Médicaments psychiatriques
Avec l’utilisation courante de médicaments psychiatriques, en particulier d’antidépresseurs, dans la population américaine, les neurotoxicités associées à ces agents sont plus souvent rencontrées. Le praticien doit être conscient des problèmes neurologiques entourant les antidépresseurs, les antipsychotiques et le lithium. Avec une prudence appropriée, certains de ces effets indésirables peuvent être évités ou détectés tôt.
Beta amyloidEdit
Aß s’est avéré provoquer une neurotoxicité et une mort cellulaire dans le cerveau lorsqu’il est présent à des concentrations élevées. Aß résulte d’une mutation qui se produit lorsque les chaînes protéiques sont coupées aux mauvais endroits, ce qui entraîne des chaînes de différentes longueurs inutilisables. Ainsi, ils sont laissés dans le cerveau jusqu’à ce qu’ils soient décomposés, mais s’ils s’accumulent suffisamment, ils forment des plaques toxiques pour les neurones. Aß utilise plusieurs voies dans le système nerveux central pour provoquer la mort cellulaire. Un exemple est le récepteur nicotinique de l’acétylcholine (nAchRs), qui est un récepteur couramment trouvé le long des surfaces des cellules qui répondent à la stimulation de la nicotine, en les activant ou en les désactivant. On a découvert que l’Aß manipulait le niveau de nicotine dans le cerveau avec la MAP kinase, un autre récepteur de signalisation, pour provoquer la mort cellulaire. Un autre produit chimique dans le cerveau que l’Aß régule est le JNK; ce produit chimique arrête la voie des kinases régulées par le signal extracellulaire (ERK), qui fonctionne normalement comme un contrôle de la mémoire dans le cerveau. En conséquence, cette voie favorisant la mémoire est arrêtée et le cerveau perd sa fonction de mémoire essentielle. La perte de mémoire est un symptôme de maladie neurodégénérative, y compris la MA. Une autre façon dont Aß provoque la mort cellulaire est par la phosphorylation de l’AKT; cela se produit lorsque l’élément phosphate est lié à plusieurs sites de la protéine. Cette phosphorylation permet à l’AKT d’interagir avec la BAD, une protéine connue pour provoquer la mort cellulaire. Ainsi, une augmentation de Aß entraîne une augmentation du complexe AKT / BAD, arrêtant à son tour l’action de la protéine anti-apoptotique Bcl-2, qui fonctionne normalement pour arrêter la mort cellulaire, provoquant une dégradation accélérée des neurones et la progression de la MA.
GlutamateEdit
Le glutamate est un produit chimique présent dans le cerveau qui constitue une menace toxique pour les neurones lorsqu’il est présent à des concentrations élevées. Cet équilibre de concentration est extrêmement délicat et se retrouve généralement en quantités millimolaires extracellulaires. Lorsqu’il est perturbé, une accumulation de glutamate se produit à la suite d’une mutation des transporteurs de glutamate, qui agissent comme des pompes pour drainer le glutamate du cerveau. Cela fait que la concentration de glutamate est plusieurs fois plus élevée dans le sang que dans le cerveau; à son tour, le corps doit agir pour maintenir l’équilibre entre les deux concentrations en pompant le glutamate hors de la circulation sanguine et dans les neurones du cerveau. En cas de mutation, les transporteurs de glutamate sont incapables de pomper le glutamate dans les cellules; ainsi une concentration plus élevée s’accumule au niveau des récepteurs du glutamate. Cela ouvre les canaux ioniques, permettant au calcium d’entrer dans la cellule, provoquant une excitotoxicité. Le glutamate entraîne la mort cellulaire en activant les récepteurs de l’acide N-méthyl-D-aspartique (NMDA); ces récepteurs provoquent une libération accrue d’ions calcium (Ca2 +) dans les cellules. En conséquence, la concentration accrue de Ca2 + augmente directement le stress sur les mitochondries, entraînant une phosphorylation oxydative excessive et la production d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) via l’activation de l’oxyde nitrique synthase, conduisant finalement à la mort cellulaire. Aß a également été trouvé aidant cette voie à la neurotoxicité en augmentant la vulnérabilité des neurones au glutamate.
Radicaux oxygènesmodifier
La formation de radicaux oxygénés dans le cerveau est obtenue par la voie de l’oxyde nitrique synthase (NOS). Cette réaction se produit en réponse à une augmentation de la concentration de Ca2+ à l’intérieur d’une cellule cérébrale. Cette interaction entre le Ca2+ et le NOS entraîne la formation du cofacteur tétrahydrobioptérine (BH4), qui se déplace ensuite de la membrane plasmique dans le cytoplasme. En dernière étape, le NOS est déphosphorylé, produisant de l’oxyde nitrique (NO), qui s’accumule dans le cerveau, augmentant son stress oxydatif. Il existe plusieurs ROS, y compris le superoxyde, le peroxyde d’hydrogène et l’hydroxyle, qui conduisent tous à une neurotoxicité. Naturellement, le corps utilise un mécanisme de défense pour diminuer les effets fatals des espèces réactives en utilisant certaines enzymes pour décomposer les ROS en petites molécules bénignes d’oxygène et d’eau simples. Cependant, cette dégradation du ROS n’est pas complètement efficace; certains résidus réactifs sont laissés dans le cerveau pour s’accumuler, contribuant à la neurotoxicité et à la mort cellulaire. Le cerveau est plus vulnérable au stress oxydatif que les autres organes, en raison de sa faible capacité oxydative. Parce que les neurones sont caractérisés comme des cellules postmitotiques, ce qui signifie qu’ils vivent avec des dommages accumulés au fil des ans, l’accumulation de ROS est fatale. Ainsi, des niveaux accrus de neurones d’âge ROS, ce qui conduit à des processus neurodégénératifs accélérés et finalement à l’avancement de la MA.