Entrée OMIM – #147791 – SYNDROME DE JACOBSEN; JBS

TEXTE

Un signe numérique (#) est utilisé avec cette entrée car le syndrome de Jacobsen (JBS) est un syndrome de délétion de gène contigu impliquant le chromosome terminal 11q.

Le syndrome de Jacobsen (JBS) est un syndrome de délétion génique contigu présentant des caractéristiques cliniques majeures de retard de croissance, retard psychomoteur, trigonocéphalie, strabisme intermittent divergent, épicanthe, télécanthe, pont nasal large, nez court avec narines antévertées, lèvre supérieure en forme de carpe, rétrognathie, oreilles dysmorphes basses, camptodactylie bilatérale, pieds-de-marteau et thrombocytopénie isoimmune (Fryns et al., 1986, Epstein, 1986).

Le syndrome de Jacobsen est un trouble cliniquement caractéristique dû à la suppression de la bande terminale 11q23. Cette bande est connue pour abriter un site fragile sensible aux folates (Sutherland et Hecht, 1985). Le trouble a été observé pour la première fois par Jacobsen et al. (1973).

Chez un mâle 45,X avec une translocation (Y;11) (q11.2; q24), Van Hemel et al. (1992) ont trouvé des caractéristiques caractéristiques du syndrome de Jacobsen: trigonocéphalie, ptose, nez court « profond », bouche en forme de carpe, pouces courts implantés haut, poitrine étroite, diastasis recti et anus situé en avant. En plus des caractéristiques dysmorphiques, le garçon avait une hypoglycémie et une pancytopénie. Aalfs et coll. (1999) ont décrit un patient atteint du syndrome de Jacobsen avec une translocation de novo impliquant (6; 11) (p21; q25).

Dans un examen de 48 cas publiés de suppressions et de translocations au 11q, Lewanda et al. (1995) ont constaté que 80 % étaient associés à une forme anormale de la tête. Ils ont décrit 2 patients référés pour une forme anormale de la tête associée à une monosomie partielle de 11q.

Pivnick et al. (1996) ont rapporté une fille de 2 ans atteinte du syndrome de Jacobsen chez qui l’analyse chromosomique a montré un caryotype 46, XX, del(11) (q23q25) de novo. En plus des manifestations typiques, cette fille présentait des colobomes de l’iris, de la choroïde et de la rétine, un défaut du coussin endocardique, un déficit en hormone de croissance et une hypothyroïdie centrale. Des anomalies endocrinologiques n’avaient pas été décrites auparavant chez des patients atteints de ce syndrome.

En utilisant la microscopie électronique pour examiner les plaquettes d’un nourrisson présentant une délétion 11q23.3 qter et les caractéristiques cliniques du syndrome de Jacobsen, Krishnamurti et al. (2001) ont identifié des granules alpha géants identiques à ceux décrits dans le syndrome de Paris-Trousseau (188025). Ils ont suggéré que le TCPT pourrait être une variante du syndrome de Jacobsen et que la thrombocytopénie dans tous les cas de délétion 11q23.3 est due à une dysmégakaryopoïèse, avec formation de granules alpha géants pendant une résidence prolongée dans la moelle osseuse.

Laleye et coll. (2002) ont décrit un enfant avec une délétion du 11q24-qter qui avait une hypotonie sévère, une dolichocéphalie, un hypertélorisme, un philtrum long et des oreilles mal formées et basses. Elle avait également une thrombocytopénie très légère et des plaquettes géantes avec un volume plaquettaire moyen de 12,8 fL (normal, 7-9,5 fL). Plusieurs glycoprotéines plaquettaires ont été dosées et se sont révélées normalement exprimées.

Favier et coll. (2003) ont rapporté 10 enfants non apparentés avec des délétions de 11q23 et une thrombocytopénie de Paris-Trousseau, dont 9 se sont avérés hétérozygotes pour une délétion du gène FLI1 (193067). Favier et coll. (2003) ont noté des similitudes cliniques, hématologiques et cytogénétiques entre cette cohorte de patients et les patients atteints du syndrome de Jacobsen et ont déclaré que leurs résultats démontraient un chevauchement évident entre les 2 syndromes.

Haghi et coll. (2004) ont étudié 9 enfants atteints du syndrome de Jacobsen, dont 8 avaient une petite taille. De faibles niveaux de facteur de croissance analogue à l’insuline-1 (IGF1; 147440) ont été trouvés chez 4 des 8 enfants de petite taille, 3 étant faibles pour l’âge et 1 faible pour le stade Tanner. La cryptorchidie était présente chez 4 des 6 mâles, suggérant un hypogonadisme.

Zahn et coll. (2005) ont signalé un garçon de 4 ans et le cousin de sa mère qui présentaient des déséquilibres chromosomiques identiques impliquant une monosomie partielle de 9,3 à 9,5 Mb du chromosome 11q24.2 qter et une trisomie partielle de 4,9 à 5,4Mb du chromosome 16q24.1qter. Les résultats chez ces patients ont encore affiné la carte phénotypique de plusieurs caractéristiques du syndrome de Jacobsen, notamment une imagerie cérébrale anormale, des malformations rénales, une thrombocytopénie / pancytopénie, une hernie inguinale, une ectopie testiculaire, un équinovare pes et une déficience auditive.

Giampietro et al. (2006) ont décrit une fille de 15 ans avec une suppression couvrant 11q24.2-q25, qui présentait des caractéristiques compatibles avec le trouble de délétion 11q, mais présentait également une ostéopénie et une perte auditive neurosensorielle. Comme il n’y avait pas d’antécédents familiaux d’ostéoporose ou de perte auditive, Giampietro et al. (2006) ont conclu que ces caractéristiques sont très probablement liées à la délétion du chromosome 11q et élargissent le spectre clinique du syndrome.

Dans une étude portant sur 4 patients atteints du syndrome de Jacobsen, Miller et al. (2006) ont identifié les manifestations oculaires suivantes: hypertélorisme / télécanthus, fissures palpébrales anormalement inclinées, anomalies de la rétine (y compris une légère tache transitoire rouge cerise, une hypoplasie maculaire, un colobome et un aspect granulaire non spécifique de l’épithélium pigmentaire rétinien), obstruction du canal nasolacrymal, muscles extraoculaires anormaux, amblyopie et microcornée (diamètre 9,5 mm). Dans une revue de la littérature, ils ont identifié les anomalies oculaires les plus courantes dans le syndrome de Jacobsen: télécanthus et / ou hypertélorisme, ptose, plis épicanthaux et strabisme. D’autres anomalies oculaires comprenaient un colobome unilatéral ou bilatéral avec ou sans microphtalmie, une cataracte nucléaire, des cils / sourcils anormaux et une décoloration de l’iris.

Maas et coll. (2008) ont étudié les caractéristiques et les problèmes de sommeil chez 43 patients atteints du syndrome de Jacobsen et ont constaté que 10 (23%) avaient un problème de sommeil, y compris des problèmes de règlement, un réveil nocturne fréquent et un réveil précoce. Vingt-deux personnes (54%) avaient des antécédents de problèmes de sommeil, 25 (60%) avaient un sommeil agité et 23 (54%) dormaient dans une position inhabituelle. Aucune association significative n’a été trouvée entre les problèmes de sommeil et d’autres variables telles que les problèmes respiratoires, les malformations cardiaques ou le diagnostic comportemental.

Association avec des défauts des membres Transverses

Von Bubnoff et al. (2004) ont signalé un homme allemand de 34 ans présentant des caractéristiques du syndrome de Jacobsen, notamment une petite taille, un retard mental, un strabisme, une cardiopathie congénitale, une cryptorchidie, une hypospadia glandis distale et une thrombocytopénie légère. L’analyse chromosomique a révélé un caryotype mosaïque 46,XY, del(11) (q24.1)/ 46,XY avec un très faible pourcentage de cellules normales. De plus, le patient présentait une déficience anale et auditive imperforée, ainsi qu’une anomalie transversale du membre supérieur, impliquant une absence totale de la main droite et du poignet avec un avant-bras hypoplastique présentant 4 « talons » cutanés rudimentaires en forme de doigt distalement. Les anomalies cellulaires comprenaient une déficience fonctionnelle et une carence en cellules T auxiliaires, ainsi qu’un faible taux sérique d’IgM. Von Bubnoff et coll. (2004) ont conclu que la gamme d’anomalies observées dans le syndrome de Jacobsen devrait être élargie pour inclure une anomalie grave du membre transverse supérieur, une immunodéficience primaire et un anus perforé.

Fujita et coll. (2010) ont signalé une femelle japonaise née avec un front proéminent, des dents natales et une moitié antérieure du pied gauche absente, avec une troncature abrupte d’un mollet normalement formé. L’évaluation d’un souffle cardiaque par échocardiographie a révélé des défauts septaux ventriculaires et auriculaires. Le patient était thrombocytopénique sans autres anomalies hématologiques. L’analyse chromosomique a montré un caryotype 46,XX, del(11) (q23.2); l’analyse de la matrice CGH a montré une délétion de la région 11q24.3 incluant le gène FLI1 (193067). Notant que la combinaison du syndrome de Jacobsen et d’une anomalie du membre transverse avait déjà été rapportée par von Bubnoff et al. (2004), Fujita et coll. (2010) ont suggéré que la thrombocytopénie et le défaut transversal des membres pourraient être liés de manière causale.

Fryns et al. (1986) ont identifié la bande cruciale pour ce syndrome comme étant 11q24.1; une délétion très distale de 11q24.2 a entraîné un phénotype complètement différent. Dans un cas typique, Hausmann et al. (1988) n’ont pas pu identifier le site fragile sensible aux folates au 11q23.2 dans les lymphocytes de l’un ou l’autre parent. Voullaire et coll. (1987) ont suggéré que l’origine de la délétion 11q23.3, qu’ils ont démontrée dans le caryotype d’un patient atteint du syndrome de Jacobsen typique, était une fragilité familiale 11q23.3 sensible aux folates portée par la mère. Ils ont suggéré que le chromosome 11 fragile a été transmis à l’embryon et s’est ensuite brisé au site de fragilité, produisant une lignée cellulaire prédominante avec le chromosome 11 délété, tandis que le chromosome non délété a persisté dans la mosaïque en tant que lignée mineure.

Jones et coll. (1994) ont présenté des preuves compatibles avec le rôle du site fragile sensible aux folates héréditaire dans la bande 11q23.3, FRA11B(600651), dans l’étiologie de ce syndrome de délétion chromosomique. Avec des expériences d’hybridation in situ par fluorescence utilisant des YAC et des cosmides d’une région de 600 kb de 11q23.3, Jones et al. (1994) ont localisé le FRA11B à un intervalle d’environ 100 kb contenant l’extrémité 5-prime de l’oncogène CBL2 (165360), qui comprend une répétition de trinucléotide CCG. Jones et coll. (1994) ont montré que le point d’arrêt de délétion de l’enfant du syndrome de Jacobsen rapporté par Voullaire et al. (1987) ont cartographié dans le même intervalle que le site fragile. Le point d’arrêt avait apparemment été réparé et stabilisé par l’ajout de novo d’un télomère. Comme l’ont indiqué Jones et coll. (1995), qui ont présenté d’autres preuves du rôle de FRA11B dans la génération de la délétion, il s’agissait de la première démonstration d’un lien direct entre un site fragile et une rupture chromosomique in vivo. La démonstration d’une composante héréditaire dans le développement d’au moins certains cas de syndrome de Jacobsen remet en question le dogme selon lequel les délétions chromosomiques et les réarrangements associés aux manifestations cliniques se produisent de novo, avec peu ou pas d’impact du contexte génétique.

Pour définir la région critique responsable des anomalies cliniques du syndrome de Jacobsen, Penny et al. (1995) ont étudié 17 individus présentant des délétions terminales de novo de 11q. Les patients ont été caractérisés dans une analyse de perte d’hétérozygotie à l’aide de répétitions de dinucléotides polymorphes. Les points d’arrêt dans les familles complètes de 2 générations ont été localisés avec une résolution moyenne de 3,9 cM. Chez 8 patients présentant les délétions les plus importantes (allant de 11q23.3 à 11qter), des points d’arrêt ont été trouvés entre D11S924 et D11S1341. Cette région cytogénétique représente la plupart des patients du 11q- et peut être liée au site fragile de FRA11B au 11q23.3. Un patient présentant une petite délétion terminale distale de D11S1351 présentait un dysmorphisme facial, des anomalies cardiaques et une thrombocytopénie, ce qui suggère que les gènes responsables de ces caractéristiques peuvent se trouver distaux de D11S1351.

Michaelis et coll. (1998) ont rapporté 2 patients atteints du syndrome de Jacobsen et de la délétion de 11q23.3. Dans les deux cas, les analyses d’hybridation in situ par microsatellites et par fluorescence ont indiqué que le point d’arrêt de la délétion était d’environ 1,5 à 3 Mo de télomère à FRA11B. Il n’y avait aucune preuve d’expansion de la répétition n CBL2 (CCG) chez les parents de l’un ou l’autre des patients. Le chromosome supprimé était d’origine paternelle dans les deux cas, bien qu’il soit d’origine maternelle dans les cas qui auraient été causés par FRA11B.

Jones et al. (2000) ont identifié et caractérisé 6 répétitions de trinucléotides de GCC dans un contig YAC de 40 Mb couvrant le chromosome distal 11q23.3-q24. Les points d’arrêt dans 11 cas de syndrome de Jacobsen se sont colocalisés avec l’une de ces 6 répétitions de GCC. Les auteurs ont conclu que ces données fournissaient des preuves solides du regroupement non aléatoire des points de rupture de la délétion chromosomique avec des répétitions de la GCC, et ont suggéré qu’ils pourraient jouer un rôle important dans un mécanisme commun de rupture des chromosomes.

Hart et coll. (2000) ont constaté que les 14 patients atteints du syndrome de Jacobsen, dans lequel la thrombocytopénie est une caractéristique, présentaient des délétions terminales hémizygotes de 11q, y compris le gène FLI1 (193067). Sur la base d’études sur des souris, les auteurs ont suggéré que la perte hémizygote de FLI1 était responsable de la dysmégakaryopoïèse chez ces patients.

Gadzicki et coll. (2006) ont décrit un nourrisson présentant des caractéristiques cliniques typiques du syndrome de Jacobsen, notamment une trigonocéphalie, une thrombocytopénie, une malformation cardiaque congénitale, une sténose urétrale et une agénésie partielle du corps calleux. Le caryotypage conventionnel, le POISSON, le caryotypage spectral (SKY) et l’hybridation génomique comparative (CGH) ont montré que la région distale du locus MLL (159555) sur 11q23 était perdue et remplacée par la région distale de 11p, conduisant à une trisomie partielle de 11p et une monosomie partielle de 11q. L’analyse de CGH en réseau a permis à Gadzicki et al. (2006) pour réduire les points d’arrêt à 11p15.1 et 11q24.1. Les analyses de méthylation des gènes situés sur 11p ont montré une augmentation du niveau de l’allèle paternel non méthylé du gène KCNQ1OT1 (604115), confirmant la présence concomitante du syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS; 130650).

Dans une évaluation cognitive de 14 patients présentant une délétion terminale au 11q, Coldren et al. (2009) ont constaté que tous les 9 patients avec une délétion d’au moins 12,1 Mb présentaient une déficience cognitive globale sévère, tandis que tous les 5 patients avec des délétions plus petites inférieures ou égales à 11,8 Mb présentaient une déficience cognitive plus légère. Sur la base du phénotype, les résultats suggèrent un rôle pour la présence d’une région critique proximale sur le chromosome 11q qui contient un gène important pour la fonction cognitive globale dans la région proximale et un gène important pour l’attention auditive dans la région distale. Coldren et coll. (2009) ont identifié BSX (611074) dans la région proximale et la neurogranine (NRGN; 602350) dans la région distale comme gènes candidats possibles.

Ye et coll. (2009) ont étudié les points de rupture d’une inversion paracentrique dans le chromosome distal 11q chez un nourrisson femelle présentant un cœur gauche hypoplasique et une thrombocytopénie sévère, et ont constaté que le point de rupture distal se trouvait dans une région de 70 kb couvrant l’exon 1 du gène JAM3 (606871). Les auteurs ont effectué une analyse cardiaque complète chez des souris avec délétion du gène Jam3 de la souris et ont observé un phénotype cardiaque normal, indiquant qu’il est peu probable que l’haploinsuffisance de JAM3 provoque les malformations cardiaques congénitales qui surviennent chez les patients délétés au 11q.

Ji et coll. (2010) ont rapporté 2 patients chinois non apparentés atteints du syndrome de Jacobsen identifiés dans une cohorte de 451 patients présentant un retard de développement / un retard mental inexpliqué. Des études d’amplification par sonde multiplex dépendante de la ligature (MLPA) ont montré que 1 patient avait un de novo 4.Une délétion de 1 Mo du chromosome 11q25 et l’autre avait une délétion de novo de 12,8 Mo du chromosome 11q23.3-q25. Les deux patients présentaient un retard de développement sévère, une microcéphalie et un dysmorphisme facial. Le patient avec la plus grande délétion présentait également un défaut septal ventriculaire et des anomalies squelettiques. Aucun des deux n’avait de thrombocytopénie au moment du diagnostic. Ji et coll. (2010) ont noté que la délétion de 4,1 Mo était la plus faible signalée en association avec le syndrome de Jacobsen et pourrait donc définir la région critique pour le retard de développement / retard mental.

Grossfeld et coll. (2004) ont précédemment identifié une région critique cardiaque d’environ 7 Mo dans le chromosome distal 11q qui contenait un ou des gènes responsables présumés de la cardiopathie congénitale humaine. Ye et coll. (2010) ont utilisé la cartographie des microréseaux chromosomiques pour caractériser 3 patients présentant des malformations cardiaques congénitales et des délétions interstitielles distales au 11q qui chevauchent la région critique cardiaque de 7 Mo. La région de chevauchement de 1,2 Mb contient 6 gènes, dont le gène ETS1 (164720), qui est exprimé dans l’endocarde et la crête neurale au cours du développement précoce du cœur de la souris. La délétion ciblée par le gène de l’Ets1 chez les souris C57 / B6 a provoqué de grandes anomalies septales ventriculaires membraneuses et un apex cardiaque bifide, et moins fréquemment un ventricule gauche ne formant pas d’apex. Ye et coll. (2010) ont proposé un rôle important pour ETS1 dans le développement du cœur des mammifères et ont suggéré que l’hémizygosité de ce locus pourrait être responsable des lésions cardiaques observées dans le syndrome de Jacobsen.

Grossfeld et al. (2004) ont fourni une analyse moléculaire des points d’arrêt de délétion chez 65 patients atteints du trouble de délétion terminale 11q et ont défini des « régions critiques » génétiques pour 14 phénotypes cliniques.

Bernaciak et coll. (2008) ont signalé une fille de 4 ans avec un JBS partiel associé à une délétion de 5 Mo au chromosome 11q24.3-qter. Elle présentait un retard psychomoteur (QI de 45), une constipation chronique et des traits du visage dysmorphes, notamment un visage carré, un front haut, un hypertélorisme, des plis épicanthaux, un large pont nasal plat, des oreilles malformées et un cou court. Les caractéristiques inhabituelles de ce patient comprenaient des anomalies de la substance blanche à l’IRM cérébrale et une insensibilité à la douleur. Les antécédents familiaux ont révélé que sa mère et son oncle maternel portaient la même délétion et présentaient des caractéristiques bénignes du trouble, notamment une constipation chronique et un léger dysmorphisme facial. La mère avait un QI de 97. L’oncle avait un QI de 70, une démence et des délires psycho-organiques. Aucun des patients n’a présenté de thrombocytopénie. La délétion n’incluait pas le gène FLI1 (193067), ce qui suggère que la délétion de ce gène est responsable de la thrombocytopénie qui survient chez la plupart des patients atteints de JBS. Bernaciak et coll. (2008) ont noté qu’il s’agissait de la plus petite suppression signalée dans JBS.

Ji et al. (2010) ont noté que l’incidence des suppressions distales du 11q dans la population est difficile à estimer, mais que le JBS survient dans environ 1 naissance sur 100 000 et que le ratio femme/ homme est de 2: 1.