PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Mécanisme d’action
Après l’application de la solution topique LEVULAN KERASTICK, la photosensibilisation se produit par la conversion métabolique de l’acide aminolévulinique en protoporphyrine IX (PpIX), un photosensibilisateur, qui s’accumule dans la peau.
Lorsqu’elles sont exposées à une lumière de longueur d’onde et d’énergie appropriées, les porphyrines photoactives accumulées produisent une réaction photodynamique, entraînant un processus cytotoxique dépendant de la présence simultanée d’oxygène. L’absorption de la lumière entraîne un état excité des molécules de porphyrine, et le transfert de spin ultérieur des porphyrines photoréactives à l’oxygène moléculaire génère de l’oxygène singulet, qui peut réagir pour former des radicaux superoxyde et hydroxyle. La thérapie photodynamique de KÉRASTICK LEVULAN des kératoses actiniques est la combinaison d’une photosensibilisation par application de la solution topique de KÉRASTICK LEVULAN sur les lésions et d’un éclairage ultérieur avec un illuminateur de thérapie photodynamique à Lumière Bleue BLU-U.
Pharmacodynamique
L’ALA ne présente pas de fluorescence, tandis que le PpIX a un rendement de fluorescence élevé. Des modifications de la fluorescence de surface en fonction du temps ont été utilisées pour déterminer l’accumulation et la clairance de PpIX dans les kératoses actiniques et la peau en péril après l’application de la solution topique LEVULAN KERASTICK chez 12 sujets. L’intensité maximale de fluorescence a été atteinte à 11 ± 1 h dans les kératoses actiniques et à 12 ± 1 h dans la peau en péril. La demi-vie de clairance moyenne de la fluorescence pour les lésions était de 30 ± 10 heures et de 28 ± 6 heures pour la peau en péril. La fluorescence de la peau périlésionnelle était similaire à celle des kératoses actiniques. Par conséquent, la solution topique LEVULAN KERASTICK ne doit être appliquée que sur la peau affectée.
Pharmacocinétique
Deux études pharmacocinétiques (PK) humaines ont été menées chez des sujets présentant des kératoses actiniques d’épaisseur minimale à modérée sur les membres supérieurs, présentant au moins 6 lésions sur un membre supérieur et au moins 12 lésions sur l’autre membre supérieur. Une dose unique comprenant deux applications topiques de solution topique de LEVULAN KERASTICK (contenant chacune 354 mg d’ALA HCl) a été directement appliquée sur les lésions et occluse pendant 3 heures avant le traitement par la lumière.
La première étude pharmacocinétique a été menée chez 29 sujets et les paramètres pharmacocinétiques de l’ALA ont été évalués. La moyenne ± ET corrigée à l’inclusion de la concentration maximale (Cmax) d’ALA était de 249,9 ± 694,5 ng / mL et le temps médian pour atteindre la Cmax (Tmax) était de 2 heures après la dose. L’exposition moyenne ± ET à l’ALA, exprimée par l’aire sous la courbe de concentration temporelle (ASCt), était de 669,9 ± 1610 ng·h/mL. La demi-vie moyenne d’élimination ±SD (T1/2) de l’ALA était de 5,7 ± 3,9 h.
Une deuxième étude pharmacocinétique a été menée chez 14 sujets et les paramètres pharmacocinétiques de l’ALA et du PpIX ont été mesurés. Les concentrations de PpIX corrigées à l’inclusion étaient négatives dans au moins 50 % des échantillons chez 50 % des sujets (7/14) et l’ASC n’a pas pu être estimée de manière fiable. La moyenne ± ET de la Cmax corrigée à la ligne de base pour l’ALA et le PpIX était de 95,6 ± 120,6 ng/mL et de 0,95 ± 0,71 ng/mL, respectivement. Le Tmax médian de l’ALA et du PpIX était de 2 heures après la dose et de 12 heures après la dose, respectivement. L’ASC moyenne de l’ALA était de 261,1 ± 229,3 ng*hr/mL. La moyenne ± T1/2 de l’ALA était de 8,5 ± 6,7 h.
Études cliniques
Kératoses Actiniques Du Visage Ou Du Cuir Chevelu
KÉRASTICK LEVULAN pour une solution topique plus lumière bleue à 6-10.9 J / cm2, a été utilisé pour traiter les kératoses actiniques du visage ou du cuir chevelu chez 342 sujets au cours de sept essais cliniques. Les essais de phase 3 ALA-018 et ALA-019 étaient deux essais multicentriques à deux bras de conception identique utilisant la solution topique LEVULAN KERASTICK plus l’éclairage de l’illuminateur de thérapie photodynamique à Lumière Bleue BLU-U pendant 1000 secondes (16 minutes et 40 secondes) pour une exposition nominale de 10 J / cm2. Les sujets ayant des antécédents de photosensibilisation cutanée, de porphyrie, d’hypersensibilité aux porphyrines, de photodermatose ou de défauts de coagulation héréditaires ou acquis ont été exclus de ces essais. Un minimum de 4 et un maximum de 15 kératoses actiniques cibles cliniquement typiques, discrètes, de grade 1 (kératoses actiniques légèrement palpables : mieux ressenties que vues) ou de grade 2 (kératoses actiniques modérément épaisses : facilement visibles et ressenties) ont été identifiées (voir le tableau 5 pour les définitions). Les lésions ciblées sur le visage ou sur le cuir chevelu, mais pas sur les deux emplacements chez le même sujet, ont reçu un traitement. Les sujets ont été randomisés pour recevoir un traitement soit avec la solution topique LEVULAN KERASTICK plus Illuminateur de Thérapie Photodynamique à Lumière Bleue BLU-U, soit avec un véhicule plus Illuminateur de Thérapie Photodynamique à Lumière Bleue BLU-U. Les sujets ont été randomisés selon un rapport solution topique LEVULAN KERATICK de 3 à 1 par véhicule. Un total de 243 sujets ont été inscrits dans deux essais de phase 3 (ALA-018, ALA-019). Les lésions ont été désignées comme effacées (réponse complète) si la lésion était complètement effacée et que les plaques adhérentes de kératoses actiniques n’étaient plus visibles à la surface de la peau traitée lors de la palpation. Le pourcentage de sujets chez lesquels 75% ou plus des lésions traitées ont été éliminées et le pourcentage de sujets chez lesquels 100% des lésions traitées ont été éliminées (Répondeurs complets), pour chaque essai 8 semaines après le traitement sont indiqués dans le tableau 4.
TABLE 4 – Subject Responses at Week 8
| ALA-018 | ALA-019 | |||
| LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | LEVULAN KERASTICK Topical Solution + PDT | Vehicle + PDT | |
| Subjects with ≥ 75% of Actinic Keratosis Lesions Cleared | ||||
| Total No. Subjects | 68/87 (78%) | 6/29 (21%) | 71/93 (76%) | 8/32 (25%) |
| Subjects with Face Lesions | 57/71 (80%) | 2/21 (10%) | 57/67 (85%) | 7/19 (37%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 11/16 (69%) | 4/8 (50%) | 14/26 (54%) | 1/13 (8%) |
| Complete Responders | ||||
| Total No. Sujets | 60/87 (69%) | 4/29 (14 %) | 59/93 (63%) | 4/32 (13%) |
| Sujets présentant des lésions au visage | 49/71 (69%) | 2/21 (10%) | 47/67 (70%) | 4/19 (21%) |
| Sujets présentant des lésions du cuir chevelu | 11/16 (69%) | 2/8 (25%) | 12/26 (46%) | 0/13 (0%) |
Comme ALA-018 et ALA-019 avaient des protocoles identiques, les résultats combinés des deux essais sont présentés dans les tableaux suivants. Pour les kératoses actiniques de différentes épaisseurs (à l’exclusion des kératoses actiniques de Grade 3 très épaisses qui n’ont pas été étudiées dans les essais de phase 3), la solution topique LEVULAN KERASTICK plus l’illuminateur de Thérapie Photodynamique à la Lumière Bleue de LEVULAN-U est plus efficace que l’Illuminateur de Thérapie Photodynamique à la Lumière Bleue de vehicle plus BLU-U, mais comme le montre le tableau 5, le pourcentage de lésions présentant des réponses complètes 8 semaines après le traitement par LEVULAN KERASTICK solution topique plus l’éclairage à la lumière bleue était plus faible pour les lésions plus épaisses au départ. L’efficacité de la solution topique LEVULAN KERASTICK et de l’Illuminateur de thérapie photodynamique à Lumière bleue BLU-U sur des lésions de grade supérieur n’a pas été étudiée dans les essais d’efficacité clinique de phase 3.
TABLEAU 5 Lésions Réponses complètes à la Semaine 8 pour différents Grades de Lésions
| Grade de lésion | LEVULAN KERASTICK Solution topique + PDT | Véhicule + PDT |
| Grade 1 (kératoses actiniques légèrement palpables: |
666/756 (88%) | 122/302 (40%) |
| Grade 2 (kératoses actiniques modérément épaisses : facilement visibles et ressenties) |
495/632 (78%) | 52/199 (26%) |
| Grade 3 (kératoses actiniques très épaisses et/ ou hyperkératotiques) |
0 | 0 |
Les sujets qui n’étaient pas des Répondeurs complets à la semaine 8 ont subi un retraitement des lésions cibles persistantes à la semaine 8. Parmi les sujets en cours de retraitement, les résultats d’efficacité observés 12 semaines après le traitement initial, c’est-à-dire 4 semaines après le deuxième traitement, sont présentés dans le tableau 6.
TABLEAU 6 Répondeurs Complets à la Semaine 12, Parmi Les Sujets Recevant Deux Traitements
| LEVULAN KERATICK Solution topique + PDT | Véhicule +PDT | |
| No total. Sujets | 24/56 (43 %) | 2/49 (4 %) |
| Sujets présentant des Lésions au Visage | 21/40 (53 %) | 2/31 (6 %) |
| Sujets présentant des Lésions au cuir chevelu | 3/16 (19 %) | 0/18 (0%) |
Les résultats d’efficacité observés 12 semaines après le traitement, qui comprennent les résultats à 12 semaines pour les sujets ayant reçu un seul traitement ainsi que les résultats à 12 semaines pour les sujets ayant reçu un deuxième traitement à la semaine 8, sont présentés dans le tableau 7.
TABLEAU 7 Réponses des Sujets à la Semaine 12, Parmi Les Sujets Ayant Reçu Un ou Deux Traitements
| LEVULAN KERASTICK Solution topique + PDT | Véhicule +PDT | |
| Sujets présentant ≥ 75% de Lésions de kératose actinique Éliminées | ||
| No total. Subjects | 158/180 (88%) | 12/61 (20%) |
| Subjects with Face Lesions | 127/138 (92%) | 8/40 (20%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 31/42 (74%) | 4/21 (19%) |
| Complete Responders | ||
| Total No. Subjects | 129/180 (72%) | 7/61 (11%) |
| Subjects with Face Lesions | 108/138 (78%) | 5/40 (13%) |
| Subjects with Scalp Lesions | 21/42 (50%) | 2/21 (10%) |
Among Complete Responders at Week 8, 93% (in ALA-018) and 83% (in ALA-019) maintained complete response at Week 12. Parmi les sujets présentant des lésions du cuir chevelu, le pourcentage de sujets présentant 100% de lésions de kératose actinique ayant une réponse complète a diminué de la semaine 8 (55%) à la semaine 12 (50%), car il y avait plus de sujets présentant des lésions du cuir chevelu avec 100% de lésions de kératose actinique effacées à la semaine 8 qui avaient une récidive d’une lésion à la semaine 12 que de sujets présentant des lésions du cuir chevelu qui avaient subi un retraitement de lésions persistantes à la semaine 8 et qui avaient ensuite atteint 100% de lésions de kératose actinique effacées à la semaine 12. Les sujets n’ont pas reçu de suivi au-delà de 12 semaines après le traitement initial.
Les résultats des sujets enregistrés dans les deux essais de phase 3 sont décrits dans l’organigramme suivant, dans lequel les répondeurs complets sont désignés clairement. Sept sujets du groupe de traitement actif et trois sujets du groupe de traitement du véhicule se sont retirés ou ont été perdus de vue pour un suivi. Trois sujets du bras de traitement actif ont été traités à l’inclusion mais ne sont pas revenus pour évaluation avant la semaine 12. Un sujet du bras de traitement actif et deux du bras de traitement du véhicule qui n’étaient pas clairs à la semaine 8 n’ont pas reçu de nouveau traitement.
Un essai ouvert a inclus 110 sujets avec 4 à 10 kératoses actiniques discrètes cliniquement typiques sur le visage ou le cuir chevelu , mais pas les deux endroits. Les lésions cibles ont été traitées avec la solution topique LEVULAN KERASTICK et l’illuminateur de Thérapie photodynamique à Lumière Bleue BLU-U. Toutes les lésions traitées qui n’étaient pas claires au 2e mois (semaine 8) ont été traitées à nouveau. Les sujets ont été suivis mensuellement pendant 12 mois. Les lésions ont été désignées comme effacées si la lésion était complètement effacée et que les plaques adhérentes de kératoses actiniques n’étaient plus visibles à la surface de la peau traitée lorsqu’elles étaient palpées. Les pourcentages de sujets chez lesquels 100% des lésions traitées ont été éliminées (Répondeurs complets) par mois, à partir du mois 3 (Semaine 12), sont indiqués à la figure 4. Sur les 72 sujets dont 100 % des lésions traitées avaient été effacées (Répondeurs complets) au 3e mois, 53 % avaient une récidive au 12e mois. Un total de 748 lésions individuelles ont été traitées; 539 ont été traitées une fois et 209 l’ont été deux fois. Au 3e mois, 624 lésions (83 %) ont été éliminées. Du mois 3 au mois 12 de l’essai, 476 lésions (64 %) sont restées claires. Voir Figure 5. Sur les 624 lésions traitées déterminées éliminées au 3e mois, 24% avaient récidivé au 12e mois, tandis que 5% avaient perdu leur suivi et leur état de récidive est inconnu.
Figure 4. Pourcentage de Sujets Avec 100% de Lésions Traitées Effacées (Répondeurs Complets) par Mois (N = 110 Sujets)
Figure 5. Pourcentage de Lésions Effacées au Mois 3 et Restant Claires Jusqu’au Mois 12 (N = 748 Lésions)
Kératoses Actiniques des Membres Supérieurs
L’innocuité et l’efficacité de la solution topique LEVULAN KERASTICK et de l’Illuminateur de Thérapie photodynamique à Lumière Bleue BLU-U à 10J / cm2 pour traiter les kératoses actiniques des membres supérieurs ont été évaluées dans un groupe parallèle multicentrique randomisé, essai à l’aveugle et contrôlé par un évaluateur sur 269 sujets.
Dans cet essai (CP0108), 269 sujets présentant 4 -15 kératoses actiniques légères à modérées sur les membres supérieurs (région dorsale de la main / avant-bras entre le coude et la base des doigts) ont été traités avec une solution topique de KÉRASTICK LEVULAN et un Illuminateur de Thérapie photodynamique à Lumière Bleue BLU-U. Les sujets étaient âgés de 45 à 90 ans (en moyenne 68 ans) et 90% avaient une peau Fitzpatrick de Type I, II ou III. Aucun sujet n’avait de peau Fitzpatrick de Type V ou VI. Environ 70% des sujets étaient des hommes et tous les sujets étaient de race blanche.
Les sujets ont été randomisés pour un traitement dans un rapport de 1:1 afin de recevoir soit une solution topique de KÉRASTICK LÉVULAN, soit un véhicule. Le traitement a été appliqué à 4 à 15 lésions sur une main dorsale / avant-bras chez chaque sujet, et occlus pendant la période d’incubation de trois heures avant le traitement avec une lumière bleue de 10 J / cm2 délivrée à 10 mW / cm2. Le traitement a été répété à la semaine 8 si des lésions de kératose actinique étaient présentes dans la zone de traitement.
Le critère d’évaluation principal était la proportion de sujets présentant une clairance complète de toutes les lésions de kératose actinique dans la zone de traitement 12 semaines après le traitement initial. Les résultats de l’essai sont présentés dans le tableau 8.
Tableau 8 – Nombre et Pourcentage de Sujets atteints de Kératose actinique des Membres supérieurs Atteignant une Clairance complète à la semaine 12
| LEVULAN KERASTICK Solution topique + PDT | Véhicule + PDT | |
| CP0108 | 42/135 (31%) | 17/134 (13%) |
Les résultats du sujet enregistrés dans l’essai des membres supérieurs sont décrits ci-dessous Organigramme.
Les sujets qui ont obtenu une clairance complète à la semaine 12 sont entrés dans une période de suivi de 12 mois. Les sujets ayant reçu une solution topique de LEVULAN KERASTICK avec lumière bleue et ayant obtenu une clairance complète à la semaine 12 dans CP0108A avaient un taux de récidive de 58% (22/38) à 12 mois, la récidive étant définie comme la présence d’au moins une lésion précédemment traitée dans la zone de traitement lors de toute visite au cours de la période de suivi de 12 mois.