La RECHERCHE de POINTE sur le CANCER se concentre souvent avec une précision extrême sur de minuscules variations du code génétique. Cela s’apparente à travailler avec des fautes de frappe dans un répertoire. Ainsi, l’été dernier, lorsque des chercheurs ont révélé qu’il pouvait y avoir une différence significative entre le cancer colorectal qui émerge du côté droit du corps et celui qui survient du côté gauche, les oncologues sont devenus très curieux de cette découverte apparemment beaucoup plus simple.
Il a été observé pendant des années que les patients atteints d’un cancer colorectal du côté droit avaient des résultats pires que ceux atteints d’une maladie du côté gauche. Personne ne savait pourquoi, et bien qu’il y ait eu des preuves de différences moléculaires basées sur l’endroit où un cancer colorectal a émergé, l’hypothèse consensuelle semblait raisonnable: les patients du côté droit s’en sortaient moins bien parce que leur maladie était moins susceptible d’être attrapée à un stade précoce.
Les selles sont plus liquides du côté droit et l’intestin est plus gros. « Nous avons supposé que vous auriez besoin d’un cancer plus avancé du côté droit pour manifester des symptômes”, explique Alan Venook, MD, oncologue gastro-intestinal (GI) à l’UCSF Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, en Californie. Les patients atteints d’une tumeur du côté droit étaient donc plus susceptibles d’être diagnostiqués avec une maladie à un stade ultérieur. C’est la sérendipité qui a fait repenser Venook à gauche contre à droite. Il a été invité à donner une conférence commémorative à la Cornell Medical School en avril 2016 en l’honneur de Scott Wadler, un spécialiste des cancers gastro-intestinaux décédé en 2007. En faisant des recherches sur son exposé, Venook a trouvé un article de 2001 qui montrait une différence de survie de cinq mois entre les cancers colorectaux gauchers et droitiers. ”Maintenant, cela m’a soufflé l’esprit », dit Venook. Parce que le schéma thérapeutique de l’article était obsolète, la recherche n’a jamais reçu l’attention qu’elle méritait.
Venook était motivé à réexaminer les données qu’il avait contribué à générer en tant que chercheur principal sur le Cancer et la leucémie du groupe B / Southwest Oncology Group 80405, un essai qui avait étudié certaines combinaisons thérapeutiques pour le cancer colorectal métastatique. Comme son nom et son nombre le suggèrent, c’était l’une des milliers d’études généralement anonymes qui, petit à petit, faisaient progresser le traitement du cancer.
L’étude 80405 était en grande partie terminée en 2014, mais elle n’avait jamais examiné où le cancer était apparu. ” Il ne nous était pas venu à l’esprit que cela était pertinent », explique Venook. « Dans presque aucune étude à cette époque, nous n’avons capturé ces informations. »Pendant six semaines, une petite équipe a passé au peigne fin plus d’un millier de dossiers de patients, en retirant l’emplacement de la maladie primaire dans le côlon.
Quand ils ont exécuté les chiffres, les différences ont sauté de la page. Pour vérifier, il a parcouru d’autres études. » Ça m’a tout simplement soufflé. Je n’avais aucune idée que c’était une si grande différence ”, explique Venook.
Ses collègues ont également été intrigués lorsque Venook a présenté son analyse en 2016 (elle n’a pas encore été publiée). Pour les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique, il a constaté que la sidedness de la tumeur primaire dans le côlon semble affecter à la fois la survie et l’efficacité des agents biologiques couramment utilisés, l’Avastin (bevacizumab) et l’Erbitux (cetuximab), qui sont conçus pour interférer avec la formation de vaisseaux sanguins qui alimentent une tumeur et avec la signalisation des récepteurs du facteur de croissance. Les patients atteints de la maladie du côté gauche ont bénéficié d’une survie globale médiane de 33 mois contre 19,4 mois pour la maladie du côté droit. Et une comparaison d’Avastin et d’Erbitux a montré qu’Erbitux pourrait en fait être nocif pour les patients atteints de tumeurs du côté droit.
Parce que l’étude n’a pas été conçue à l’origine pour examiner la sidedness, les scientifiques pensent que davantage de recherches sont nécessaires pour la confirmation. Mais la question retient l’attention des oncologues gastro-intestinaux. ”La plupart d’entre nous pensent que cette découverte pourrait changer la pratique », explique Mohamed Salem, MD, du Lombardi Comprehensive Cancer Center de l’Université de Georgetown, à Washington, D.C.
COMPRENDRE LE CANCER COLORECTAL
Anatomiquement, le côlon, ou gros intestin, semble être un organe unique, un morceau unifié de plomberie humaine. Pendant des années, le principal outil de dépistage du cancer colorectal était un sigmoïdoscope, qui ne regarde que le côté gauche du côlon. La prémisse: aucun polypes — des excroissances potentiellement précancéreuses – du côté gauche signifiait que le côlon droit irait bien, car plus de cancers surviennent en fait dans le rectum ou le côté gauche du côlon. Cela a finalement été réfuté, une des raisons pour lesquelles la coloscopie, qui peut examiner tout le côlon, est maintenant privilégiée par de nombreux fournisseurs. La sigmoïdoscopie flexible est toujours utilisée pour le dépistage, mais elle est pratiquée tous les cinq ans par rapport à toutes les dix ans pour la coloscopie.
En fait, les deux côtés du côlon émergent de différentes parties de l’embryon. Chaque cellule du corps descend de cette première fusion entre l’ovule et le sperme, mais à mesure que l’embryon se développe, ces cellules commencent à se développer dans des directions différentes. Certaines cellules deviennent de la peau, tandis que d’autres cellules deviennent des neurones dans le cerveau. Certaines cellules deviennent le côlon droit, tandis que d’autres deviennent le côlon gauche. Le côlon droit provient de l’intestin moyen tandis que le côlon gauche provient de l’intestin postérieur, et ils ont des réserves de sang différentes. Les cellules des côtés gauche et droit fonctionnent légèrement différemment et, par conséquent, bien qu’elles possèdent les mêmes gènes, elles peuvent ne pas toutes être activées pour exprimer le même ensemble de protéines. « Cela ne signifie pas que leurs modèles d’expression génique sont nécessairement différents, mais il serait certainement crédible qu’ils le soient”, explique Venook.
On suppose également que le microbiome, qui affecte le fonctionnement du corps, joue un rôle. Le microbiome est composé de tous les gènes de la collection de microbes (principalement des bactéries) qui vivent dans et sur l’homme. La grande majorité du microbiome gastro-intestinal réside dans le côlon, où il interagit constamment avec le système immunitaire à travers la muqueuse de l’intestin. Il peut affecter la composition chimique du contenu du côlon, y compris ce qui est absorbé dans le corps, Mais le microbiome est une cible mobile: différent dans différentes parties du côlon, différent chez chaque personne et différent au fil du temps. ”Le microbiome est très difficile à comprendre dans le cancer du côlon », explique Venook. Il est également perturbé par les procédures utilisées pour diagnostiquer et traiter le cancer colorectal. « C’est une boîte noire. C’est sans aucun doute important, mais nous ne savons tout simplement pas comment. »
Alors que le cancer du côlon est généralement une maladie des personnes âgées, Salem rapporte « une constatation alarmante: »au cours des 10 à 15 dernières années, une augmentation du cancer colorectal chez les patients âgés de 20 à 49 ans. Et bien qu’il y ait eu une légère baisse globale du cancer colorectal, la fréquence du cancer du côlon droitier semble augmenter. Mais le clivage droite / gauche est plus complexe que les patients atteints d’une maladie du côté gauche qui se portent un peu mieux. Il y a un peu plus de maladie du côté gauche que du côté droit. Les patients atteints de la maladie du côté droit ont également tendance à être plus âgés et sont plus susceptibles d’être des femmes.
La maladie du côté droit est également subtilement différente: plus avancée, avec des tumeurs plus grosses qui ont une apparence différente et des signatures chimiques différentes.
Les informations sur la sidedness font également suite à une amélioration majeure de notre compréhension du cancer colorectal. Comme notre capacité à décoder la génétique et la biologie moléculaire des tumeurs est devenue à la fois moins chère et plus puissante, le cancer colorectal est maintenant reconnu comme plus d’une maladie. Les mutations génétiques comme HER2 et BRAF, qui peuvent être ciblées avec des médicaments, ne sont qu’une partie du tableau, car les experts apprennent que la biologie globale de la tumeur est également importante lorsqu’il s’agit de concevoir un traitement. En 2015, les scientifiques ont divisé la maladie en ce qu’ils appellent des « sous-types moléculaires consensuels”: CM1, CM2, CM3 et CM4.
Entre ce nouveau système de classification et la conscience gauche/droite, les futurs essais cliniques sont plus prometteurs que jamais. L’une des premières tâches consiste à déterminer ce que signifie la sidedness. ”C’est notre travail de comprendre en quoi c’est un substitut », explique Venook. « Est-ce un pronostiqueur indépendant, ou une sorte de vaudou que nous ne comprenons pas? »
« Tous les futurs essais cliniques stratifieront les patients selon le côté », ajoute Salem.
APPLIQUER DE NOUVELLES IDÉES
Mais cette information peut-elle être utilisée maintenant? Tout d’abord, il est important de comprendre que la maladie du côté droit n’est pas une condamnation à mort. « J’ai fait dire à des patients : » Oh, j’ai un cancer du côté droit. Je porte un toast ’, dit Venook. » Ce sont des généralités, ce sont des moyennes. Il y a des patients dans le groupe qui vont bien. »En effet, si elle est détectée suffisamment tôt, la chirurgie pour exciser la maladie droitière est généralement moins compliquée que celle pratiquée pour le cancer colorectal du côté gauche.
Alternativement, les informations peuvent être réconfortantes pour certains atteints de maladie du côté gauche. Alors que C. Damon Hecker, un cadre basé en Virginie, était en pleine chimio pour son cancer colorectal de stade 3, sa femme, Karen, a fait la majeure partie de l’éducation familiale, lisant des articles de journaux et se connectant avec Colon Town et d’autres communautés de patients. Quand elle a appris la différence droite / gauche, elle a heureusement transmis la nouvelle à son mari — c’était, après tout, parmi les statistiques les plus encourageantes face à la perte de près d’un pied du côlon gauche.
« Je n’ai pas donné de s ***, pour être honnête—, avoue-t-il – la chimio le frappait durement. » J’étais plutôt concentrée sur d’autres choses, mais cela l’a aidée. »Elle est d’accord: « Vous cherchez toujours un avantage.”
Une fois que la maladie est métastatique, les options de traitement changent. Salem et Venook utilisent maintenant la sidedness comme une variable parmi d’autres, au cas par cas.
Tout d’abord, apprendre qu’Erbitux est plus risqué pour les patients du côté droit est de bon augure à long terme. ”En tant que médecin, la première directive est de ne pas nuire à votre patient », explique Salem. Les idées du patient sur la qualité de vie et l’ambition du traitement sont également très importantes. Assez souvent – et en l’absence de directives confirmées suggérant qu’Erbitux ne soit pas utilisé dans les cancers colorectaux du côté droit – le choix du traitement est régi par des effets secondaires, comme le désir d’éviter une éruption cutanée, ou des conditions médicales préexistantes telles que l’hypertension. En outre, Erbitux n’est pas utilisé dans les cancers du côlon porteurs de mutations KRAS.
« Nous ne pouvons pas guérir la plupart des patients atteints d’un cancer du côlon”, admet Salem. « Pourtant, la survie globale médiane est passée de six mois il y a 20 ans à près de trois ans. Le principal changement est que nous avons plus de médicaments. Il est important de recevoir toutes les lignes de thérapie. Plus il y a d’options disponibles, mieux vous faites. »
Une maladie du côté droit peut également signifier le choix d’essais cliniques. ”Nous pouvons vous traiter de manière plus agressive », explique Venook. Le médicament contre le cancer du sein Herceptin, qui cible une surexpression de la protéine HER2, est actuellement à l’essai pour le cancer colorectal, et les options d’immunothérapie fleurissent. Et il ne devrait pas falloir longtemps à la communauté de recherche pour intégrer la dynamique gauche / droite et les nouveaux sous-types moléculaires dans toute une série de nouveaux essais.
« C’est une raison pour vous assurer que vous êtes en contact avec un médecin d’un grand centre ou que vous le voyez réellement”, explique Venook. « C’est une évolution, et ce sont les gens qui la connaissent. »
Salem est d’accord: « Les essais cliniques vous donnent l’opportunité d’un traitement en 2018.”