Les voies du signal MAPK dans la régulation de la prolifération cellulaire dans les cellules de mammifères

Il a été démontré que les cascades de protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK) jouent un rôle clé dans la transduction des signaux extracellulaires vers les réponses cellulaires. Dans les cellules de mammifères, trois familles MAPK ont été clairement caractérisées: la MAPK classique (également connue sous le nom d’ERK), la kinse N-terminale C-Jun / protéine kinase activée par le stress (JNK / SAPK) et la kinase p38. Les MAP kinases se trouvent dans les cascades de protéines kinases. Chaque cascade est constituée de pas moins de trois enzymes activées en série : une kinase kinase MAPK (MAPKKK), une kinase MAPK (MAPKK) et une kinase MAP (MAPK). Actuellement, au moins 14 MAPKKKs, 7 Mapkkks et 12 MAPKKS ont été identifiés dans des cellules de mammalies1 (onglet 1).

Les voies MAPK relaient, amplifient et intègrent des signaux provenant d’une gamme variée de stimuli et suscitent une réponse physiologique appropriée, y compris la prolifération cellulaire, la différenciation, le développement, les réponses inflammatoires et apoptose dans les cellules de mammifères.

Voie MAPK dans la régulation de la prolifération cellulaire

La régulation de la prolifération cellulaire dans un organisme multicellulaire est un processus complexe, qui est principalement régulé par des facteurs de croissance externes fournis par les cellules environnantes. Les voies MAPK impliquant une série de cascades de protéines kinases jouent un rôle essentiel dans la régulation de la prolifération cellulaire (Figure 1).

Voie ERK

ERK a été la meilleure voie MAPK caractérisée et la voie Raf-MEK-ERK représente l’une des meilleures voies de signalisation MAPK caractérisées.

La stimulation des récepteurs de la tyrosine kinase (RTK) provoque l’activation des MAPK dans un processus en plusieurs étapes. Par exemple, les lieurs essentiels des récepteurs du facteur de croissance épidermique à la MAP kinase comprennent la protéine adaptatrice Grb2, une protéine échangeuse de nucléotides de guanine, telle que Sos, une petite protéine de liaison au GTP, p21ras, une cascade de protéines kinases définie séquentiellement comme MAPKKK (représentée par c-Raf-1), et MAPKK telles que MEK1 et MEK2. Les MEKs phosphorylent finalement p44 MAPK et p42 MAPK, également appelés respectivement ERK1 et ERK2, augmentant ainsi leur activité enzymatique2. Ensuite, les ERK activés se translocent vers le noyau et transactivent les facteurs de transcription, modifiant l’expression des gènes pour favoriser la croissance, la différenciation ou la mitose.

Les récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) peuvent également conduire à l’activation des MAPK médiée par la stimulation d’un grand nombre de cascades complexes. Un nouveau mécanisme est que la stimulation des RCPG peut conduire à la phosphorylation de la tyrosine de la RTK, telle que l’EGFR, ce qui entraîne finalement l’activation3 de l’ERK. Au lieu des RTK, l’échafaudage à base d’intégrine et l’échafaudage à base de β-arrestine également impliqués dans les RCPG ont stimulé les cascades de MAPK. Plusieurs récepteurs de cytokines activent la voie ERK par l’activation de JAK (JAK1, 2, 3 et Tyk2). JAK peut phosphoryler Shc conduisant à l’activation de la voie ERK1/24. Il a été démontré que plusieurs protéines cytoplasmiques sont le substrat de l’ERK1/2, notamment la RSK (kinase ribosomique S6 90KDa, p90rsk, également connue sous le nom de MAPKAP-K1), la phospholipase cytosolique A2 et plusieurs protéines associées aux microtubules (MAP), dont MAP-1, MAP-2, MAP-4 et Tau5, 6. Il a été suggéré que ERK1/2 pourrait intervenir dans le contrôle de la fonction MTOC7. Le MTOC contrôle l’assemblage des microtubules cytosoliques dans les cellules d’interphase et le fuseau mitotique des cellules en division. ERK1 / 2 peut activer la kinase C-terminale de RSK, conduisant à l’activation de la kinase N-terminale. Les substrats de RSK comprennent des facteurs de transcription tels que CREB, ER α, IkB α / NF κ B, c-Fos et glycogène synthase kinase 3 (GSK 3). Ainsi, RSK peut réguler l’expression des gènes via l’association et la phosphorylation de régulateurs transcriptionnels. La RSK est impliquée dans la régulation du cycle cellulaire par l’inactivation de la protéine kinase Myt1 conduisant à l’activation de la kinase cycline-dépendante p34cdc2 chez les ovocytes de xenopus laevis 8. RSK peut également phosphoryler le facteur d’échange Ras GTP / GDP, Sos conduisant à une inhibition de rétroaction de la voie Ras-ERK.

ERK peut translocer au noyau et phosphoryler différents facteurs de transcription, y compris le facteur complexe ternaire (TCF) Elk-1, la protéine accessoire du facteur de réponse sérique Sap-1a, Ets1, c-Myc, Tal, etc. L’une des réponses cellulaires induites par le Ras est l’activation transcriptionnelle de plusieurs gènes, tels que le gène précoce immédiat c-fos. Ainsi, la voie ERK peut relier les signaux mitogènes G0 / G1 à la réponse précoce immédiate.

La famille ERK classique (MAPK p42/44) est connue pour être un point de contrôle intracellulaire de la mitogenèse cellulaire. Dans les lignées cellulaires cultivées, la stimulation mitogénique par des facteurs de croissance est corrélée à la stimulation de la MAP kinase p42/44. Chez les fibroblastes pulmonaires de hamster chinois et les cellules ovariennes, une activation biphasique de MAPK à G1 était corrélée à la capacité d’entrer en phase S9. Interférer avec des composants de la voie de signalisation ERK avec des mutants négatifs dominants ou des constructions antisens pour raf-1 ou ERK1 montre une inhibition significative de la prolifération cellulaire. Au contraire, la stimulation de l’activité ERK1 entraîne une prolifération cellulaire accrue 6,10. Il a été démontré que dans les cellules PC-12, un signal Ras/Raf transitoire induit une prolifération cellulaire alors qu’une activation prolongée provoque la différenciation de ces cellules et l’arrêt lent du cycle cellulaire 11. Ces données ont démontré que la cascade ERK joue un rôle central dans le contrôle de la progression du cycle cellulaire.

Un lien entre la progression du cycle cellulaire et la signalisation du facteur de croissance est fourni par la cycline D1, dont le gène est induit en tant que gène de réponse secondaire après stimulation mitogénique. Il a été rapporté que les mutants dominants négatifs de la MEK inhibent la prolifération des cellules NIH-3T3, et il a été démontré qu’une MEK constitutivement active induisait une transformation ou une prolifération12 cellulaire. Il a été démontré que les protéines Ras ou MEK activées induisent l’expression de gènes rapporteurs pilotés par le promoteur de cyclind113. Terada et al ont démontré que le promoteur cyclinD1 contient deux sites potentiels ciblés par l’activité de la fonction Ras/Raf. L’activité du promoteur cyclinD1 a augmenté de manière significative lorsqu’une forme activée constitutive de MKK1 (S222E) a été exprimée et inhibée par l’inhibiteur de MKK1 PD9805914. L’élément de réponse c-Jun pourrait être important pour l’expression de la protéine CyclinD1 et l’élément sensible à l’Ets pourrait être un médiateur pour la réponse au facteur de croissance normal15. Étant donné la dépendance de la fonction CyclinD1/Cdk4 sur Rb, la fonction Ras en milieu à fin G1 est dépendante de Rb16. Outre la régulation de l’expression de cyclinD1, la cascade Raf-MEK-ERK peut également réguler la régulation post-traductionnelle de l’ensemble des complexes CyclinD-Cdk4/6. Les complexes phosphorylent ensuite la protéine Rb provoquant l’activation des facteurs de transcription E2F qui régulent la transcription des gènes nécessaires à la transition G1/S. La cascade Raf-MEK-ERK est donc responsable de la régulation de la progression G1/S.

La prolifération cellulaire est contrôlée par Cdk2 qui, en association avec la CyclinE et la CyclinE, régule la transition G1/S et la progression de la phase S. L’activation de Cdk2 dépend de sa localisation dans le noyau. Blanchard et al ont rapporté que la translocation nucléaire de Cdk2 et la transtion G1/S résultante de la cellule T Kit 225 dépendante de l’IL-2 est directement associée à l’interaction physique de Cdk2 avec MAPK et dépendante de l’activité mapk17.

Dans les cellules de mammifères, les Cdk sont déphosphorylés et activés par les phosphatases Cdc25. Les Cdc25 jouent donc un rôle crucial dans la régulation du cycle cellulaire. Les trois phosphatases Cdc25 (Cdc25A, B, C) existent en complexes avec la kinase c-Raf-1. Le Cdc25A est directement phosphorylé et activé par la kinase c-Raf-1. la kinase c-Raf-1 est également impliquée dans la régulation de l’expression de cdc25A via l’induction de c-myc18. La signalisation Ras/ Raf est impliquée dans l’induction de l’expression de c-myc. La protéine c-Myc est une protéine de liaison à l’ADN qui est impliquée dans le contrôle transcriptionnel de l’expression génique et s’est avérée essentielle à la prolifération cellulaire. La coexpression de Ras avec Myc permet la génération d’une activité kinase dépendante de la cycline E et l’induction de la phase S19. Des données récentes montrent qu’un niveau élevé de protéine c-Myc empêche l’association de p27kip1 avec des complexes de cycline E / Cdk2. La protéine c-Myc entraîne la protéine p27kip1 hors des complexes Cdk2/CyclinE, ce qui facilite ensuite la phosphorylation de p27 et marque ainsi la protéine pour l’ubiquitination et la dégradation15. La protéine p27kip1 est réprimée par la signalisation Ras/Raf. Le p27kip1 peut lier la CyclinE-Cdk2 pour former un complexe et inhiber l’activité de la CyclinE-Cdk2, bloquer la transition G1/S. Le taux d’ARNm p27kip1 ne change pas entre les cellules arrêtées et les cellules proliférantes. Le taux de traduction et de dégradation par voie dépendante de l’ubiquitine fait les différences dans le niveau de protéines. Les ERK peuvent phosphoryler la protéine p27kip1 qui pourrait être un déclencheur de la dégradation forcée de la protéine p27kip1 par la voie ubiquitine-protéasome. Nous avons également constaté nous-mêmes que le CKI p15INK4b peut retarder la transition G1 / S des cellules de mélanome humain en inhibant la molécule de moteur de cycle cellulaire et en augmentant l’expression de p27kip1 qui est en corrélation avec une activité réduite d’ERK1 et d’ERK2. Les ERK jouent un rôle central dans le contrôle du niveau de p27kip1. ERK peut agir sur la progression du cycle cellulaire par phosphorylation et dégradation de la protéine p27kip1 (sous presse).

La MAP kinase (MAPK) est également impliquée dans la maturation des ovocytes. Les ovocytes sont libérés de leur arrêt de prophase I, généralement par stimulation hormonale, pour s’arrêter à nouveau à la métaphase II, où ils attendent la fécondation. La protéine Mos, un MAPKKK est un régulateur clé du processus de maturation des ovocytes. Il codait la protéine kinase sérine / thréonine, qui peut phosphoryler et activer MEK1. Mos joue un rôle clé de régulation du cycle cellulaire pendant la méiose. La protéine Mos est nécessaire à l’activation et à la stabilisation du facteur M favorisant la phase MPF, le maître du commutateur de cycle cellulaire, par une voie qui implique la cascade de protéines kinases activées par les mitogènes (MAPK). Lors de l’expression dans les cellules somatiques, le Mos provoque une perturbation du cycle cellulaire entraînant une cytotoxicité et une transformation néoplasique. Toutes les activités biologiques connues de Mos sont médiées par l’activation de la voie mapk20,21.

Voie JNK

La voie de transduction du signal JNK est impliquée dans de multiples processus physiologiques. Il y a trois gènes qui codent JNK α, β et γ) avec 12 isoformes possibles dérivées de produits d’épissure alternés22. Plusieurs MAPKKK ont été signalés pour activer la voie de signalisation JNK. Ceux-ci comprennent les membres du groupe MEKK, du groupe de la protéine kinase de lignée mixte, du groupe ASK, du TAKI et du Tpl223. JNK peut lier le domaine d’activation NH2-termianl de c-Jun et le phosphorylate c-Jun sur Ser-63 et Ser-73. La transactivation de c-Jun conduit à une expression accrue des gènes avec des sites AP-1 dans leurs promoteurs, par exemple le gène c-jun lui-même. Il initie donc une boucle de rétroaction positive. Les substrats qui ont été identifiés pour JNK comprennent c-Jun, ATF-2 (activating transcription factor 2), Elk-1, p53, DPC4, Sap-1a et NFAT41. Parce que ces facteurs peuvent réguler positivement le promoteur du c-fos, leur activation entraîne une expression accrue de la protéine c-Fos, augmentant encore le niveau d’AP-1. Fait intéressant, JNK phosphorytate également JunB, JunD et le facteur de transcription PEA324,25 lié à l’Ets.

Pedram et al ont rapporté que grâce à une nouvelle activation croisée ERK-JNK et à une action ultérieure de JNK, les événements importants pour la progression G1/S induite par le VEGF et la prolifération cellulaire sont augmentés26. Les ERK peuvent activer les kinases JNK. L’ERK induite par le VEGF était nécessaire et suffisante pour une activation rapide du JNK et que les deux MAP kinases médiaient les effets de prolifération cellulaire du VEGF. Ils ont découvert que JNK est le médiateur final de l’ERK pour stimuler la prolifération cellulaire. Le rôle de l’ERK est principalement d’induire l’activation de la JNK lorsqu’elle est activée par un facteur de croissance des cellules endothéliales (EC) tel que le VEGF. Le rôle identifié de JNK et l’importance de l’activation croisée ERK/JNK sont spécifiquement vus pour la stimulation d’événements importants du cycle cellulaire G1 qui conduisent à la progression vers la phase S (synthèse de l’ADN)26. Il est probable que le dialogue croisé entre les membres de la famille des kinases MAP contribue à la décision d’une cellule de se diviser ou de se différencier en phase terminale.

L’activation des JNKs est associée à une transformation dans de nombreuses voies médiées par l’oncogène et le facteur de croissance. La transactivation de c-Jun pourrait jouer un rôle important dans ce processus. Les JNK peuvent transmettre des signaux de différenciation dans le système hématopoïétique et éventuellement participer au développement embryonnaire. La voie JNK a été impliquée à la fois dans l’apoptose et la signalisation de survie. Il a été rapporté que l’apoptose induite par les UV dans les fibroblastes nécessite JNK pour la libération du cytochrome C par la motochondrie27. Mais le mécanisme n’est pas clair.

voie p38

Les familles p38 MAPK des mammifères sont activées par le stress cellulaire, notamment l’irradiation UV, le choc thermique, un stress osmotique élevé, des lipopolysaccharides, des inhibiteurs de synthèse des protéines, des cytokines pro-inflammatoires (telles que l’IL-1 et le TNF-α) et certains mitogènes. Au moins quatre isoformes de p38, appelées p38 α, p38 β, p38 γ et p38 δ ont été identifiées28, qui peuvent toutes être phosphorylées par la kinase MAPK MKK6 (SKK3). D’autres MAKKs peuvent phosphoryler certaines isoformes de p38. MKK3 peut activer p38 α, p38 γ et p38 δ et MKK4 peut activer p38 α.

Il a été démontré que la p38 est un composant nécessaire à la signalisation IFN où elle dirige la phosphorylation et l’activation de la phospholipase cytosolique A2. IFN α ou yactivation de p38 MAPK entraîne également la phosphorylation du facteur de transcription Stat1 sur Ser72729. p38 peut phosphoryler le facteur de transcription ATF-2, Sap-1a et GADD153 (facteur de transcription 153 d’arrêt de croissance et de dommages à l’ADN) 30. p38 peut réguler la transcription dépendante de NF-κ B après sa translocation dans le noyau. Certaines isoformes p38 activent également des cibles de facteurs non-transcription telles que la protéine kinase activée par la protéine kinase activée par le mitogène (MAPKAPKs, -2, -3 et -5) et la protéine apparentée MNK1.

p38 MAPK semble jouer un rôle majeur dans l’apoptose, la différenciation, la survie, la prolifération, le développement, l’inflammation et d’autres réponses au stress. l’activité p38 est requise dans l’arrêt du cycle cellulaire induit par Cdc42 à G1 / S. Ce rôle inhibiteur peut être médié par l’inhibition de l’expression de cyclinD1. Le p38 activé peut provoquer un arrêt mitotique dans les cycles cellulaires somatiques au point de contrôle de l’assemblage de la broche 31,32. Récemment, il a été rapporté que p38 était impliqué dans divers processus de différenciation des cellules vertébrées tels que les adipocytes, les cardiomyocytes, les chondroblastes, les érythroblastes, les myoblastes et les neurons33.

La kinase d’activation de la TGF-β (TAK)-1 est une nouvelle MAPKKK. Il est rapporté qu’il participe à la transduction du signal du TGF-β et à la phosphorylation de la voie de la kinase p38 et/ou de la voie JNK. La transfection de la p38 kinase et de la p38 kinase kinase, MKK3 / 6 a provoqué une inhibition de l’expression de cyclinD1 induite par le mitogène. Ainsi, la voie de la kinase TAK1-MKK6-p38 peut réguler négativement l’expression de cyclinD1 et la progression du cycle cellulaire. D’autre part, la voie MKK1-p44/p42 peut réguler à la hausse l’activité du promoteur cyclinD1 14. L’équilibre des contours de p42 / 44 MAPK et de p38 peut jouer un rôle crucial dans la régulation du cycle cellulaire.

Outre les voies MAPK récitées ci-dessus, d’autres familles MAPK ont été identifiées. L’un d’eux est BMK1 (Grande protéine kinase activée par les mitogènes, également connue sous le nom d’ERK5), un membre récemment identifié de la famille des mammifères MAPK. Il est rapporté que BMK1 peut être activé par des facteurs de croissance, un stress oxydatif et des conditions hyperosmolaires. MEK5, qui est activé par MEKK 3 est une kinase amont spécifique de BMK1. L’expression d’une forme négative dominante de BMK1 bloque la prolifération cellulaire induite par l’EGF et empêche les cellules d’entrer dans la phase s34.

Les voies MAPK dans les réseaux de signalisation dans la régulation de la prolifération cellulaire

Le réseau de signalisation est de plus en plus important pour notre compréhension de la prolifération cellulaire. La conversation croisée peut avoir lieu à plusieurs niveaux, de la membrane au noyau. Il implique des composants qui se trouvent dans des voies communes, ainsi que des signaux de rétroaction positifs et négatifs. Les voies MAPK sont étroitement régulées et communiquent entre elles avec d’autres voies de signalisation (Figure 2).

L’une des voies de signal les mieux caractérisées qui régule l’activation des MAPKs est l’AMPc. L’AMPc joue un rôle opposé dans la régulation des MAPK en fonction du type de cellule et de récepteur. Les petites protéines G telles que Rap1, Rac et Cdc42 jouent un rôle clé dans cette décision. L’AMPc inhibe la croissance des cellules de fibroblastes, des cellules musculaires lisses et des adipocytes au moins en partie, en bloquant la liaison de Raf-1 au Ras, bloquant ainsi la voie MAPK35. Au contraire, dans les cellules PC12, l’AMPc induit l’activation du MAPK par l’activation induite par le PKA Rap1. Le Rap1 activé est à la fois un activateur sélectif de la B-Raf et un inhibiteur de la Raf-1. Dans la plupart des cellules où Raf-1 est l’isoforme Raf prédominante, l’AMPc inhibe la voie mapk36.

Les isoformes PKC peuvent réguler directement l’activité de Raf-1. Les esters de Phorbol et la lactone macro-cyclique bryostatin1 peuvent activer la PKC et il a été démontré qu’ils activent la kinase Raf-1 et MAP dans de nombreux types cellulaires. L’exposition d’une variété de lignées cellulaires leucémiques à des esters de phorbol entraîne une réponse de différenciation dépendante de la PKC/MAP kinase consistant en une augmentation de l’expression de p21cip et un arrêt du cycle cellulaire. Schonwasser et al ont révélé que le traitement des esters de phorbol des cellules 3T3 quiescentes active ERK via MEK et stimule la synthèse de l’ADN. En utilisant la transfection transitoire de six mutants d’isotypes de PKC (α, β1, δ, ɛ, η et ζ) dans des cellules Cos-7, ils ont en outre démontré que la PKC peut contrôler l’activation de MAPK et que le mécanisme d’activation montre une certaine spécificité d’isotype. cPKC-α et nPKC-η sont de puissants activateurs de c-Raf-137. Il a été montré que l’activation de la PKC induisait une déphosphorylation du site en C-terminal de c-Jun et une augmentation de l’activité de liaison à l’AP-1 par une phosphatase améliorée ou une protéine kinase c-Jun inhibée. De plus, c-Jun est régulé positivement par la phosphorylation de son domaine d’activation N-terminal par MAPK, ce qui entraîne une augmentation rapide et significative de l’activité de l’AP-138. Nous avons également constaté que le TPA (activateur PKC) favorisait la progression G1/S des cellules HeLa synchronisées et que l’activité MAPK augmentait. Au contraire, la progression G1/S des cellules HeLa a été inhibée par le traitement par GF-109203X (inhibiteur de la PKC). L’inhibition de la PKC est corrélée à une diminution de l’activité de MAPK dans les cellules HeLa 39. De plus, nous avons observé que l’expression de PKCz antisens entraîne la diminution du taux de croissance et l’inhibition de la transition de la phase G1 à la phase S dans les cellules Colo16 des kératinocytes humains. Le niveau et l’activité d’ERK1 dans les cellules Colo16 exprimant la PKCz antisens ont été diminués par rapport aux cellules parentes et aux cellules témoins.Ces résultats ont montré que ces deux voies de signalisation coopéraient pour réguler la progression de la phase G1 à la phase S.

Il est bien connu que la voie du signal TGF-β joue un effet inhibiteur de croissance sur les cellules. Cela implique une conversation croisée entre les voies de signal. Le signal TGF-β active deux voies indépendantes, les voies médiées par TAK1 (TGF-β-activated kinase 1) et les voies médiées par Smad. Dans la voie TAK1, le TGF-β active la cascade de kinases TAK1-MKK6-p38 conduisant à la phosphorylation de l’ATF-2, et l’ATF-2 s’associe à Smad4 en réponse au TGF-β. Par conséquent, les complexes Smad et l’ATF-2 phosphorylé peuvent interagir dans un complexe nucléoprotéique qui s’associe à l’ADN et active la transcription des gènes sensibles au TGF-β40. Il est possible que d’autres voies liées à la MAP kinase telles que JNK/SAPK et les voies classiques de MAP kinse soient impliquées dans l’activation transcriptionnelle par phosphorylation de facteurs transcriptionnels liés à l’ATF-2 et à l’ATF-2. Les données de Shaochun Yan et al ont montré que dans les cellules C3H10T1 / 2 de souris, le TGF-β1 diminue d’abord et potentialise ensuite les niveaux de MEK1 / MAPK et de PKB activés par l’EGF. Ils ont démontré que la voie MAPK joue un rôle majeur dans la synthèse de l’ADN induite par l’EGF, l’activation de la voie PI3K-PKB joue un rôle mineur 41. De plus, TGF-b1 peut activer PKA pour inhiber la voie de chemin MEK1-MAPK activée par l’EGF42.

Des preuves récentes suggèrent qu’il y a une quantité importante de diaphonie entre les voies PI3K et MAPK. PI3K peut être capable d’interagir avec la protéine d’échange Ras GDP / GTP de manière dépendante du GTP. Il a été démontré que Ras fonctionne en amont ou en aval de PI3K en fonction du stimulus particulier. Les P13K activées peuvent phosphoryler et activer les cibles en aval p70ribosomales S6 kinase, PKB/Akt et NF-κ B. Dans cet article, il est reproché que PI3K a été impliqué dans l’activation de MEKK1 ainsi que dans l’activation de MEK1 / ERK43. Logan et al ont démontré qu’une forme négative dominante de la PI 3-kinase ainsi que l’inhibiteur wortmannin bloks EGF induisaient de manière spectaculaire l’activation de la JNK. De plus, il a été démontré qu’une PI 3-kinase constitutivement active ciblée par une membrane produisait des produits in vivo et activait la JNK, tandis qu’une forme mutée par une kinase de cette protéine ne montrait aucune activation. Sur la base de ces expériences, ils proposent que l’activité de la PI 3-kinase joue un rôle dans l’activation de la JNK induite par l’EGF44. Il a été démonastré que Rac peut être activé par une région de Sos d’une manière dépendante du Ras et du PI3K45. Rac1 et Cdc42 ont été impliqués dans l’activation de l’activité promotrice de CyclinD1, JNK et p70S6K46,47, 48. Il a été suggéré que les voies Raf/MEK/MAPK coopèrent avec les événements de signalisation PI3K et Rac1 pour induire la synthèse de l’ADN 49,50. Mais certaines données ont montré que dans les cellules C2C12, l’activation de la voie PI3K-PKB / Akt inhibait l’activation de l’ERK. Akt a interagi avec Raf et phosphorylé cette protéine dans son domaine régulateur in vivo. La phosphorylation de Raf par Akt a inhibé l’activation de la voie de signalisation Raf-MEK-ERK et a déplacé la réponse cellulaire de l’arrêt du cycle cellulaire à la prolifération dans les cellules MCF-751.

Les récepteurs de cytokines sans activité kinase intrinsèque peuvent transmettre leurs signaux régulateurs principalement par la famille des kinases de JAK. La JAK kinase peut phosphoryler des molécules de STAT sur leurs résidus de tyrosine. Le STAT activé et dimérisé se translocent en nucléaire et finalement se lient à l’ADN et régulent l’expression génique 52. Il a été démontré que plusieurs STATs tels que STAT1a, STAT3 et STAT4 sont phosphorylés, sur un résidu de sérine conservé. Ce résidu sérine est une cible de la sérine/thréonine kinase ERK. La phosphorylation sur le résidu de sérine est nécessaire pour que ces STATISTIQUES transactivent au maximum l’expression génique. Il a été rapporté que le traitement de cellules endothéliales aortiques humaines par le facteur de croissance des hépatocytes recombinants (rHGF) a entraîné une augmentation significative de la synthèse de l’ADN et de la phosphorylation de l’ERK par le rHGF. Fait intéressant, le traitement par rHGF a augmenté de manière significative la phosphorylation de STAT3 et a augmenté de manière significative l’activité promotrice du c-fos. Alors que PD98059 (inhibiteur MAPKK) a complètement atténué la phosphorylation de STAT3 et l’activation du promoteur c-fos induite par le rHGF. La prolifération cellulaire induite par la rHGF a été diminuée de manière significative. Ces données ont démontré que l’HGF stimulait la prolifération cellulaire par la voie ERK-STAT3 dans les cellules endothéliales aortiques humaines53.

Conclusion

En résumé, les voies de transduction du signal de la MAP kinase jouent un rôle important dans la régulation de la prolifération dans les cellules de mammifères d’une manière inextricable des autres systèmes de transduction du signal en partageant le substrat et l’interaction en cascade croisée. En outre, il est important d’explorer le mécanisme complexe de chevauchement. On sait que la régulation du cycle cellulaire est essentielle à la prolifération et au développement normaux des organismes multicellulaires. La perte de contrôle conduit finalement au cancer. Il est donc très important d’étudier le mécanisme du cycle cellulaire. Leland Hartwell, Paul Nurse et Tim Hunt ont reçu le prix Nobel 2001 pour leurs contributions à la révélation des mystères du cycle cellulaire 54. Récemment, les nombreux rapports ont indiqué que les voies de la MAP Kinase étaient impliquées dans de nombreuses conditions pathologiques, y compris le cancer et d’autres maladies. Il semble que les voies de signalisation MAP kinase représentent une cible potentielle pour une intervention thérapeutique. Par conséquent, une meilleure compréhension de la relation entre le système de transduction du signal MAP kinase et la régulation de la prolifération cellulaire est essentielle pour la conception rationnelle de nouvelles approches pharmacothérapeutiques.