent donc que des cellules souches pourraient un jour être transplantées (à partir de donneurs sains) pour stimuler la croissance musculaire.
Un type de cellule souche très prometteur pour la greffe est appelé cellule souche pluripotente induite (cellule iPS). Ce type de cellule est dérivé de cellules adultes dans un processus qui a été mis au point par le Dr. Le laboratoire de Shinya Yamanaka au Japon. En 2012, il a reçu le prix Nobel pour ce travail.
En s’appuyant sur cette percée, des scientifiques soutenus par MDA et dirigés par le Dr Radbod Darabi ont démontré que les cellules iPS dérivées de la peau humaine sont capables de se différencier en muscles et peuvent être transplantées avec succès chez des souris qui modélisent la DMD. Les souris sont capables d’accepter les nouvelles cellules et les cellules produisent la protéine dystrophine.
Une équipe de scientifiques soutenus par MDA dirigée par le Dr. Rita Perlingeiro a inventé et continue d’affiner une méthode permettant de générer efficacement des cellules musculaires squelettiques immatures à partir de cellules iPS. De plus, ils ont montré qu’une fois transplantées, les cellules s’intègrent aux cellules musculaires squelettiques existantes. Ensuite, l’équipe travaille à déterminer l’efficacité avec laquelle les cellules iPS génétiquement corrigées peuvent augmenter la régénération musculaire chez les souris DMD.
Pour s’assurer que les cellules souches se développent pour adopter l’architecture appropriée d’un muscle, les scientifiques soutenus par MDA et dirigés par le Dr Deok-Ho Kim se concentrent sur le développement de matériaux servant d’échafaudages. Parce que le muscle est un tissu très ordonné, avec des cellules orientées dans des directions spécifiques, ces échafaudages peuvent servir un objectif critique à l’échelle cellulaire pour favoriser une croissance optimale du muscle dans les modèles les plus semblables aux tissus. En pratique, les échafaudages sont utilisés pour la croissance musculaire à partir de cellules souches en laboratoire, qui peuvent ensuite être transplantées dans des organismes vivants pour remplacer les muscles endommagés. Ce travail vise à terme à générer un patch musculaire fonctionnel capable de fournir une force musculaire et une capacité de régénération à long terme, et à améliorer les symptômes chez les personnes atteintes de DMD.
La transplantation de cellules souches reste une approche très prometteuse pour traiter la perte musculaire qui survient avec la DMD. Les cellules souches continuent d’être un domaine de recherche majeur pour les chercheurs soutenus par la MDA. À l’heure actuelle, aucun essai clinique de cellules souches thérapeutiques n’est mené aux États-Unis dans la DMD. Cependant, cinq essais (phases 1 et 2) sont menés par des chercheurs en dehors des États-Unis, au Moyen-Orient et en Asie. Il est conseillé de consulter sérieusement votre médecin avant de prendre la décision de participer à un essai en dehors des États-Unis.
En plus de la transplantation de cellules souches, les scientifiques explorent le potentiel d’utiliser une approche médicamenteuse plus traditionnelle pour activer les propres cellules souches musculaires d’un patient. Ces cellules souches musculaires, appelées cellules satellites en raison de leur position à côté des cellules musculaires, existent naturellement pour effectuer la réparation musculaire. Des travaux préliminaires menés par plusieurs laboratoires soutenus par MDA ont montré que les cellules satellites deviennent activées suite à l’inhibition d’enzymes appelées histones désacétylases (HDAC). Dans un modèle murin de DMD, l’inhibition de l’HDAC induit la croissance musculaire, diminue l’inflammation et réduit la fibrose. Sur la base de ces travaux précliniques, des chercheurs d’une société appelée Italfarmaco développent un inhibiteur de l’HDAC appelé givinostat. Italfarmaco a lancé l’inscription pour les essais cliniques de phase 2 chez les patients atteints de DMD.
MDA a également fourni des fonds pour soutenir le développement d’une protéine connue sous le nom de WNT7a, dont il a été démontré qu’elle entraînait une expansion de la population de cellules souches satellites et facilitait la régénération musculaire, ce qui a entraîné une amélioration fonctionnelle significative des modèles précliniques de dystrophie musculaire. Sur la base de ces résultats, une société appelée Fate Therapeutics développe une base de composé semblable à un médicament sur WNT7a. Ce programme est actuellement en développement préclinique.
Protection du muscle contre les dommages
Le muscle DMD est plus sensible aux dommages car il manque de la dystrophine, une protéine qui se trouve au niveau de la membrane des cellules musculaires et qui est essentielle au maintien de l’intégrité structurelle du muscle. Ainsi, les scientifiques soutenus par MDA ont mis au point un certain nombre de thérapies potentielles qui, espèrent-ils, rendront le muscle DMD plus résistant aux dommages.
Une stratégie potentielle consiste à compenser le manque de dystrophine par une protéine musculaire similaire, telle que l’utrophine. L’utrophine est une protéine structurelle naturelle qui ressemble étroitement à la dystrophine et remplit une fonction très similaire dans le muscle. Une différence clé est que l’utrophine est produite pendant le développement musculaire ou la réparation musculaire au stade précoce, puis est désactivée et remplacée par la dystrophine (à l’exception de la zone entourant le point où le nerf rencontre le muscle, où l’utrophine continue d’être présente dans les tissus adultes). Les scientifiques pensent que si la production d’utrophine était réactivée, elle pourrait compenser l’absence de dystrophine.
Une troisième stratégie pour fortifier le muscle DMD consiste à introduire une protéine structurelle naturelle différente appelée laminine 111. MDA a soutenu la recherche fondamentale pour cette approche, où l’introduction de la laminine 111 a montré qu’elle améliorait la capacité d’exercice, augmentait la force musculaire et réduisait les dommages musculaires dans un modèle murin de DMD. Sur la base de ce travail, une entreprise appelée Prothelia Inc., en partenariat avec Alexion Pharmaceuticals, a développé une version d’ingénierie de la laminine 111 appelée PRT-01. Cette thérapie potentielle est actuellement en développement préclinique pour la DMD ainsi que d’autres dystrophies.
Une quatrième stratégie pour augmenter la force musculaire est le traitement avec du monohydrate de créatinine. Ce traitement a été associé à une meilleure force de préhension de la main dominante et au maintien de la masse musculaire.. Cependant, le traitement à la créatine n’a pas été associé à une amélioration significative des mesures fonctionnelles ou des activités de la vie quotidienne. La démonstration d’une amélioration cliniquement importante dans des essais plus importants est nécessaire avant de recommander ce traitement pour les patients atteints de DMD.
Les chercheurs étudient également si l’intégrité musculaire pourrait être renforcée par l’introduction d’une enzyme appelée bêta-1,4-N-acétylgalactosamine galactosyltransférase (GALGT2) en utilisant une thérapie ciblée par les gènes. GALGT2 est impliqué dans l’ajout de molécules de sucre à une protéine appelée alpha-dystroglycane, qui fait partie d’un groupe de protéines situées au niveau de la membrane des fibres musculaires. Cet amas est anormal dans le muscle DMD. Des travaux antérieurs de scientifiques soutenus par MDA ont montré que l’augmentation des niveaux de GALGT2 chez les souris peut aider à compenser la perte de dystrophine et à protéger les muscles des dommages. Depuis que ces résultats ont été rapportés, la thérapie génique GALGT2 a été efficacement administrée aux muscles du mollet chez les singes macaques. Aujourd’hui, des chercheurs de l’Hôpital national pour enfants ont lancé un essai clinique précoce d’escalade de dose en ouvert pour la thérapie ciblée par le gène GALGT2 (rAAVrh74.MCK.GALGT2) pour les patients atteints de DMD.
En plus d’identifier des protéines telles que l’utrophine, le biglycan, la laminine 111 et le GALGT2 qui peuvent fortifier contre la perte de dystrophine, les scientifiques explorent d’autres méthodes pour protéger les muscles des dommages. Par exemple, des scientifiques soutenus par MDA ont identifié un composé appelé Carmaseal-MD (polaxamer 188 NF) qui agit comme un scellant membranaire dans un modèle murin de DMD. Chez la souris, ce composé agit en remplissant les déchirures de la membrane qui résultent des dommages. La société qui développe Carmaseal-MD, Phrixus Pharmaceuticals, est en phase 2 d’essais cliniques recrutant des patients, évaluant l’innocuité, la tolérabilité et l’efficacité.
Il a été démontré que les épisodes répétés de lésions qui se produisent dans le muscle DMD induisent éventuellement la mort (nécrose) des cellules musculaires. Les scientifiques pensent que les thérapies qui bloquent les signaux qui contribuent à la mort cellulaire pourraient un jour être utilisées pour ralentir la dégénérescence musculaire et, à son tour, la perte de fonction.
Des chercheurs ont rapporté qu’une enzyme appelée prostaglandine D2 synthase hématopoïétique (HPGDS) peut contribuer à la nécrose des cellules musculaires dans la DMD. Pour prévenir la mort des cellules musculaires, un inhibiteur de ce HPGDS, TAS-205, est en cours de développement par Taiho Pharmaceuticals. Il a été démontré que ce composé réduisait la nécrose et améliorait la course dans un modèle murin de DMD. TAS-205 est maintenant terminé les essais cliniques de phase 2 au Japon.
Les scientifiques ont également identifié la régulation du calcium dans les muscles comme une stratégie potentielle d’intervention thérapeutique. Cette approche est basée sur le fait que l’accumulation de calcium à l’intérieur d’une cellule, ce qui se produirait dans la DMD, provoque une dégradation des protéines musculaires et déclenche la mort cellulaire. Il existe des preuves que le calcium joue en fait un rôle important dans la progression de la maladie dans le muscle DMD, de sorte que plusieurs groupes étudient des moyens de réduire l’accumulation de calcium dans les cellules musculaires DMD.
Combattre l’inflammation dans le muscle
Pendant la réparation musculaire saine, les réponses inflammatoires sont activées et sont connues pour aider au nettoyage et à la restauration du muscle endommagé. Dans la DMD, cependant, ces réponses inflammatoires sont activées de manière chronique et deviennent donc préjudiciables au processus de réparation. Les scientifiques soutenus par MDA travaillent donc à comprendre et à interférer avec l’inflammation dans et autour des fibres musculaires qui peuvent contribuer à l’évolution de la maladie DMD.
Les corticostéroïdes (tels que la prednisone et le deflazacort) sont couramment utilisés dans la DMD pour aider à préserver la force et la fonction musculaires, pour prévenir la scoliose et pour prolonger le temps de marche des personnes atteintes de DMD. On pense que les corticostéroïdes agissent, au moins en partie, en réduisant l’inflammation. Cependant, les corticostéroïdes provoquent également des effets secondaires indésirables tels qu’une augmentation de l’appétit, un gain de poids, une perte de masse osseuse et des cataractes.
La FDA en février. Le 9 janvier 2017, deflazacort (marque Emflaza) a été approuvé pour traiter la DMD chez les patients âgés de 5 ans et plus. Pour en savoir plus, voir la FDA approuve Emflaza pour le traitement de la dystrophie musculaire de Duchenne. Récemment, la FDA a approuvé Emflaza de PTC Therapeutics pour le traitement de la DMD chez les patients âgés de 2 à 5 ans.
MDA a beaucoup investi dans des chercheurs qui travaillent au développement de nouvelles thérapies anti-inflammatoires qui ont des effets secondaires moins ou moins graves que les corticostéroïdes actuellement utilisés. Bon nombre de ces thérapies potentielles sont en cours d’évaluation dans le cadre d’essais cliniques. Ceux-ci incluent la Vamorolone et le CAT-1004.
Blocage de la fibrose musculaire
Lorsque les muscles dégénèrent chez une personne atteinte de DMD, les fibres musculaires sont remplacées par de la graisse et du tissu conjonctif dans un processus appelé fibrose. La fibrose est similaire à la cicatrisation et la présence de tissu fibrotique dans le muscle empêche le bon fonctionnement et la réparation. En fait, les scientifiques ont observé que l’étendue de la fibrose dans le muscle DMD suit une fonction diminuée. Ainsi, les chercheurs soutenus par MDA étudient si la fonction musculaire pourrait être protégée par des médicaments, appelés anti-fibrotiques, qui réduisent cette fibrose. En outre, les scientifiques espèrent que la réduction de la fibrose pourrait également aider à augmenter l’efficacité d’autres thérapies potentielles. MDA a investi près de 4 millions de dollars dans l’étude du potentiel de ces thérapies.
Le facteur de croissance du tissu conjonctif ciblé (CTGF) est un médiateur courant de la maladie fibrotique. MDA a soutenu des travaux fondamentaux démontrant un avantage de l’inhibition de la CTGF dans un modèle murin de DMD. Ces travaux ont montré que la CTGF réduit la capacité des cellules musculaires endommagées à se réparer et favorise la fibrose musculaire, et que l’inhibition de la CTGF réduit la fibrose musculaire et améliore la fonction musculaire. Sur la base de ces travaux précliniques, une société appelée FibroGen développe actuellement un inhibiteur de la CTGF, appelé FG-3019. FibroGen a récemment reçu l’autorisation de la FDA pour commencer les tests cliniques de phase 2 du FG-3019 dans la DMD et a reçu le statut de médicament orphelin de la FDA. En outre, le FG-3019 a également été testé dans des études cliniques de phase 2 pour la fibrose pulmonaire idiopathique, où il a été démontré qu’il inversait la fibrose chez un nombre important de patients. Actuellement, FibroGen prévoit un essai de phase 3 pour la fibrose pulmonaire idiopathique chez les adultes et les personnes âgées.
Maximiser le flux sanguin vers les muscles
Les personnes atteintes de DMD éprouvent un flux sanguin insuffisant vers leurs muscles pendant l’exercice, ce qui peut contribuer à la fatigue et à une réduction des performances. Ainsi, les scientifiques espèrent que les médicaments qui rétablissent le bon flux sanguin vers les muscles peuvent bénéficier de la force et de la fonction musculaires.
Des expériences ont montré que, lorsque la dystrophine est absente de la membrane des fibres musculaires, elle provoque également l’absence d’une autre protéine connue sous le nom d’oxyde nitrique synthase neuronale (NNO). Il en résulte une incapacité des vaisseaux sanguins alimentant les muscles à se dilater adéquatement pendant l’exercice, entraînant une fatigue. Lorsque des souris déficientes en nNos ont été traitées avec un inhibiteur de la phosphodiestérase, qui dilate les vaisseaux sanguins, leur réponse exagérée à la fatigue à l’exercice a été éliminée. Les inhibiteurs de la phosphodiestérase sont une classe de médicaments qui comprennent le sildénafil (Viagra) et le tadalafil (Cialis), tous deux utilisés pour traiter la dysfonction érectile et l’hypertension artérielle pulmonaire.
Sur la base de ces résultats et d’autres, les chercheurs ont commencé à étudier la possibilité que les inhibiteurs de la phosphodiestérase puissent améliorer la fonction musculaire chez les personnes atteintes de DMD ou de DMO. En 2010, un essai soutenu par le MDA testant les effets du tadalafil sur le flux sanguin vers les muscles a commencé chez les hommes atteints de DMO. Cette étude a démontré que le tadalafil pouvait rétablir une régulation normale du flux sanguin après une dose unique. D’autres études sont en cours pour déterminer si cet effet entraînera une amélioration de la fonction musculaire dans la DMO.
Une étude ultérieure menée dans la DMD a révélé que le traitement par sildénafil ou tadalafil restaure le flux sanguin vers les muscles pendant l’exercice ou le repos chez les patients atteints de DMD. Des études cliniques supplémentaires sont prévues pour déterminer si cette augmentation du flux sanguin se traduira par une augmentation de la fonction musculaire dans la DMD.
À noter, certaines recherches se sont concentrées sur les effets des inhibiteurs de la phosphodiestérase sur la fonction cardiaque dans la DMD et la DMO. Malheureusement, un essai avec le sildénafil a montré qu’il était peu probable qu’il aide la fonction cardiaque dans ces groupes de patients. Une deuxième étude sur le sildénafil, qui avait recruté un petit nombre de participants, a en fait été interrompue en raison de préoccupations concernant le potentiel d’impact négatif sur la fonction cardiaque chez les adultes atteints de DMD et de DMO. En raison de la petite taille de l’étude, des questions demeurent quant à savoir si le sildénafil est réellement dangereux pour le cœur de la DMO.
Les scientifiques étudient également l’effet de la modification du flux sanguin dans le muscle DMD et BMD avec de l’oxyde nitrique. L’oxyde nitrique est le produit d’une enzyme appelée oxyde nitrique synthase. NNO (qui est absent dans le muscle DMD et BMD) et fonctionne de manière similaire aux inhibiteurs de la phosphodiestérase décrits ci-dessus.
Enfin, des chercheurs du Centre médical Cedars-Sinai étudient actuellement les effets du nitrate de sodium, un donneur d’oxyde nitrique, chez les personnes atteintes de DMO dans le cadre de deux essais cliniques distincts. Le premier essai est une étude de phase 2-3 visant à déterminer si le nitrate de sodium améliore le flux sanguin vers les muscles, comme il a été démontré que les inhibiteurs de la phosphodiestérase le font. La seconde est une étude clinique de phase 1 visant à déterminer s’il existe un avantage fonctionnel pour le muscle résultant d’un traitement au nitrate de sodium.
Protection du cœur déficient en dystrophine
Le muscle cardiaque DMD, comme le muscle squelettique, est plus sensible aux dommages car il manque de dystrophine, un composant structurel important de la membrane cellulaire. En conséquence, certains patients peuvent développer une cardiomyopathie ou des lésions cardiaques qui affaiblissent la capacité du cœur à se contracter et à pomper le sang.
Pour lutter contre la cardiomyopathie associée à la DMD, les chercheurs poursuivent de manière agressive plusieurs stratégies pour maintenir ou améliorer la fonction cardiaque. Ils testent les médicaments déjà existants pour leurs avantages possibles dans le cœur atteint de DMD et mènent des recherches pour trouver de nouvelles approches pour traiter spécifiquement le cœur déficient en dystrophine.
Parce que plusieurs médicaments pour la cardiomyopathie ont été développés au fil des ans pour traiter l’insuffisance cardiaque chez les patients âgés, les médecins ont déjà certains outils à leur disposition pour traiter le cœur de la DMD. Ces thérapies se concentrent sur les moyens de réduire le fardeau du cœur qui pompe. À cette fin, les médecins peuvent prescrire des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (inhibiteurs de l’ECA) et des inhibiteurs des récepteurs de l’angiotensine (ARA) qui ouvrent largement les vaisseaux sanguins et réduisent ainsi la résistance à l’action de pompage du cœur. Les médecins peuvent également prescrire des diurétiques pour éliminer l’eau supplémentaire du sang, de sorte qu’il y ait moins de volume pour que le cœur pompe. Enfin, les médecins peuvent prescrire des bêta-bloquants pour ralentir la fréquence cardiaque, donnant au cœur DMD suffisamment de temps pour se vider et se remplir à chaque battement afin qu’il puisse pomper le sang plus efficacement.
Les chercheurs continuent d’étudier les médicaments existants pour déterminer le meilleur régime pour préserver la fonction cardiaque dans la DMD. Actuellement, plusieurs études cliniques visent à déterminer la meilleure combinaison et la meilleure dose pour prévenir le déclin de la fonction cardiaque. Ceux-ci comprennent des études sur l’efficacité relative des antagonistes des récepteurs de l’aldostérone appelés spironolactone et éplerinone, qui sont des diurétiques. Il s’agit d’une étude clinique de phase 3 dirigée par le Dr Subha Raman de l’Université d’État de l’Ohio. Des travaux antérieurs de ce groupe ont démontré que le traitement par l’éplerinone (avec des inhibiteurs de l’ECA ou des ARA) ralentissait le déclin de la fonction cardiaque chez les garçons atteints de DMD au cours d’une année. D’autres études portant sur le régime médicamenteux optimal pour ralentir le déclin cardiaque de la DMD comprennent une étude de phase 4 en Italie comparant les effets du carvédilol (un bêta-bloquant) avec le Ramipril (un inhibiteur de l’ECA), et une étude de phase 3 en France examinant les effets du nébivolol (un bêta-bloquant).
Une thérapie prometteuse et complètement nouvelle en développement spécifiquement pour la DMD s’appelle CAP-1002 et est en cours de développement par Capricor Therapeutics. CAP-1002 est une thérapie basée sur des cellules souches cardiaques dérivées du tissu cardiaque du donneur. Les chercheurs visent à transplanter ces cellules souches thérapeutiques chez des personnes atteintes de DMD dans l’espoir que les cellules favoriseront la régénération des tissus musculaires. Capricor mène actuellement un essai clinique pour évaluer la capacité potentielle de CAP-1002 à améliorer la fonction musculaire squelettique chez les garçons et les jeunes hommes atteints de DMD. En juillet 2019, Capricor Therapeutics a publié des données provisoires sur l’efficacité et les événements indésirables dans le cadre des essais cliniques de phase 2 (HOPE-2). Capricor Therapeutics a rapporté une amélioration des résultats cliniquement pertinents, y compris la force des membres supérieurs, de la main et du diaphragme. En décembre 2018, Capricor a mis une suspension volontaire de la posologie après que deux patients des essais HOPE ont eu un événement indésirable grave sous la forme d’une réaction immunitaire immédiate. En conséquence, Capricor a initié un régime de prétraitement comprenant des antihistaminiques et des stéroïdes, afin de réduire les risques d’effets secondaires graves. Par conséquent, dans HOPE-2, un seul effet secondaire grave a été observé et a nécessité une observation pendant la nuit.
Une autre nouvelle thérapie, appelée PB1046, est en cours de développement par PhaseBio Pharmaceuticals. Le PB1046 est une version modifiée du peptide intestinal vasoactif (VIP), un neuropeptide qui s’est avéré ionotrope (augmente la contraction du cœur) et lusitropique (accélère la relaxation du cœur). Il a également été démontré que le VIP prévient la fibrose et l’inflammation des muscles cardiaques et squelettiques. PhaseBio a rapporté que sa version d’ingénierie de VIP, PB1046, a ralenti la détérioration fonctionnelle cardiaque dans deux modèles murins de DMD et a montré des données de sécurité positives dans un essai clinique avec des volontaires souffrant d’hypertension essentielle. Le PB1046 a un statut de médicament orphelin pour les cardiomyopathies; hypertension artérielle pulmonaire. Actuellement, le PB1046 est en essais cliniques de phase 2 pour les cardiomyopathies, l’insuffisance cardiaque et l’hypertension artérielle pulmonaire.