L’effet clinique de la Supplémentation orale en Vitamine D2 sur le Psoriasis: Une étude en Double aveugle, Randomisée et contrôlée par Placebo

Résumé

Contexte. Il existe des essais contrôlés randomisés limités de supplémentation orale en vitamine D dans le psoriasis, en particulier en Asie, et les résultats ne sont pas concluants. Objectif. Étudier l’effet clinique de la supplémentation orale en vitamine D sur le psoriasis. Méthode. Les patients atteints de psoriasis ont été randomisés pour recevoir de la vitamine D2 60 000 UI ou des pilules placebo d’apparence similaire une fois toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Le résultat principal a été l’amélioration du score de la zone et de l’Indice de gravité du psoriasis (PASI) à 3 et 6 mois après le traitement. Les taux sériques de 25 (OH)D, de calcium, de phosphate, d’hormone parathyroïdienne et de protéine C-réactive et les événements indésirables ont été surveillés. Le test du chi carré, le test exact de Fisher, le test t de Student et l’analyse de corrélation de Spearman ont été utilisés en analyse statistique. Résultat. Sur les 50 sujets dépistés, 45 étaient éligibles et randomisés dans le groupe vitamine D2 par voie orale (n = 23) ou le groupe placebo (n = 22). Lors de l’inscription, le score PASI moyen était de 4,45 et de 26.7% des patients présentaient une carence en vitamine D. À 3 mois, le groupe de vitamine D2 par voie orale présentait une amélioration PASI significativement plus élevée que le groupe placebo (amélioration moyenne PASI : 1,43 versus -0,33, valeur p = 0,034; amélioration moyenne % PASI: 34,21% versus -1,85%, valeur p = 0,039). Le taux sérique moyen de 25 (OH)D était significativement plus élevé dans le groupe de vitamine D par voie orale que dans le groupe placebo (27,4 contre 22,4 ng/mL, valeur p = 0,029). Les concentrations sériques de 25 (OH)D étaient significativement inversement corrélées avec les scores PASI au suivi de 6 mois. Aucun événement indésirable majeur n’a été observé dans l’ensemble. Conclusion. La supplémentation orale en vitamine D2 chez les patients atteints de psoriasis a augmenté le taux sérique de vitamine D et a considérablement amélioré le résultat du traitement sans augmenter les effets indésirables. Inscription à l’essai. Cet essai est enregistré auprès du registre thaïlandais des essais cliniques TCTR20180613001.

1. Contexte

Le psoriasis est une maladie inflammatoire chronique de la peau à médiation immunitaire dont la pathogenèse est complexe. Les lésions cutanées psoriasiques résultent d’un épiderme hyperprolifératif avec différenciation anormale. L’infiltrat inflammatoire se compose principalement de cellules dendritiques, de macrophages et de cellules T dans le derme. La peau sert à la fois de site de biosynthèse de la vitamine D et d’organe cible pour l’activité de la vitamine D. La vitamine D joue un rôle dans le métabolisme osseux et calcique, et elle est importante dans la régulation de la prolifération, de la différenciation et de l’apoptose des kératinocytes. Les études cliniques et de laboratoire ont confirmé que la 1,25-dihydroxyvitamine D3 (1,25 (OH) 2D3) est efficace pour favoriser la différenciation terminale et diminuer la prolifération des kératinocytes humains en culture de manière dose-dépendante. De plus, la vitamine D a un rôle dans l’inhibition de la prolifération des lymphocytes T et l’induction de lymphocytes T régulateurs. Les analogues topiques de vitamine D ont été étudiés depuis 1985 et ont montré leur efficacité dans le psoriasis; par conséquent, ils sont utilisés comme traitement standard depuis des décennies.

Le psoriasis est un trouble inflammatoire multisystémique avec de multiples comorbidités associées, telles que l’arthrite psoriasique, l’obésité, le syndrome métabolique, les maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires. Plusieurs études ont montré que les taux circulants de 25 hydroxyvitamines D (25 (OH) D) étaient significativement plus faibles chez les patients atteints de psoriasis que chez les témoins sains. Un métabolisme anormal de la vitamine D peut jouer un rôle dans la pathogenèse du psoriasis. À ce jour, il existe des données limitées sur l’effet de la vitamine D chez les patients asiatiques atteints de psoriasis. Nous avons donc mené une étude pour évaluer son efficacité contre le psoriasis chez les patients thaïlandais et son effet sur le métabolisme de la vitamine D.

2. Patients et méthodes

Cette étude a été approuvée par notre comité d’éthique local et a été enregistrée dans le registre thaïlandais des essais cliniques, sous le numéro d’étude TCTR20180613001. Tous les patients ont donné un consentement éclairé écrit. L’étude a été menée conformément à la directive sur les bonnes pratiques cliniques, ainsi qu’à la Déclaration d’Helsinki. Cette étude était un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo qui s’est déroulé de novembre 2016 à novembre 2017 à l’Hôpital universitaire de Thammasat dans la Conurbation nord de Bangkok, en Thaïlande. Cinquante patients qui n’avaient pas répondu de manière satisfaisante à leur traitement psoriasique concomitant ont été inclus dans l’étude. Quarante-cinq patients étaient éligibles. Les critères d’inclusion étaient les patients atteints de psoriasis chronique de type plaque, ceux âgés de 18 à 70 ans et ceux atteints de psoriasis léger (Zone de psoriasis et indice de gravité < 10). Les critères d’exclusion étaient les patients recevant actuellement ou récemment un traitement systémique ou une photothérapie dans les 30 jours précédant l’inscription; ceux souffrant d’insuffisance hépatique, d’insuffisance rénale et de cancer; ceux qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs ou une chimiothérapie, de la vitamine D, un supplément de calcium, des bisphosphonates, des agents antiépileptiques et des anticoagulants; ceux qui ont des antécédents d’hypercalcémie, de néphrolithiase et de maladie parathyroïdienne; les femmes enceintes; et les femmes qui allaitent.

2.1. Schéma thérapeutique

Les patients ont été randomisés à l’aide d’un bloc de quatre généré par ordinateur pour recevoir de la vitamine D2 par voie orale (capsules de calciférol, British Dispensary, Samutprakarn, Thaïlande) ou un placebo. L’intervention consistait en trois capsules de vitamine D2 (20 000 UI / capsule) toutes les 2 semaines pendant une durée de 6 mois. Les participants du groupe placebo ont reçu trois pilules placebo d’apparence identique toutes les 2 semaines pendant 6 mois. Les enquêteurs, les médecins traitants et les patients ont tous été aveuglés par l’attribution du traitement. Il n’y a pas eu de changement dans le régime de traitement psoriasique actuel du patient autre que l’intervention étudiée au cours de la période d’étude.

3. Résultats et suivi

3.1. Résultats primaires et secondaires

Le résultat principal était l’amélioration du score PASI après 3 et 6 mois de traitement continu. Les résultats secondaires étaient la prévalence de la carence et de l’insuffisance en vitamine D chez les participants et l’amélioration de la concentration sérique de 25 (OH) D à 3 et 6 mois après le traitement. La carence en vitamine D a été définie comme un taux sérique de vitamine D de 25 (OH) < 20 ng / ml, et l’insuffisance en vitamine D comme un taux sérique de vitamine D de 25 (OH) de 21 à 29 ng / ml. Les concentrations sériques de 25 (OH)D ont été évaluées par la méthode de chimiluminescence. Les modifications d’autres paramètres de laboratoire, y compris le calcium sérique, le phosphate, l’hormone parathyroïdienne et la protéine C-réactive (CRP), ont été surveillées à 3 et 6 mois au cours de la période de traitement. Les effets indésirables ont également été surveillés.

3.2. Suivi

Lors de la visite initiale, l’exposition au soleil de base, l’apport alimentaire en vitamine D, l’indice de masse corporelle (IMC), la comorbidité et les médicaments actuels, y compris les médicaments contre le psoriasis, ont été enregistrés à l’aide d’un questionnaire. Les lésions psoriasiques ont été photographiées et les scores PASI ont été évalués par un dermatologue au départ, 3 mois et 6 mois. Des taux sériques de 25 (OH) D, d’hormone parathyroïdienne, de calcium, de phosphore, de créatinine et de CRP ont été enregistrés au départ, 3 mois et 6 mois. Les événements indésirables cliniques (EI) ont été recherchés lors des visites de suivi. Un EI a été défini comme l’apparition d’un nouveau symptôme ou signe ou l’exacerbation d’un symptôme ou d’un signe présent au départ. Au cours de l’étude, des rappels téléphoniques ont été effectués tous les quinze jours pour chaque patient afin de surveiller l’observance et d’évaluer tout changement de médicament.

4. Analyse statistique

Une taille d’échantillon a été calculée avec une erreur de type I de 95% et une puissance de 90%. Le pourcentage moyen attendu de changement de PASI dans le groupe de vitamine D par voie orale était de 50% selon Perez A. et al. étude . Nous avons estimé le pourcentage moyen de changement de PASI dans le groupe placebo à 25%. Compte tenu d’un taux d’abandon scolaire de 25 %, le nombre total de personnes à l’étude requises était de 46.

Les améliorations des scores PASI dans les deux groupes ont été analysées à l’aide de l’analyse de l’intention de traiter. Les comparaisons entre les améliorations moyennes des scores PASI dans les deux groupes ont été analysées à l’aide du test t de Student, du test du chi carré et du test exact de Fisher, et les caractéristiques démographiques et la fréquence des effets secondaires ont été comparées entre les groupes à l’aide du test t de Student. La corrélation entre le taux sérique de 25 (OH)D et le score PASI a été déterminée à l’aide de l’analyse de corrélation rho de Spearman. Le test de Mantel Haenszel a été utilisé pour comparer les proportions au sein des groupes. Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l’aide de SPSS, version 22.0 (SPSS, Chicago, IL, USA). La signification statistique a été définie comme une valeur p < 0,05.

5. Résultats

Cinquante patients ont été dépistés. Cinq patients ont été exclus, dont 3 ont refusé de participer et 2 prenaient des immunosuppresseurs systémiques en raison de leurs antécédents médicaux. En fin de compte, 45 patients étaient éligibles et randomisés dans le groupe vitamine D (23 patients) ou le groupe placebo (22 patients) (figure 1).

Figure 1

Les caractéristiques de base et les données démographiques des patients sont résumées dans le tableau 1. Il n’y avait pas de différence statistiquement significative entre l’âge moyen, l’IMC et les médicaments utilisés pour le psoriasis entre les groupes. Les taux sériques moyens de base de 25 (OH) D n’étaient pas statistiquement significativement différents entre les groupes (groupe vitamine D: 24,77 ±5,42 ng/mL versus groupe placebo: 24,13 ±7,74 ng/mL, p = 0,75). Un peu plus d’un quart des patients (26,7%) présentaient une carence en vitamine D au moment de l’inscription, et plus de la moitié des patients (57.8%) had vitamin D insufficiency. The baseline PASI scores were not statistically significantly different between the groups (vitamin D: 4.68±3.12 vs. placebo group: 4.21±2.53, p=0.58).

5.1. Efficacité de la Vitamine D2 par voie orale sur le Psoriasis

Au suivi de 3 mois, le score PASI moyen dans le groupe vitamine D a diminué de 4,68 ±3,12 à 3,11 ±2,43, ce qui représentait une amélioration de 34,21 ±35,24%, tandis que le score PASI moyen dans le groupe placebo a augmenté de 4,21 ±2,53 à 4,73 ±3,94, ce qui représentait une aggravation des lésions de -1,85 ±66,73% (tableau 2) . Dans le groupe de vitamine D par voie orale, 38,1% ont atteint PASI50 et 14,3% ont atteint PASI75, tandis que dans le groupe placebo, 11,8% ont atteint PASI50 et 11,8% ont atteint PASI75, également. Le groupe vitamine D présentait une amélioration PASI significativement plus élevée que le groupe placebo (p = 0.039) (Figure 2). Cette amélioration a persisté chez les patients du groupe de la vitamine D. Deux patients du groupe placebo ont été exclus au cours de la période d’étude en raison de l’aggravation du psoriasis. L’un d’eux nécessitait une photothérapie et un autre avait besoin de médicaments supplémentaires pour contrôler la maladie.

Figure 2

Au suivi de 6 mois, le score PASI moyen dans le groupe vitamine D a continuellement diminué jusqu’à 2,39 ±1,97, ce qui représentait une amélioration de 42,79 ±3,62% par rapport à l’inclusion. Le score PASI moyen dans le groupe placebo a diminué à 3,35 ±2,49, ce qui représentait une amélioration de 21,57 ±53,22 % (tableau 2). Bien que l’amélioration PASI moyenne n’ait pas été statistiquement significativement différente entre les deux groupes au suivi de 6 mois (p = 0,055), il y avait une tendance à une amélioration plus élevée du score PASI dans le groupe vitamine D que dans le groupe placebo. Parmi les patients du groupe vitamine D, 47,6% et 23,8% ont eu une réponse clinique au traitement et ont atteint respectivement PASI50 et PASI75. Dans le groupe placebo, 31,3% des patients ont atteint la PASI50 et 25% des patients ont atteint la PASI75. Le niveau de 25 (OH)D était significativement et inversement corrélé avec le score PASI de l’ensemble de l’étude à 6 mois (r = -0,359, p = 0,029) (Figure 3). La proportion de patients présentant une carence en vitamine D dans le bras en vitamine D a diminué de manière significative (p≤0,001) de 17,4 à 0% tandis que ceux du groupe placebo ayant un statut normal en vitamine D ont diminué de manière significative (p≤0,001) de 18,2 à 12.5% (Figure 4).

Figure 3

Figure 4

5.2. Effet de la vitamine D2 par voie orale sur la chimie du sang

Au départ, plus de 80% des patients de chaque groupe présentaient un taux sérique de 25 (OH)D < 30 ng/ml. Il n’y a pas eu de différence statistiquement significative dans le taux sérique de 25(OH)D entre les deux groupes (p = 0,24). À 3 mois, le taux sérique moyen de 25 (OH) D dans le groupe vitamine D a été légèrement augmenté, passant de 24,77 ±5,42 ng / mL à 26,61 ±6,38 ng/ml. Dans le groupe placebo, le taux sérique moyen de 25 (OH)D est resté proche de la valeur de base (24,38 ±7,89 ng/mL). Le taux moyen de 25(OH)D n’était pas statistiquement significativement différent entre les deux groupes lors de ce suivi. À 6 mois, le taux sérique moyen de 25 (OH) D était statistiquement significativement plus élevé dans le groupe vitamine D que dans le groupe placebo (27,39 ±5,89 ng / mL contre 22,44 ±7,28 ng/mL, p = 0,029). Aucun patient du groupe de vitamine D ne présentait de carence en vitamine D au suivi de 6 mois, ce qui était statistiquement différent par rapport au groupe placebo (0,0 % contre 43,8 %, p = 0,003) (tableau 3, figure 4).

Les résultats des autres tests chimiques, y compris les taux d’hormone parathyroïdienne, de calcium, de phosphore et de CRP, n’ont présenté aucun changement statistiquement significatif par rapport aux valeurs de base. Le taux d’hormone parathyroïdienne a légèrement diminué au suivi de 6 mois (référence: 62,36 ± 25,04 pg / ml, 3 mois: 63,09 ± 21,47 pg / ml et 6 mois: 52,651 ± 8.87 pg/ml) dans le groupe de la vitamine D, mais elle n’était pas statistiquement significativement différente entre les deux groupes. Les niveaux de calcium et de phosphore sont restés proches des niveaux de référence dans les deux groupes pendant la période d’étude. Aucune hypercalcémie n’a été rapportée dans l’ensemble.

5.3. Effets indésirables de la Supplémentation orale en vitamine D2

Dans l’ensemble, les EI étaient peu nombreux. Au suivi de 3 mois, un patient a signalé une somnolence dans le groupe vitamine D et deux patients ont signalé des nausées dans le groupe vitamine D et le groupe placebo. Aucun EI n’a été signalé lors du suivi de 6 mois. Il n’y a pas eu d’EI sérieux pendant la période d’étude.

6. Discussion

Notre étude a démontré le bénéfice de la supplémentation en vitamine D chez les patients psoriasiques, tel que déterminé par le score PASI au suivi de 3 mois. Cette conclusion était conforme à celle des études antérieures. Nous avons mené un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo dans un spectre représentatif de patients thaïlandais atteints de psoriasis léger; tous avaient des scores PASI < 10. La vitamine D supplémentaire de 60 000 UI administrée toutes les deux semaines a eu un bénéfice significatif chez les patients thaïlandais atteints de psoriasis léger qui semblait durer jusqu’à six mois. Le petit nombre de patients peut expliquer la forte tendance (p = 0,055) d’amélioration observée à 6 mois. La différence non significative à 6 mois pourrait être causée par la gravité du psoriasis dans notre étude, qui était légère (score PASI < 10). Un plus grand nombre de cas de différentes sévérité de la maladie avec plus d’inflammation peuvent présenter une différence statistiquement significative. Néanmoins, nous avons constaté que les concentrations sériques de 25 (OH) D étaient significativement inversement corrélées avec les scores PASI de l’ensemble du groupe au suivi de 6 mois. Le taux plus élevé de 25 (OH) D était associé à une sévérité plus faible du psoriasis.

La vitamine D présente plusieurs avantages cliniques dans la régulation de l’homéostasie osseuse et calcique ainsi que des effets immunomodulateurs. Il existe de plus en plus de preuves des avantages de la vitamine D dans les maladies inflammatoires chroniques, auto-immunes et infectieuses. Des études antérieures sur la vitamine D dans le psoriasis ont produit des résultats mitigés. Une étude à conception ouverte de Morimoto et al. rapporté que 76% des patients traités par voie orale avec 1 alpha-hydroxyvitamine D3 ont montré une amélioration significative des lésions. Plusieurs études ont rapporté une amélioration du psoriasis avec une supplémentation orale en vitamine D, mais aucune d’entre elles n’était une ECR en double aveugle comme la nôtre. Un ECR récent d’Ingram et al. conclu que le bénéfice de la supplémentation en vitamine D3 pour le psoriasis n’a pas pu être déterminé; cependant, ils ont également trouvé une relation inverse significative entre le score PASI et la concentration de 25 (OH) D. Un autre ECR par Jarrett et al. rapporté que la vitamine D orale n’a montré aucune différence significative dans PASI par rapport au groupe placebo dans le psoriasis léger. Leur étude n’a pas exclu les patients qui avaient des changements dans leur médicament contre le psoriasis, le score PASI de base moyen était de 3, ce qui était inférieur à celui de nos patients, et les auteurs n’ont pas évalué la concentration de 25 (OH) D au cours de l’essai de 12 mois, donc incapables de conclure à la cause d’une légère amélioration de PASI dans les deux groupes.

Il existe des preuves que les patients psoriasiques présentaient des concentrations sériques de 25 (OH) D significativement plus faibles que les témoins sains et que la prévalence de carence en vitamine D (< 20 ng / ml) était significativement plus élevée chez les patients psoriasiques que chez les témoins. Notre étude a montré une proportion plus élevée de patients présentant une carence en vitamine D au départ, ce qui est presque cinq fois plus élevé que la prévalence de la population thaïlandaise de 5,7%. Ces résultats suggèrent que les patients psoriasiques peuvent être à risque de carence en vitamine D. Certaines études ont montré des associations entre le polymorphisme du gène de la protéine de liaison à la vitamine D et le risque de carence en vitamine D ou de polymorphisme du gène du récepteur de la vitamine D et le degré de réponse aux analogues topiques de la vitamine D. La dose optimale de supplémentation pour induire l’effet immunomodulateur de la vitamine D est encore inconnue et varie dans de nombreuses études. Nous avons choisi 60 000 UI toutes les 2 semaines, ce qui équivaut à 4 285 UI par jour; cette dose est comprise entre 4 000 et 10 000 UI / jour, ce qui est bien toléré et recommandé par la recommandation de l’Institut de médecine et de l’Endocrine Society.

Les limites de notre étude étaient la petite taille de l’échantillon et l’inclusion de patients avec seulement un psoriasis léger.

7. Conclusions

Notre étude a démontré une amélioration du psoriasis léger avec une supplémentation orale en vitamine D2, une augmentation des concentrations sériques de 25 (OH) D, un taux réduit de carence en vitamine D et une bonne tolérance. Nos données suggèrent que la vitamine D2 est un bon traitement d’appoint à la thérapie standard. Des études supplémentaires devraient examiner l’efficacité de doses plus élevées et d’une durée plus longue de vitamine D2 dans le psoriasis modérément sévère et sévère afin de déterminer si la vitamine D serait un traitement d’appoint approprié.

Disponibilité des données

Toutes les données générées ou analysées au cours de cette étude sont incluses dans cet article publié. Les ensembles de données générés/analysés au cours de la présente étude sont disponibles auprès de l’auteur correspondant sur demande raisonnable.

Divulgation

Cette étude a été présentée lors de la 34e Réunion annuelle du Collège Royal des Médecins de Thaïlande du 26 au 28 avril 2018.

Conflits d’intérêts

Tous les auteurs déclarent n’avoir aucun conflit d’intérêts.

Remerciements

Cette étude a été financée par le Fonds de recherche de l’Université Thammasat dans le cadre du chercheur TU, numéro de contrat 2/49/2560. Nous sommes très reconnaissants aux patients qui ont accepté de participer à cette étude. Bob Taylor est remercié d’avoir examiné le manuscrit.