Swardson a commencé à faire du stand-up à l’âge de 18 ans, participant à des soirées open mic au Minneapolis comedy club Acme Comedy Co.. Swardson a déclaré dans une interview de 2007 avec le Portland Mercury qu’il avait fait son premier micro ouvert « comme un gaffeur », mais il a été encouragé par le propriétaire du club à se produire à nouveau et il a remporté le prix du comedy club pour la « Personne la plus drôle des villes jumelles ». Il se produit également régulièrement au Knuckleheads, un club de comédie disparu situé dans le Mall of America. Swardson était également un interprète occasionnel au Cabaret Balls.
Après avoir attiré l’attention dans les cercles de la comédie, Swardson a été sélectionné pour se produire au Festival américain des Arts de la comédie à l’âge de 20 ans. Le festival, qui se tenait jusqu’en 2007 à Aspen, au Colorado, était un festival annuel auquel assistaient des initiés du divertissement et était un lieu où les acteurs de la bande dessinée et de la comédie pouvaient se faire connaître de l’industrie. C’était autrefois la plus grande convention de comédie du genre aux États-Unis et est devenue la rampe de lancement de nombreux comédiens et auteurs de comédies. Après la première performance de Swardson au festival, le comédien Tony Camin, agissant en tant que MC de la nuit, a déclaré: « Il y a un accord qui attend d’arriver. Je peux voir l’émission de télévision maintenant: « Un Enfant Tremble Avec de l’Altitude.' »
Swardson quitte finalement la région de Minneapolis–Saint Paul pour New York où il se produit dans des lieux tels que le Luna Lounge, puis à Los Angeles où il joue en tête d’affiche dans de nombreuses boîtes de nuit. En plus de son stand-up, Swardson a commencé à travailler dans des publicités et dans de petits rôles à la télévision au cinéma, une telle apparition dans un épisode de la sitcom Al Franken LateLine en 1999, et jouant le rôle d’un fan fou de David Bowie dans le film de 2000 Almost Famous.
En 2001, le numéro de stand-up de Swardson a été présenté dans une émission spéciale d’une demi-heure de Comedy Central Presents. Il est apparu une deuxième fois dans l’émission en 2006 — une performance qui a été présentée sur la compilation DVD The Best of Comedy Central Presents: Uncensored II sortie en 2008.
En 2003, Swardson a coécrit le scénario de Most Wanted de Malibu avec la star du film Jamie Kennedy et Adam Small. La même année, il a pris le rôle de Terry Bernadino dans la série Comedy Central Reno 911!. Un personnage récurrent tout au long de la série de 2003 à 2009 — en plus d’apparaître dans le film Reno 911!: Miami-Swardson a joué le rôle d’un gigolo flamboyant que l’on voyait souvent porter des patins à roulettes. L’année 2003 marque également le début d’une relation de travail et d’amitié de longue date avec Adam Sandler. Après avoir vu l’émission spéciale Comedy Central de Swardson, Sandler a contacté Swardson pour lui demander s’il serait intéressé à collaborer; Le premier projet de Swardson avec Sandler était de coécrire le scénario du garçon de Grand-mère — Swardson a également coproduit et a joué un rôle dans le film sorti en 2006.
En 2004, Swardson a écrit, produit et joué dans un pilote d’émission de télévision pour Comedy Central appelé Gay Robot, basé sur une comédie du même nom parue sur le cinquième album d’Adam Sandler, Shh…Ne le dites pas; Comedy Central, cependant, a décidé de transmettre le projet télévisé. Swardson avait alors l’intention d’en faire un spectacle animé, mais le spectacle ne s’est jamais concrétisé. Une copie du pilote en direct a cependant été mise à disposition sur MySpace en janvier 2007. Swardson a également ressuscité le personnage de Robot gay de sa série Comedy Central Nick Swardson’s Pretend Time.
L’émission de sketches Nick Swardson’s Pretend Time, créée sur Comedy Central le 12 octobre 2010, a duré deux saisons. Le spectacle a été produit en collaboration avec Happy Madison Productions d’Adam Sandler. Le 6 février 2012, Swardson annonce via sa page Facebook qu’il n’y aura pas de troisième saison; dans son post, Swardson déclare que « les cotes d’écoute étaient solides mais c’était trop cher pour le réseau et difficile sur le plan créatif », et ajoute qu’il « développe une nouvelle émission où je joue un ninja. »
En 2011, Swardson a joué dans, coécrit et coproduit le film Bucky Larson: Born to Be a Star, également produit par Happy Madison Productions. La même année, il joue aux côtés de Jesse Eisenberg, Danny McBride et Aziz Ansari dans le film 30 Minutes or Less.
En 2014, Swardson a interprété la voix du personnage Troy dans la série animée Chozen.